ATG-basiertes Konditionierungsschema bei HLA-bezogener HSCT für aggressive T-Zell-Tumoren

Aggressive T-Zell-Lymphome (ATCLs), einschließlich peripheres T-Zell-Lymphom und T-Lymphoblastoid-Zell-Lymphom/Leukämie, machen 10 % bis 15 % der Non-Hodgkin-Lymphome (NHLs) bei Erwachsenen aus(1). ATCLs haben eine schlechtere Prognose als B-Zell-Lymphome. Die myeloablative allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) kann die einzige Möglichkeit sein, diese Patienten zu heilen, aber das Wiederauftreten der Grunderkrankung nach der Transplantation ist immer noch ein wichtiger Prognosefaktor (2). Die Optimierung des Konditionierungsschemas ist immer ein heißes Forschungsthema auf dem Gebiet der Hämatologie. Polyklonales Antithymozytenglobulin (Kaninchen-Antithymozytenglobulin, r-ATG) wird derzeit zur Vorbeugung der Graft-versus-Host(GVHD)-Erkrankung bei allogener Stammzelltransplantation und auch weit verbreitet zur Vorbeugung und Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen nach einer soliden Organtransplantation eingesetzt wegen seiner starken immunmodulatorischen Wirkung. ATG wird in der allogenen SCT zur Prophylaxe der Graft-versus-Host-Krankheit durch T-Zell-Depletion in vivo verwendet, einschließlich der komplementabhängigen zytotoxischen Reaktion, der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität, der opsonophagozytischen Rolle phagozytischer Zellen und der induzierten Apoptose(3). Einige Wissenschaftler berichteten jedoch, dass ATG die Immunrekonstitution und die hämatologische Rekonstitution verzögert und zu einer Zunahme der Inzidenz von Virus- und Pilzinfektionen nach der Transplantation geführt hat. Sie ist jedoch oft heilbar und beeinträchtigt das Gesamtüberleben und die Lebensqualität der Patienten nicht (4). Aufgrund seiner starken Immunsuppression und -regulation, auch auf der Grundlage der oben genannten Tatsachen, ist ATG als GVHD-Prophylaxe im Allgemeinen auf die Transplantation eines nicht verwandten Spenders oder eines humanen Leukozyten-Antigens (HLA) mit einem nicht übereinstimmenden verwandten Spender beschränkt. Aber es gibt noch viele Fragen, die untersucht werden müssen. ATG hat seine Wirksamkeit bei der Prävention von akuter GVHD (aGVHD) bei allo-SCT gezeigt, aber seine Wirksamkeit bei chronischer GVHD (cGVHD) und Langzeitergebnissen bleibt umstritten. Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Du k et al. (5) berichtete, dass die prophylaktische Anwendung von ATG langfristig eine günstige Wirkung bei der Verringerung der cGVHD ohne Beeinträchtigung des Überlebens ausübte, obwohl eine höhere Rückfallrate eine große Bedrohung darstellt. Hat das ATG auch die abtötende Wirkung auf die Tumorzellen des lymphatischen Systems? Die vitro-Studien haben diesen Punkt kürzlich bestätigt. Grüllich(6) et al. und die Forscherstudie(7) fanden beide heraus, dass ATG die Proliferation hemmen und ein hohes Maß an Apoptose in humanen lymphoblastischen Zelllinien wie Jurkat, Daudi, DG-75 und myeloblastischen Zelllinien K562 induzieren kann. HL-60, KG1 und U937. ATG hat auch pro-apoptotische Aktivität gegen die Mehrheit der primären Leukämiezellen, insbesondere gegen solche Zellen lymphatischen Ursprungs. Außerdem führt ATG nicht zur Apoptose normaler hämatopoetischer Zellen. Niedrig dosiertes ATG kann auch das normale hämatopoetische Koloniewachstum stimulieren. Daher kann ATG als Anti-Lymphozyten-Tumor-Biotherapeutikum (wie Rituximab) verwendet werden, um die Rolle der Chemo-Radiotherapie im Konditionierungsschema zu erhöhen. Und ATG kann die verbleibenden Tumorläsionen entfernen, was die Rate der Tumorrezidive nach der Transplantation reduziert. Das Ergebnis unserer retrospektiven Studie in unserer Klinik war bereits im Blood Cancer Journal veröffentlicht worden. Wir verwendeten ATG als Teil des Konditionierungsschemas und zur Bewertung der langfristigen Antileukämiewirkung, der Sicherheit und der Komplikation bei Patienten mit hochaggressiven T-Zell-Lymphomen. 23 Patienten wurden in diese Studie aufgenommen. Zum Zeitpunkt der Transplantation erreichten sechs Patienten eine erste oder nachfolgende vollständige Remission, drei Patienten hatten eine partielle Remission und 14 Patienten hatten einen Rückfall oder eine primär refraktäre Erkrankung. Das Konditionierungsregime bestand aus ATG, Ganzkörperbestrahlung, Toposid und Cyclophosphamid. Die komplette Remissionsrate nach der Transplantation betrug 95,7 %. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten waren 16 (69,6 %) Patienten sind am Leben und frei von Krankheiten, darunter neun Patienten mit refraktärer und fortschreitender Erkrankung. Sieben Patienten starben nach der Transplantation, fünf an einem Rückfall und zwei an behandlungsbedingten Komplikationen. Die Inzidenz der akuten Graft-versus-Host-Disease (GvHD) der Grade II–IV betrug 39,1 %. Die maximale kumulative Inzidenz chronischer GvHD betrug 30 %. Die häufigsten und schwerwiegendsten konditionierungsbedingten Toxizitäten, die bei 8 von 23 Patienten beobachtet wurden, waren Infektionen vom Grad III/IV während einer Zytopenie. Daher ist die ATG-basierte Konditionierung eine praktikable und wirksame Alternative für Patienten mit hochaggressiven T-Zell-Tumoren (8). Angesichts dieses überzeugenden Ergebnisses haben wir eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie konzipiert.

Wie bereits erwähnt, kann eine höhere Rückfallrate nach der Anwendung von ATG eine große Bedrohung darstellen (5). In China wird die herkömmliche Dosis von 2,5 mg/kg/Tag, 2-3 Tage Thymoglobulin üblicherweise als GVHD-Prophylaxe bei dem nicht verwandten Spender verwendet oder Transplantation eines verwandten Spenders mit HLA-Nichtübereinstimmung, jedoch nicht bei der Transplantation eines verwandten Spenders mit HLA-Übereinstimmung (9). Um die Antitumorwirkung dieses Konditionierungsschemas bei Patienten mit aggressivem T-Zell-Lymphom (vollständige Remission, teilweise Remission) zu beobachten, haben wir eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie konzipiert. Die Spender sind alle mit HLA übereinstimmende verwandte Spender. In der Therapiegruppe fügten wir der Thymoglobulin-Dosis im Konditionierungsschema für vier Tage 10 mg/kg hinzu. Wir erwarten, dass dieses auf ATG basierende Konditionierungsregime eine Antitumorwirkung entfaltet, das Wiederauftreten der Primärerkrankung nach der Transplantation reduziert, das krankheitsfreie Überleben (DFS) und die Gesamtüberlebensrate (OS) verbessert sowie die Inzidenz und Schwere von GVHD reduziert, aber das Infektionsgeschehen ist zu beachten.

Referenz:1. Rüdiger T, Weisenburger DD, Anderson JR et al. Peripheres T-Zell-Lymphom (ausgenommen anaplastisches großzelliges Lymphom): Ergebnisse des Non-Hodgkin-Lymphom-Klassifizierungsprojekts. AnnOncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Internationale periphere T-Zell- und natürliche Killer-/T-Zell-Lymphom-Studie: pathologische Befunde und klinische Ergebnisse. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Wirkmechanismen von Antithymozytenglobulin: T-Zell-Depletion und darüber hinaus. Leukämie. 2007 Jul;21(7):1387-94. Epub 5. Apr. 2007 4. Baumann H., Judith D., Zey C. et al. Antithymozytenglobulin Fresenius oder San gstat (Genzyme) als Teil der Konditionierung für HSCT von nicht verwandten Spendern: Auftauchende Unterschiede bei der Immunrekonstitution nach der Transplantation. Knochenmarktransplantation, 2004; 33: S51.

5. K. Du, Y. Hu, K. Wu, H. Huang et al. Langzeitergebnisse von Antithymozytenglobulin bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer myeloablativen allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation unterziehen: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse.Clin Transplant. 2013 März;27(2):E91-E100.

6. Grullich G., Ziegler C., Finke J. et al. Kaninchen-Anti-T-Lymphozyten-Globulin induziert Apoptose in peripheren mononukleären Blutzellkompartimenten und Leukämiezellen, während hämatopoetische Stammzellen Apoptose-resistent sind. Biol Blutmarktransplantation, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, Chun Wang, Youwen Qin, et al. Polyclonal Rabbit Antithymocyte Globulin induziert Apoptose und hat zytotoxische Wirkungen auf menschliche Leukämiezellen. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai, et al der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei Patienten mit hochaggressiven T-Zell-Tumoren.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT，et al. Eine große Single-Center-Erfahrung mit allogener Stammzelltransplantation bei peripherem T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und fortgeschrittener Mycosis fungoides/Sezary-Syndrom. Annalen der Onkologie 2011(22): 1608-1613