Regime de condicionamento baseado em ATG em HSCT relacionado a HLA para tumores agressivos de células T

Linfomas agressivos de células T (ATCLs), incluindo linfoma periférico de células T e linfoma/leucemia de células linfoblastóides T, representam 10% a 15% dos linfomas não-Hodgkin (NHLs) em adultos(1). Os ATCLs apresentam um prognóstico pior do que os linfomas de células B. O transplante alogênico mieloablativo de células-tronco (alo-SCT) pode ser a única maneira de curar esses pacientes, mas a recorrência da doença primária após o transplante ainda é um importante fator prognóstico (2). A otimização do regime de condicionamento é sempre um dos principais tópicos de pesquisa nas áreas de hematologia. A globulina policlonal antitimócito (globulina antitimócito de coelho, r-ATG) é atualmente usada para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) no transplante alogênico de células-tronco, e também amplamente utilizada para a prevenção e tratamento da rejeição aguda após transplante de órgãos sólidos por causa de seus fortes efeitos imunomoduladores. ATG é usado em SCT alogênico para a profilaxia da doença do enxerto versus hospedeiro por depleção de células T in vivo, incluindo a resposta citotóxica dependente de complemento, citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo, o papel opsonofagocítico de células fagocíticas e apoptose induzida (3). Mas alguns estudiosos relataram que o ATG atrasou a reconstituição imune e hematológica e levou ao aumento da incidência de infecções virais e fúngicas após o transplante. Mas muitas vezes é curável e não afeta a sobrevida global e a qualidade de vida dos pacientes (4). Devido à sua forte supressão imunológica e regulação, também com base nos fatos acima, ATG como profilaxia de GVHD é geralmente limitada ao doador não aparentado, ou ao transplante de doador aparentado com antígeno leucocitário humano (HLA) incompatível. Mas há muitas questões ainda precisam ser estudadas. O ATG demonstrou eficácia na prevenção da GVHD aguda (aGVHD) em alo-SCT, mas sua eficácia na GVHD crônica (cGVHD) e nos resultados de longo prazo permanece controversa. Uma revisão sistemática e meta-análise de Du k et al (5) relatou que o uso profilático de ATG exerceu um efeito favorável na redução da cGVHD sem comprometimento da sobrevida em longo prazo, embora uma maior taxa de recaída seja uma grande ameaça. O ATG também tem o efeito de matar as células tumorais do sistema linfático? Os estudos in vitro confirmaram este ponto recentemente. Grüllich(6) et al e o estudo dos investigadores(7) descobriram que o ATG pode inibir a proliferação e induzir alto nível de apoptose nas linhas de células linfoblásticas humanas, como Jurkat, Daudi, DG-75 e linhas de células mieloblásticas K562, HL-60, KG1 e U937. ATG também tem atividade pró-apoptótica contra a maioria das células de leucemia primária, particularmente aquelas de origem linfática. Além disso, o ATG não resultará em apoptose de células hematopoiéticas normais. Baixas doses de ATG também podem estimular o crescimento normal de colônias hematopoiéticas. Portanto, o ATG pode ser usado como bioterapêutico tumoral anti-linfócito (como o rituximabe) para aumentar o papel da quimiorradioterapia no regime de condicionamento. E o ATG pode remover as lesões tumorais residuais, o que reduziu a taxa de recorrência do tumor após o transplante. O resultado do nosso estudo retrospectivo em nosso hospital já havia sido publicado na revista de câncer de sangue. Usamos o ATG como parte do regime de condicionamento e para avaliar o efeito antileucemia a longo prazo, a segurança e as complicações nos pacientes com linfomas de células T altamente agressivos. Vinte e três pacientes foram incluídos neste estudo. No momento do transplante, seis pacientes atingiram a primeira resposta completa ou subseqüente, três pacientes tiveram remissão parcial e 14 pacientes tiveram recidiva ou doença refratária primária. O regime de condicionamento consistiu em ATG, irradiação corporal total, toposídeo e ciclofosfamida. A taxa de remissão completa após o transplante foi de 95,7%. Em um tempo médio de acompanhamento de 25 meses, 16 (69,6%) os pacientes estão vivos e livres de doenças, incluindo nove pacientes em doença refratária e progressiva. Sete pacientes morreram após o transplante, cinco por recaída e dois por complicações relacionadas ao tratamento. A incidência de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) graus II-IV foi de 39,1%. A incidência cumulativa máxima de GvHD crônica foi de 30%. As toxicidades relacionadas ao condicionamento mais frequentes e graves observadas em 8 de 23 pacientes foram infecções de graus III/IV durante a citopenia. Assim, o condicionamento baseado em ATG é uma alternativa viável e eficaz para pacientes com tumores de células T altamente agressivos (8). Em vista desse resultado convincente, desenhamos um estudo clínico multicêntrico, aberto, randomizado e controlado.

Conforme observado anteriormente, uma taxa de recaída mais alta pode ser uma grande ameaça após o uso de ATG (5). , ou transplante de doador relacionado com HLA incompatível, mas não no transplante de doador relacionado com HLA compatível (9). A fim de observar o efeito antitumoral deste regime de condicionamento nos pacientes com linfomas de células T agressivos (remissão completa, remissão parcial), desenhamos um estudo clínico multicêntrico, aberto, randomizado e controlado. Os doadores são todos doadores relacionados com HLA compatível. No grupo terapia, adicionamos na dose de Timoglobulina no regime de condicionamento por quatro dias 10mg/kg. Esperamos que este regime de condicionamento baseado em ATG tenha efeito antitumoral, reduza a recorrência da doença primária após o transplante, melhore a sobrevida livre de doença (DFS) e a taxa de sobrevida global (OS), bem como reduza a incidência e a gravidade da GVHD, mas a incidência de infecção deve ser observada.

Referência:1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR et al. Linfoma periférico de células T (excluindo linfoma anaplásico de grandes células): resultados do Projeto de Classificação de Linfoma Não-Hodgkin. Ann Oncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Estudo internacional de linfoma de células T periféricas e natural killer/T: achados patológicos e resultados clínicos. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M .Mecanismos de ação da globulina antitimócito: depleção de células T e além. Leucemia. 2007 jul;21(7):1387-94. Epub, 5 de abril de 2007 4. Baumann H, Judith D, Zey C et al. Globulina antitimócita Fresenius ou San gstat (Genzyme) como parte do condicionamento para TCTH de doador não aparentado: diferenças emergentes na reconstituição imune pós-transplante. Transplante de Medula Óssea, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H et al. Resultados a longo prazo da globulina antitimócito em pacientes com neoplasias hematológicas submetidos a transplante de células hematopoiéticas alogênicas mieloablativas: uma revisão sistemática e meta-análise.Clin Transplant. 2013 mar;27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et al. A globulina anti-linfócito T de coelho induz a apoptose em compartimentos de células mononucleares do sangue periférico e células de leucemia, enquanto as células-tronco hematopoiéticas são resistentes à apoptose. Biol Blood Marrow Transplant, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, chun wang, Youwen Qin, et al. A globulina antitimócita policlonal de coelho induz a apoptose e tem efeitos citotóxicos em células leucêmicas humanas.Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai,et al.A globulina antitimócita pode melhorar o resultado de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com tumores de células T altamente agressivos.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT，et al. Uma grande experiência de centro único com transplante alogênico de células-tronco para linfoma não-Hodgkin periférico de células T e micose fungóide avançada/síndrome de Sezary. Annals of Oncology 2011 (22): 1608-1613