Schemat kondycjonowania oparty na ATG w HSCT związanym z HLA w przypadku agresywnych guzów z komórek T

Agresywne chłoniaki z komórek T (ATCL), w tym chłoniak z obwodowych komórek T i chłoniak/białaczka z limfocytów T, stanowią od 10% do 15% chłoniaków nieziarniczych (NHL) u dorosłych(1). ATCL wykazują gorsze rokowanie niż chłoniaki z komórek B. Mieloablacyjny allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allo-SCT) może być jedynym sposobem wyleczenia tych pacjentów, ale nawrót choroby pierwotnej po przeszczepie jest nadal ważnym czynnikiem prognostycznym (2). Optymalizacja schematu kondycjonowania jest zawsze gorącym tematem badań w dziedzinie hematologii. Poliklonalna globulina antytymocytowa (królicza globulina antytymocytowa, r-ATG) jest obecnie stosowana do zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w allogenicznych przeszczepach komórek macierzystych, a także szeroko stosowana w zapobieganiu i leczeniu ostrego odrzucenia po przeszczepie narządu litego ze względu na silne działanie immunomodulujące. ATG stosuje się w allogenicznej SCT w profilaktyce choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi poprzez zmniejszenie liczby limfocytów T in vivo, w tym odpowiedź cytotoksyczną zależną od dopełniacza, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, opsonofagocytową rolę komórek fagocytarnych i indukowaną apoptozę(3). Jednak niektórzy uczeni donieśli, że ATG opóźnia rekonstytucję immunologiczną i rekonstytucję hematologiczną i prowadzi do wzrostu częstości występowania infekcji wirusowych i grzybiczych po transplantacji. Ale często jest uleczalna i nie wpływa na całkowite przeżycie i jakość życia pacjentów (4). Ze względu na silną supresję immunologiczną i regulację, również na podstawie powyższych faktów, ATG jako profilaktyka GVHD jest ogólnie ograniczona do niespokrewnionego dawcy lub przeszczepu spokrewnionego dawcy z niedopasowanym antygenem ludzkich leukocytów (HLA). Ale Istnieje wiele kwestii, które wciąż wymagają zbadania. ATG wykazał skuteczność w zapobieganiu ostrej GVHD (aGVHD) w allo-SCT, ale jej skuteczność w przewlekłej GVHD (cGVHD) i długoterminowych wynikach pozostaje kontrowersyjna. Przegląd systematyczny i metaanaliza przeprowadzone przez Du k i wsp. (5) wykazały, że profilaktyczne stosowanie ATG wywiera korzystny wpływ na zmniejszenie cGVHD bez upośledzenia przeżycia w dłuższej perspektywie, chociaż głównym zagrożeniem jest wyższy wskaźnik nawrotów. Czy ATG ma również działanie zabójcze na komórki nowotworowe układu limfatycznego? Niedawno badania in vitro potwierdziły tę tezę. Grüllich(6) i wsp. oraz badacze(7) stwierdzili, że ATG może hamować proliferację i indukować wysoki poziom apoptozy w ludzkich liniach komórek limfoblastycznych, takich jak Jurkat, Daudi, DG-75, oraz mieloblastycznych liniach komórkowych K562, HL-60, KG1 i U937. ATG wykazuje również działanie proapoptotyczne wobec większości pierwotnych komórek białaczkowych, zwłaszcza komórek pochodzenia limfatycznego. Ponadto ATG nie spowoduje apoptozy normalnych komórek krwiotwórczych. Niska dawka ATG może również stymulować normalny wzrost kolonii układu krwiotwórczego. Dlatego ATG może być stosowany jako bioterapeutyk przeciwnowotworowy (taki jak rytuksymab) w celu zwiększenia roli chemio-radioterapii w schemacie kondycjonującym. A ATG może usunąć resztkowe zmiany nowotworowe, co zmniejszyło częstość nawrotów guza po przeszczepie. Wynik naszego retrospektywnego badania w naszym szpitalu został już opublikowany w czasopiśmie dotyczącym raka krwi. Wykorzystaliśmy ATG jako część schematu kondycjonowania i do oceny długoterminowego efektu przeciwbiałaczkowego, bezpieczeństwa i powikłań u pacjentów z wysoce agresywnymi chłoniakami z komórek T. Do badania włączono dwudziestu trzech pacjentów. W momencie przeszczepu sześciu pacjentów osiągnęło pierwszą lub kolejną całkowitą odpowiedź, trzech pacjentów miało częściową remisję, a 14 pacjentów miało nawrót lub pierwotną oporność na leczenie. Schemat kondycjonowania obejmował ATG, napromienianie całego ciała, topozyd i cyklofosfamid. Odsetek całkowitej remisji po przeszczepie wyniósł 95,7%. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy, 16 (69,6%) pacjenci żyją i są wolni od chorób, w tym dziewięciu pacjentów z chorobą oporną na leczenie i postępującą. Siedmiu pacjentów zmarło po przeszczepie, pięciu z powodu nawrotu, a dwóch z powodu powikłań związanych z leczeniem. Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) stopnia II-IV wynosiła 39,1%. Maksymalna skumulowana częstość występowania przewlekłej GvHD wynosiła 30%. Najczęstszymi i najcięższymi objawami toksyczności związanymi z kondycjonowaniem obserwowanymi u 8 z 23 pacjentów były zakażenia stopnia III/IV podczas cytopenii. Zatem kondycjonowanie oparte na ATG jest wykonalną i skuteczną alternatywą dla pacjentów z wysoce agresywnymi guzami z komórek T (8). W świetle tego przekonującego wyniku zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne.

Jak wspomniano wcześniej, wyższy wskaźnik nawrotów może być głównym zagrożeniem po zastosowaniu ATG (5). W Chinach konwencjonalna dawka 2,5 mg/kg/dobę, 2-3 dni tymoglobuliny jest powszechnie stosowana jako profilaktyka GVHD u niespokrewnionych dawców , lub przeszczepu od dawcy spokrewnionego z niedopasowaniem HLA, ale nie w przeszczepie od dawcy spokrewnionego z dopasowanym HLA (9). Aby zaobserwować działanie przeciwnowotworowe tego schematu kondycjonowania u pacjentów z agresywnymi chłoniakami T-komórkowymi (całkowita remisja, częściowa remisja), zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne. Wszyscy dawcy są dawcami spokrewnionymi pod względem HLA. W grupie terapeutycznej dodaliśmy dawkę tymoglobuliny w schemacie kondycjonującym przez cztery dni 10 mg/kg. Oczekujemy, że ten schemat kondycjonowania oparty na ATG ma działanie przeciwnowotworowe, zmniejsza nawrót choroby pierwotnej po przeszczepie, poprawia przeżycie wolne od choroby (DFS) i całkowity wskaźnik przeżycia (OS), a także zmniejsza częstość występowania i nasilenie GVHD, ale należy obserwować częstość występowania infekcji.

Odniesienie:1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR i in. Chłoniak z obwodowych komórek T (z wyłączeniem chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek): wynika z projektu klasyfikacji chłoniaków nieziarniczych. Ann Oncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Międzynarodowe badanie obwodowych komórek T i naturalnych zabójców / chłoniaków z komórek T: wyniki patologii i wyniki kliniczne. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Mechanizmy działania globuliny antytymocytowej: wyczerpanie komórek T i nie tylko. Białaczka. Lipiec 2007;21(7):1387-94. Epub 2007 5 kwietnia 4. Baumann H, JudithD, Zey C i in. Globulina antytymocytowa Fresenius lub Sangstat (Genzyme) jako część kondycjonowania dla HSCT niespokrewnionego dawcy: pojawiające się różnice w odbudowie immunologicznej po przeszczepie. Przeszczep szpiku kostnego, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H i in. Długoterminowe wyniki globuliny antytymocytowej u pacjentów z nowotworami hematologicznymi poddawanych mieloablacyjnemu allogenicznemu przeszczepowi komórek krwiotwórczych: przegląd systematyczny i metaanaliza. Przeszczep kliniczny. 2013 marzec;27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et al. Królicza globulina przeciw limfocytom T indukuje apoptozę w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej i komórkach białaczkowych, podczas gdy hematopoetyczne komórki macierzyste są odporne na apoptozę. Przeszczep szpiku krwi Biol, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, Chun Wang, Youwen Qin i in. Polyclonal Rabbit Antithymocyte Globulin indukuje apoptozę i ma działanie cytotoksyczne na ludzkie komórki białaczkowe.Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai i in. Globulina antytymocytowa może poprawić wynik allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z wysoce agresywnymi nowotworami T-komórkowymi.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT, et al. Duże, jednoośrodkowe doświadczenie z allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych w przypadku chłoniaka nieziarniczego z obwodowych komórek T i zaawansowanego ziarniniaka grzybiastego/zespołu Sezary'ego. Roczniki Onkologii 2011( 22): 1608-1613