Схема кондиционирования на основе ATG при ТГСК, связанной с HLA, для агрессивных Т-клеточных опухолей

Агрессивные Т-клеточные лимфомы (АТКЛ), включая периферическую Т-клеточную лимфому и Т-лимфобластоидно-клеточную лимфому/лейкемию, составляют от 10% до 15% неходжкинских лимфом (НХЛ) у взрослых (1). ATCL имеют худший прогноз, чем B-клеточные лимфомы. Миелоаблативная аллогенная трансплантация стволовых клеток (алло-ТСК) может быть единственным способом излечения этих пациентов, но рецидив основного заболевания после трансплантации по-прежнему остается важным прогностическим фактором (2). Оптимизация режима кондиционирования всегда является актуальной темой исследований в области гематологии. Поликлональный антитимоцитарный глобулин (кроличий антитимоцитарный глобулин, r-ATG) в настоящее время используется для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при аллогенной трансплантации стволовых клеток, а также широко используется для профилактики и лечения острого отторжения после трансплантации паренхиматозных органов. из-за его сильного иммуномодулирующего действия. ATG используется в аллогенной SCT для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» путем истощения Т-клеток in vivo, включая комплемент-зависимый цитотоксический ответ, антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, опсонофагоцитарную роль фагоцитирующих клеток и индуцированный апоптоз (3). Но некоторые ученые сообщают, что ATG задерживает восстановление иммунитета и гематологические изменения и приводит к увеличению частоты вирусных и грибковых инфекций после трансплантации. Но это часто излечимо и не влияет на общую выживаемость и качество жизни пациентов (4). Из-за сильной иммуносупрессии и регуляции, также на основании вышеизложенных фактов, ATG как профилактика РТПХ обычно ограничивается трансплантацией родственного донора или несовместимого человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) от родственного донора. Но есть много вопросов, которые еще нужно изучить. ATG продемонстрировал эффективность в предотвращении острой РТПХ (оРТПХ) при алло-СКТ, но его эффективность при хронической РТПХ (хРТПХ) и отдаленные результаты остаются спорными. В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Duk et al (5), сообщается, что профилактическое использование АТГ оказало благоприятное влияние на снижение хРТПХ без ухудшения выживаемости в долгосрочной перспективе, хотя более высокая частота рецидивов представляет собой серьезную угрозу. Оказывает ли ATG убивающее действие на опухолевые клетки лимфатической системы? Исследования в пробирке недавно подтвердили эту точку зрения. Grüllich (6) et al. и исследователи (7) обнаружили, что ATG может ингибировать пролиферацию и индуцировать высокий уровень апоптоза в линиях лимфобластных клеток человека, таких как Jurkat, Daudi, DG-75 и миелобластных клеточных линиях K562. ХЛ-60, КГ1 и У937. ATG также обладает проапоптотической активностью в отношении большинства клеток первичного лейкоза, особенно клеток лимфатического происхождения. Кроме того, АТГ не приводит к апоптозу нормальных гемопоэтических клеток. Низкие дозы АТГ также могут стимулировать нормальный рост гемопоэтических колоний. Таким образом, ATG можно использовать в качестве биотерапевтического средства против лимфоцитарной опухоли (например, ритуксимаб) для повышения роли химиолучевой терапии в режиме кондиционирования. А АТГ может удалять остаточные опухолевые поражения, что снижает частоту рецидивов опухоли после трансплантации. Результат нашего ретроспективного исследования в нашей больнице уже был опубликован в журнале рака крови. Мы использовали АТГ как часть режима кондиционирования и для оценки долгосрочного противолейкозного эффекта, безопасности и осложнений у пациентов с высокоагрессивными Т-клеточными лимфомами. В исследование были включены двадцать три пациента. На момент трансплантации шесть пациентов достигли первого или последующего полного ответа, у трех пациентов была частичная ремиссия и у 14 пациентов был рецидив или первично рефрактерная болезнь. Режим кондиционирования состоял из АТГ, тотального облучения тела, топозида и циклофосфамида. Полная ремиссия после трансплантации составила 95,7%. При медиане наблюдения 25 месяцев 16 (69,6%) пациенты живы и здоровы, в том числе девять пациентов с рефрактерным и прогрессирующим заболеванием. Семь пациентов умерли после трансплантации, пятеро от рецидива и двое от осложнений, связанных с лечением. Частота острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) II-IV степени составила 39,1%. Максимальная кумулятивная заболеваемость хронической РТПХ составила 30%. Наиболее частыми и тяжелыми проявлениями кондиционирующей токсичности, наблюдаемыми у 8 из 23 пациентов, были инфекции III/IV степени во время цитопении. Таким образом, кондиционирование на основе ATG является осуществимой и эффективной альтернативой для пациентов с высокоагрессивными Т-клеточными опухолями (8). Принимая во внимание этот убедительный результат, мы разработали многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследование.

Как отмечалось ранее, более высокая частота рецидивов может представлять серьезную угрозу после применения АТГ (5). , или HLA-несовместимая трансплантация от родственного донора, но не HLA-совместимая трансплантация от родственного донора (9). Чтобы наблюдать противоопухолевый эффект этого режима кондиционирования у пациентов с агрессивными Т-клеточными лимфомами (полная ремиссия, частичная ремиссия), мы разработали многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Все доноры являются HLA-совместимыми родственными донорами. В группе терапии мы добавили тимоглобулин в режиме кондиционирования в течение четырех дней по 10 мг/кг. Мы ожидаем, что этот режим кондиционирования на основе ATG оказывает противоопухолевое действие, снижает частоту рецидивов первичного заболевания после трансплантации, улучшает безрецидивную выживаемость (DFS) и общую выживаемость (OS), а также снижает частоту и тяжесть РТПХ, но необходимо следить за распространением инфекции.

Ссылка: 1. Рудигер Т., Вайзенбургер Д.Д., Андерсон Дж.Р. и соавт. Периферическая Т-клеточная лимфома (за исключением анапластической крупноклеточной лимфомы): результаты Проекта классификации неходжкинских лимфом. Энн Онкол, 2002 г .; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Международное исследование лимфомы периферических Т-клеток и натуральных киллеров/Т-клеток: результаты патологии и клинические результаты. Дж. Клин Онкол, 2008 г.; 26: 4124-4130 3. Мохти М. Механизмы действия антитимоцитарного глобулина: истощение Т-клеток и не только. Лейкемия. 2007 г., июль; 21(7):1387-94. Epub 2007 Apr 5 4. Baumann H, Judith D, Zey C et al. Антитимоцитарный глобулин Fresenius или Sangstat (Genzyme) как часть кондиционирования для ТГСК неродственного донора: новые различия в восстановлении иммунитета после трансплантации. Пересадка костного мозга, 2004 г.; 33: С51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H et al. Отдаленные результаты антитимоцитарного глобулина у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, перенесших миелоаблативную аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток: систематический обзор и метаанализ. Clin Transplant. 2013 март; 27 (2): E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et al. Кроличий анти-Т-лимфоцитарный глобулин индуцирует апоптоз в компартментах мононуклеарных клеток периферической крови и лейкозных клетках, в то время как гемопоэтические стволовые клетки устойчивы к апоптозу. Biol Blood Marrow Transplant, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, Chun Wang, Youwen Qin и др. Поликлональный кроличий антитимоцитарный глобулин индуцирует апоптоз и оказывает цитотоксическое действие на лейкемические клетки человека. Клиническая лимфома, миелома и лейкемия 2012, 12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai и др. Антитимоцитарный глобулин может улучшить результат аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с высокоагрессивными Т-клеточными опухолями. Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT，et al. Большой одноцентровый опыт аллогенной трансплантации стволовых клеток при периферической Т-клеточной неходжкинской лимфоме и прогрессирующем грибовидном микозе/синдроме Сезари. Анналы онкологии 2011 (22): 1608-1613