ATG-pohjainen hoito-ohjelma HLA:han liittyvässä HSCT:ssä aggressiivisten T-solukasvainten hoitoon

Aggressiiviset T-solulymfoomat (ATCL:t), mukaan lukien perifeerinen T-solulymfooma ja T-lymfoblastoidisolulymfooma/leukemia, edustavat 10–15 % aikuisten non-Hodgkinin lymfoomista (NHL)(1). ATCL:t osoittavat huonompaa ennustetta kuin B-solulymfoomien. Myeloablatiivinen allogeeninen kantasolusiirto (allo-SCT) voi olla ainoa tapa parantaa nämä potilaat, mutta primaarisen sairauden uusiutuminen siirron jälkeen on edelleen tärkeä prognostinen tekijä (2). Hoito-ohjelman optimointi on aina kuumia aiheita hematologian aloilla. Polyklonaalista antitymosyyttiglobuliinia (kanin anti-tymosyyttiglobuliini, r-ATG) käytetään tällä hetkellä estämään graft-versus-host (GVHD) -sairautta allogeenisessa kantasolusiirrossa, ja sitä käytetään myös laajalti akuutin hylkimisreaktion ehkäisyyn ja hoitoon kiinteän elimensiirron jälkeen. voimakkaan immunomodulatorisen vaikutuksensa vuoksi. ATG:tä käytetään allogeenisessa SCT:ssä estämään graft versus host -sairaus in vivo T-solujen ehtymisen kautta, mukaan lukien komplementista riippuvainen sytotoksinen vaste, vasta-aineriippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus, fagosyyttisolujen opsonofagosyyttinen rooli ja indusoitu apoptoosi (3). Mutta jotkut tutkijat ilmoittivat, että ATG viivästytti immuunijärjestelmän muodostumista ja hematologista palautumista ja johti virus- ja sieni-infektioiden esiintyvyyden lisääntymiseen transplantaation jälkeen. Mutta se on usein parannettavissa, eikä se vaikuta potilaiden yleiseen eloonjäämiseen eikä elämänlaatuun (4). Voimakkaan immuunisuppression ja -säätelynsä vuoksi, myös yllä olevien tosiseikkojen perusteella, ATG GVHD-profylaksina rajoittuu yleensä ei-sukulaisen luovuttajan tai ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) kanssa yhteensopimattomaan luovuttajan siirtoon. Mutta monia asioita on vielä tutkimatta. ATG on osoittanut tehokkuutta akuutin GVHD:n (aGVHD) ehkäisyssä allo-SCT:ssä, mutta sen teho kroonisessa GVHD:ssä (cGVHD) ja pitkäaikaisissa tuloksissa on edelleen kiistanalainen. Du k et al (5) systemaattinen katsaus ja meta-analyysi raportoi, että ATG:n profylaktisella käytöllä oli suotuisa vaikutus cGVHD:n vähentämisessä ilman eloonjäämisen heikkenemistä pitkällä aikavälillä, vaikka korkeampi uusiutumisaste on suuri uhka. Onko ATG:llä myös tappava vaikutus imusolmukkeiden kasvainsoluihin? Vitrotutkimukset ovat vahvistaneet tämän asian äskettäin. Grüllich (6) et al ja tutkijoiden tutkimus (7) havaitsivat, että ATG voi estää proliferaatiota ja indusoida korkean tason apoptoosia ihmisen lymfoblastisissa solulinjoissa, kuten Jurkat, Daudi, DG-75 ja myeloblastisissa solulinjoissa K562, HL-60, KG1 ja U937. ATG:llä on myös pro-apoptoottista aktiivisuutta useimpia primaarisia leukemiasoluja vastaan, erityisesti lymfaattista alkuperää olevia soluja vastaan. Lisäksi ATG ei johda normaalien hematopoieettisten solujen apoptoosiin. Pienet ATG-annokset voivat myös stimuloida normaalia hematopoieettisten pesäkkeiden kasvua. Siksi ATG:tä voidaan käyttää anti-lymfosyyttikasvainten bioterapiana (kuten rituksimabi) kemosädehoidon roolin lisäämiseksi hoito-ohjelmassa. Ja ATG voi poistaa jäljelle jääneet kasvainleesiot, mikä vähensi kasvaimen uusiutumista transplantaation jälkeen. Sairaalassamme tehdyn retrospektiivisen tutkimuksemme tulos oli jo julkaistu verisyöpälehdessä. Käytimme ATG:tä osana hoito-ohjelmaa ja arvioidaksemme pitkäaikaista leukemiavaikutusta, turvallisuutta ja komplikaatioita potilailla, joilla on erittäin aggressiivisia T-solulymfoomia. Tähän tutkimukseen otettiin mukaan 23 potilasta. Elinsiirron aikaan kuusi potilasta saavutti ensimmäisen tai myöhemmän täydellisen vasteen, kolmella potilaalla oli osittainen remissio ja 14 potilaalla oli uusiutunut tai primaarinen refraktorinen sairaus. Hoito-ohjelma koostui ATG:stä, koko kehon säteilytyksestä, toposidista ja syklofosfamidista. Täydellinen remissioaste transplantaation jälkeen oli 95,7 %. Keskimääräisellä 25 kuukauden seuranta-ajalla 16 (69,6 %) potilaat ovat elossa ja vapaita sairauksista, mukaan lukien yhdeksän potilasta, joilla on refraktorinen ja progressiivinen sairaus. Seitsemän potilasta kuoli elinsiirron jälkeen, viisi uusiutumiseen ja kaksi hoitoon liittyviin komplikaatioihin. Asteiden II-IV akuutin siirrännäis-isäntätaudin (GvHD) ilmaantuvuus oli 39,1 %. Kroonisen GvHD:n suurin kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 30 %. Yleisimmät ja vakavimmat kuntoon liittyvät toksisuusvaikutukset, joita havaittiin 8 potilaalla 23:sta, olivat asteen III/IV infektiot sytopenian aikana. Siten ATG-pohjainen hoito on käyttökelpoinen ja tehokas vaihtoehto potilaille, joilla on erittäin aggressiivisia T-solukasvareita (8). Tämän vakuuttavan tuloksen valossa suunnittelimme monikeskuksen, avoimen, satunnaistetun, kontrolloidun kliinisen tutkimuksen.

Kuten aiemmin todettiin, suurempi uusiutumisaste voi olla suuri uhka ATG:n käytön jälkeen (5). Kiinassa tavanomaista tymoglobuliiniannosta 2,5 mg/kg/vrk, 2-3 päivää käytetään yleisesti GVHD-profylaksina riippumattomalla luovuttajalla. tai HLA-yhteensopimaton luovuttajansiirto, mutta ei HLA-yhteensopivassa luovuttajan siirrossa (9). Tämän hoito-ohjelman kasvainten vastaisen vaikutuksen havaitsemiseksi aggressiivisilla T-solulymfoomapotilailla (täydellinen remissio, osittainen remissio) suunnittelimme monikeskuksen, avoimen, satunnaistetun, kontrolloidun kliinisen tutkimuksen. Luovuttajat ovat kaikki HLA-yhteensopivia luovuttajia. Hoitoryhmässä lisäsimme tymoglobuliiniannoksen hoito-ohjelmaan neljän päivän ajan 10 mg/kg. Odotamme, että tällä ATG-pohjaisella hoito-ohjelmalla on kasvaimia estävä vaikutus, se vähentää primaarisen taudin uusiutumista transplantaation jälkeen, parantaa taudista vapaata eloonjäämistä (DFS) ja kokonaiseloonjäämisprosenttia (OS) sekä vähentää GVHD:n esiintyvyyttä ja vakavuutta, mutta tartunnan ilmaantuvuutta on tarkkailtava.

Viite:1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR et ai. Perifeerinen T-solulymfooma (paitsi anaplastinen suursolulymfooma): tulokset Non-Hodgkinin lymfoomaluokitusprojektista. Ann Oncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Kansainvälinen perifeerinen T-solu- ja luonnollinen tappaja/T-solulymfoomatutkimus: patologiset löydökset ja kliiniset tulokset. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Antitymosyyttiglobuliinin vaikutusmekanismit: T-solujen ehtyminen ja siitä eteenpäin. Leukemia. 2007 heinäkuu;21(7):1387-94. Epub 2007 5. huhtikuuta 4. Baumann H, JudithD, Zey C et al. Antitymosyyttiglobuliini Fresenius tai San gstat (Genzyme) osana riippumattoman luovuttajan HSCT:n hoitoa: esiin tulevat erot transplantaation jälkeisessä immuunireaktiossa. Luuydinsiirto, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H et ai. Antitymosyyttiglobuliinin pitkäaikaiset tulokset potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, joille tehdään myeloablatiivinen allogeeninen hematopoieettinen solusiirto: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Clin Transplant. 2013 maaliskuu;27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et ai. Kanin anti-T-lymfosyyttiglobuliini indusoi apoptoosia perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa ja leukemiasoluissa, kun taas hematopoieettiset kantasolut ovat apoptoosinkestäviä. Biol Blood Marrow Transplant, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, chun wang, Youwen Qin ym. Polyklonaalinen kanin antitymosyyttiglobuliini indusoi apoptoosia ja sillä on sytotoksisia vaikutuksia ihmisen leukeemisiin soluihin. Kliininen lymfooma, myelooma ja leukemia 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai et al. Anti-tymocyte voisi parantaa lopputulosta allogeenisten hematopoieettisten kantasolujen siirroista potilailla, joilla on erittäin aggressiivisia T-solukasvareita.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT, et al. Laaja yhden keskuksen kokemus allogeenisesta kantasolusiirrosta perifeerisen T-solun non-Hodgkin-lymfooman ja edenneen mycosis fungoides/Sezary-oireyhtymän hoitoon. Annals of Oncology 2011 (22): 1608-1613