ATG-baseret konditioneringsregime i HLA-relateret HSCT for aggressive T-celletumorer

Aggressive T-celle lymfomer (ATCL'er), herunder perifert T-celle lymfom og T-lymfoblastoid celle lymfom/leukæmi, repræsenterer 10% til 15% af non-Hodgkins lymfomer (NHL'er) hos voksne(1). ATCL'er viser en dårligere prognose end for B-celle lymfomer. Myeloablativ allogen stamcelletransplantation (allo-SCT) kan være den eneste måde at helbrede disse patienter på, men tilbagefald af den primære sygdom efter transplantation er stadig en vigtig prognostisk faktor (2). Optimering af konditioneringsregimet er altid de hotte forskningsemner inden for hæmatologiske områder. Polyklonalt antithymocytglobulin (kanin-anti-thymocytglobulin, r-ATG) bruges i øjeblikket til at forhindre graft-versus-host (GVHD) sygdom ved allogen stamcelletransplantation og også i vid udstrækning til forebyggelse og behandling af akut afstødning efter solid organtransplantation på grund af dets stærke immunmodulerende virkning. ATG anvendes i allogen SCT til profylakse af graft versus host-sygdom ved in vivo T-celle-udtømning, herunder den komplementafhængige cytotoksiske respons, antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet, fagocytiske cellers opsonofagocytiske rolle og induceret apoptose(3). Men nogle forskere rapporterede, at ATG forsinkede immunrekonstitution og hæmatologisk rekonstitution og førte til en stigning i forekomsten af ​​virus- og svampeinfektioner efter transplantation. Men det kan ofte helbredes og påvirker ikke patienternes samlede overlevelse og livskvalitet (4). På grund af dets stærke immunundertrykkelse og regulering, også på grundlag af ovenstående fakta, er ATG som GVHD-profylakse generelt begrænset til den ikke-beslægtede donor eller humant leukocytantigen (HLA)-mismatchet relateret donortransplantation. Men der er mange spørgsmål, der stadig skal undersøges. ATG har vist effektivitet til forebyggelse af akut GVHD (aGVHD) i allo-SCT, men dets effektivitet ved kronisk GVHD (cGVHD) og langsigtede resultater er fortsat kontroversiel. En systematisk gennemgang og meta-analyse fra Duk et al (5) rapporterede, at profylaktisk brug af ATG udøvede en gunstig effekt til at reducere cGVHD uden overlevelsessvækkelse på lang sigt, selvom en højere tilbagefaldsrate er en stor trussel. Har ATG også den dræbende effekt på lymfesystemets tumorceller? Vitro-undersøgelserne har bekræftet dette punkt for nylig. Grüllich(6) et al og efterforskernes undersøgelse(7) fandt begge, at ATG kan hæmme proliferationen og inducere høje niveauer af apoptose i de humane lymfoblastiske cellelinjer, såsom Jurkat, Daudi, DG-75 og myeloblastiske cellelinjer K562, HL-60, KG1 og U937. ATG har også pro-apoptotisk aktivitet mod størstedelen af ​​primære leukæmiceller, især de celler fra lymfatisk oprindelse. Derudover vil ATG ikke resultere i apoptose af normale hæmatopoietiske celler. Lavdosis ATG kan også stimulere normal hæmatopoietisk kolonivækst. Derfor kan ATG anvendes som anti-lymfocyttumorbioterapeutika (såsom rituximab) for at øge kemo-strålebehandlingens rolle i konditioneringsregimet. Og ATG kan fjerne de resterende tumorlæsioner, hvilket reducerede frekvensen af ​​tumortilbagefald efter transplantation. Resultatet af vores retrospektive undersøgelse på vores hospital var allerede blevet offentliggjort i blodkræftjournal. Vi brugte ATG som en del af konditioneringsregimet og til at evaluere den langsigtede antileukæmieffekt, sikkerheden og komplikationen hos patienter med meget aggressive T-celle lymfomer. Treogtyve patienter blev indskrevet i denne undersøgelse. På tidspunktet for transplantationen nåede seks patienter første eller efterfølgende fuldstændige respons, tre patienter havde en delvis remission, og 14 patienter havde recidiverende eller primær refraktær sygdom. Konditioneringsregimet bestod af ATG, total kropsbestråling, toposid og cyclophosphamid. Den fuldstændige remissionsrate efter transplantation var 95,7%. Ved en median opfølgningstid på 25 måneder, 16 (69,6 %) patienter er i live og fri for sygdomme, herunder ni patienter med refraktær og progressiv sygdom. Syv patienter døde efter transplantation, fem af tilbagefald og to af behandlingsrelaterede komplikationer. Incidensen af ​​grad II-IV akut graft-vs-værtssygdom (GvHD) var 39,1 %. Den maksimale kumulative forekomst af kronisk GvHD var 30 %. De hyppigste og mest alvorlige konditionsrelaterede toksiciteter observeret hos 8 ud af 23 patienter var grad III/IV-infektioner under cytopeni. Således er ATG-baseret konditionering et muligt og effektivt alternativ til patienter med meget aggressive T-celletumorer (8). I lyset af dette overbevisende resultat designede vi et multicenter, åbent, randomiseret kontrolleret klinisk studie.

Som nævnt tidligere kan en højere tilbagefaldsrate være en stor trussel efter ATG-brug (5). I Kina er den konventionelle dosis på 2,5 mg/kg/dag, 2-3 dage af Thymoglobulin almindeligvis brugt som GVHD-profylakse hos den ikke-beslægtede donor , eller HLA-mismatchet relateret donortransplantation, men ikke i HLA-matchet relateret donortransplantation (9). For at observere antitumoreffekten af ​​dette konditioneringsregime i de aggressive T-celle lymfompatienter (komplet remission, delvis remission), designede vi en multicenter, åben, randomiseret kontrolleret klinisk undersøgelse. Donorerne er alle HLA-matchede relaterede donorer. I terapigruppen tilføjede vi Thymoglobulin-dosis i konditioneringsregimet i fire dage 10 mg/kg. Vi forventer, at dette ATG-baserede konditioneringsregime spiller antitumoreffekt, reducerer tilbagefald af primær sygdom efter transplantation, forbedrer sygdomsfri overlevelse (DFS) og overordnet overlevelsesrate (OS) samt reducerer forekomsten og sværhedsgraden af ​​GVHD, men forekomsten af ​​infektion skal observeres.

Reference: 1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR et al. Perifert T-celle lymfom (eksklusive anaplastisk storcellet lymfom): resultater fra Non-Hodgkins lymfomklassificeringsprojekt. Ann Oncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. International perifer T-celle og naturlig dræber/T-celle lymfom undersøgelse: patologiske fund og kliniske resultater. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Virkningsmekanismer for antithymocytglobulin: T-celleudtømning og videre. Leukæmi. 2007 Jul;21(7):1387-94. Epub 2007 5. apr 4. Baumann H, JudithD, Zey C et al. Antithymocytglobulin Fresenius eller San gstat (Genzyme) som en del af konditioneringen for ikke-relateret donor HSCT: nye forskelle i posttransplantations immunrekonstitution. Knoglemarvstransplantation, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H et al. Langsigtede resultater af antithymocytglobulin hos patienter med hæmatologiske maligniteter, der gennemgår myeloablativ allogen hæmatopoietisk celletransplantation: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Clin Transplant. 2013 Mar;27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et al. Kanin anti-T-lymfocytglobulin inducerer apoptose i perifert blod mononukleære celle-rum og leukæmiceller, mens hæmatopoietiske stamceller er apoptose-resistente. Biol Blood Marrow Transplant, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, chun wang, Youwen Qin, et al. Polyklonalt kanin-antithymocytglobulin inducerer apoptose og har cytotoksiske virkninger på humane leukæmiske celler. Klinisk lymfom, myelom og leukæmi 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai, et al. Anti-thymocyt kunne forbedre globuleinet af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation hos patienter med meget aggressive T-celletumorer.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT， et al. En stor single-center erfaring med allogen stamcelletransplantation for perifert T-celle non-Hodgkin lymfom og avanceret mycosis fungoides/Sezary syndrom. Annals of Oncology 2011( 22): 1608-1613