ATG-basert kondisjoneringsregime i HLA-relatert HSCT for aggressive T-celle-svulster

Aggressive T-celle lymfomer (ATCL), inkludert perifert T-celle lymfom og T lymfoblastoid celle lymfom/leukemi, representerer 10 % til 15 % av non-Hodgkins lymfomer (NHL) hos voksne(1). ATCL viser en dårligere prognose enn for B-celle lymfomer. Myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) kan være den eneste måten å kurere disse pasientene på, men tilbakefall av primærsykdommen etter transplantasjon er fortsatt en viktig prognostisk faktor (2). Optimalisering av kondisjoneringsregimet er alltid de hete forskningstemaene innen hematologi. Polyklonalt antitymocytt-globulin (kanin-anti-tymocytt-globulin, r-ATG) brukes for tiden for å forhindre graft-versus-host (GVHD) sykdom ved allogen stamcelletransplantasjon, og også mye brukt for forebygging og behandling av akutt avstøtning etter solid organtransplantasjon på grunn av dens sterke immunmodulerende effekter. ATG brukes i allogen SCT for profylakse av graft versus host sykdom ved in vivo T-celleutarming, inkludert den komplementavhengige cytotoksiske responsen, antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet, den opsonofagocytiske rollen til fagocytiske celler og indusert apoptose(3). Men noen forskere rapporterte at ATG forsinket immunrekonstitusjon og hematologisk rekonstitusjon og førte til økt forekomst av virus- og soppinfeksjoner etter transplantasjon. Men det er ofte helbredelig og påvirker ikke den totale overlevelsen og livskvaliteten til pasientene (4). På grunn av dens sterke immunundertrykkelse og regulering, også på grunnlag av ovennevnte fakta, er ATG som GVHD-profylakse generelt begrenset til den ikke-relaterte donoren, eller humant leukocyttantigen (HLA)-mismatchet relatert donortransplantasjon. Men det er mange spørsmål som fortsatt må studeres. ATG har vist effekt for å forhindre akutt GVHD (aGVHD) i allo-SCT, men dens effekt ved kronisk GVHD (cGVHD) og langsiktige utfall er fortsatt kontroversiell. En systematisk oversikt og metaanalyse fra Duk et al (5) rapporterte at profylaktisk bruk av ATG hadde en gunstig effekt på å redusere cGVHD uten overlevelsessvikt på lang sikt, selv om en høyere tilbakefallsrate er en stor trussel. Har ATG også drepende effekt på tumorcellene i lymfesystemet? Vitro-studiene har nylig bekreftet dette punktet. Grüllich(6) et al og etterforskernes studie(7) fant begge at ATG kan hemme spredningen og indusere høye nivåer av apoptose i humane lymfoblastiske cellelinjer, som Jurkat, Daudi, DG-75 og myeloblastiske cellelinjer K562, HL-60, KG1 og U937. ATG har også pro-apoptotisk aktivitet mot flertallet av primære leukemiceller, spesielt de cellene fra lymfatisk opprinnelse. I tillegg vil ATG ikke resultere i apoptose av normale hematopoietiske celler. Lavdose ATG kan også stimulere normal hematopoietisk kolonivekst. Derfor kan ATG brukes som anti-lymfocytt-tumorbioterapeutika (som rituximab) for å øke rollen til kjemo-strålebehandling i kondisjoneringsregimet. Og ATG kan fjerne gjenværende tumorlesjoner, noe som reduserte frekvensen av tilbakefall av tumor etter transplantasjon. Resultatet av vår retrospektive studie på sykehuset vårt var allerede publisert i blodkreftjournal. Vi brukte ATG som en del av kondisjoneringsregimet og for å evaluere den langsiktige antileukemieffekten, sikkerheten og komplikasjonen hos pasienter med svært aggressive T-celle lymfomer. Tjuetre pasienter ble registrert i denne studien. Ved transplantasjonstidspunktet nådde seks pasienter første eller påfølgende fullstendig respons, tre pasienter hadde en delvis remisjon og 14 pasienter hadde residiv eller primær refraktær sykdom. Behandlingsregimet besto av ATG, total kroppsbestråling, toposid og cyklofosfamid. Den fullstendige remisjonsraten etter transplantasjon var 95,7 %. Ved en median oppfølgingstid på 25 måneder, 16 (69,6 %) pasienter er i live og fri for sykdommer, inkludert ni pasienter med refraktær og progressiv sykdom. Sju pasienter døde etter transplantasjon, fem av tilbakefall og to av behandlingsrelaterte komplikasjoner. Forekomsten av grad II-IV akutt graft-vs-vert sykdom (GvHD) var 39,1 %. Maksimal kumulativ forekomst av kronisk GvHD var 30 %. De hyppigste og mest alvorlige tilstandsrelaterte toksisitetene observert hos 8 av 23 pasienter var grad III/IV-infeksjoner under cytopeni. Dermed er ATG-basert kondisjonering et gjennomførbart og effektivt alternativ for pasienter med svært aggressive T-cellesvulster (8). I lys av dette overbevisende resultatet designet vi en multisenter, åpen, randomisert kontrollert klinisk studie.

Som nevnt tidligere, kan en høyere tilbakefallsrate være en stor trussel etter bruk av ATG (5). I Kina er den konvensjonelle dosen på 2,5 mg/kg/dag, 2-3 dager med thymoglobulin ofte brukt som GVHD-profylakse hos ikke-relaterte donorer , eller HLA-mismatchet relatert donortransplantasjon, men ikke i HLA-matchet relatert donortransplantasjon (9). For å observere antitumoreffekten av dette kondisjoneringsregimet hos aggressive T-celle lymfompasienter (fullstendig remisjon, delvis remisjon), designet vi en multisenter, åpen, randomisert kontrollert klinisk studie. Donorene er alle HLA-matchede beslektede givere. I terapigruppen la vi til Thymoglobulin-dosen i kondisjoneringsregimet i fire dager 10 mg/kg. Vi forventer at dette ATG-baserte kondisjoneringsregimet spiller antitumoreffekt, reduserer tilbakefall av primær sykdom etter transplantasjon, forbedrer sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelsesrate (OS), samt reduserer forekomsten og alvorlighetsgraden av GVHD, men forekomsten av infeksjon må observeres.

Referanse: 1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR et al. Perifert T-celle lymfom (unntatt anaplastisk storcellet lymfom): resultater fra Non-Hodgkins lymfomklassifiseringsprosjekt. Ann Oncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Internasjonal studie av perifere T-celler og naturlig morder/T-celle lymfom: patologiske funn og kliniske resultater. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Virkningsmekanismer for antitymocyttglobulin: T-celleutarming og utover. Leukemi. 2007 jul;21(7):1387-94. Epub 2007 5. april 4. Baumann H, JudithD, Zey C et al. Antitymocyttglobulin Fresenius eller San gstat (Genzyme) som en del av kondisjoneringen for urelatert donor HSCT: nye forskjeller i posttransplantasjons immunrekonstitusjon. Benmargstransplantasjon, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H et al. Langsiktige utfall av antitymocyttglobulin hos pasienter med hematologiske maligniteter som gjennomgår myeloablativ allogen hematopoietisk celletransplantasjon: en systematisk oversikt og meta-analyse. Clin Transplant. 2013 Mar;27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et al. Kanin anti-T-lymfocyttglobulin induserer apoptose i perifert blod mononukleære celle-rom og leukemiceller, mens hematopoietiske stamceller er apoptoseresistente. Biol Blood Marrow Transplant, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, chun wang, Youwen Qin, et al. Polyklonalt kaninantitymocyttglobulin induserer apoptose og har cytotoksiske effekter på humane leukemiceller. Klinisk lymfom, myelom og leukemi 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai, et al. Anti-tymocytter kan forbedre ut globulein av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon hos pasienter med svært aggressive T-celletumorer.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT，et al. En stor enkeltsentererfaring med allogen stamcelletransplantasjon for perifert T-celle non-Hodgkin lymfom og avansert mycosis fungoides/Sezary syndrom. Annals of Oncology 2011( 22): 1608-1613