Regime di condizionamento basato su ATG in HSCT correlato a HLA per tumori a cellule T aggressivi

I linfomi a cellule T aggressivi (ATCL), inclusi il linfoma a cellule T periferico e il linfoma/leucemia a cellule T linfoblastoidi, rappresentano dal 10% al 15% dei linfomi non-Hodgkin (LNH) negli adulti(1). Gli ATCL mostrano una prognosi peggiore rispetto a quella dei linfomi a cellule B. Il trapianto di cellule staminali allogeniche mieloablative (allo-SCT) può essere l'unico modo per curare questi pazienti, ma la recidiva della malattia primaria dopo il trapianto è ancora un importante fattore prognostico (2). L'ottimizzazione del regime di condizionamento è sempre il tema caldo della ricerca nei campi dell'ematologia. Le globuline antitimociti policlonali (globulina antitimociti di coniglio, r-ATG) sono attualmente utilizzate per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) nel trapianto di cellule staminali allogeniche e anche ampiamente utilizzate per la prevenzione e il trattamento del rigetto acuto dopo trapianto di organi solidi a causa dei suoi forti effetti immunomodulatori. L'ATG è utilizzato nell'SCT allogenico per la profilassi della malattia del trapianto contro l'ospite mediante deplezione delle cellule T in vivo, compresa la risposta citotossica dipendente dal complemento, la citotossicità cellulo-mediata dipendente dall'anticorpo, il ruolo opsonofagocitico delle cellule fagocitiche e l'apoptosi indotta(3). Ma alcuni studiosi hanno riferito che l'ATG ha ritardato la ricostituzione immunitaria e la ricostituzione ematologica e ha portato all'aumento dell'incidenza di infezioni virali e fungine dopo il trapianto. Ma è spesso curabile e non influisce sulla sopravvivenza globale e sulla qualità della vita dei pazienti (4). A causa della sua forte soppressione e regolazione immunitaria, anche sulla base dei fatti di cui sopra, l'ATG come profilassi della GVHD è generalmente limitata al trapianto da donatore non correlato o da donatore correlato con antigene leucocitario umano (HLA) non corrispondente. Ma ci sono molte questioni ancora da studiare. L'ATG ha mostrato efficacia nella prevenzione della GVHD acuta (aGVHD) nell'allo-SCT, ma la sua efficacia nella GVHD cronica (cGVHD) e gli esiti a lungo termine rimangono controversi. Una revisione sistematica e una meta-analisi di Duk et al (5) hanno riportato che l'uso profilattico di ATG ha esercitato un effetto favorevole nel ridurre la cGVHD senza compromissione della sopravvivenza a lungo termine, sebbene un tasso di recidiva più elevato sia una grave minaccia. L'ATG ha anche l'effetto letale sulle cellule tumorali del sistema linfatico? Gli studi in vitro hanno recentemente confermato questo punto. Grüllich(6) et al e lo studio dei ricercatori(7) hanno entrambi scoperto che l'ATG può inibire la proliferazione e indurre un alto livello di apoptosi nelle linee cellulari linfoblastiche umane, come Jurkat, Daudi, DG-75 e linee cellulari mieloblastiche K562, HL-60, KG1 e U937. L'ATG ha anche attività pro-apoptotica contro la maggior parte delle cellule leucemiche primarie, in particolare quelle di origine linfatica. Inoltre, l'ATG non provocherà l'apoptosi delle normali cellule ematopoietiche. L'ATG a basso dosaggio può anche stimolare la normale crescita delle colonie ematopoietiche. Pertanto, l'ATG può essere utilizzato come bioterapico del tumore anti-linfocitario (come il rituximab) per aumentare il ruolo della chemio-radioterapia nel regime di condizionamento. E ATG può rimuovere le lesioni tumorali residue, che hanno ridotto il tasso di recidiva del tumore dopo il trapianto. Il risultato del nostro studio retrospettivo nel nostro ospedale era già stato pubblicato su blood cancer journal. Abbiamo utilizzato l'ATG come parte del regime di condizionamento e per valutare l'effetto antileucemico a lungo termine, la sicurezza e le complicanze nei pazienti con linfomi a cellule T altamente aggressivi. Ventitré pazienti sono stati arruolati in questo studio. Al momento del trapianto, sei pazienti hanno raggiunto la prima o la successiva risposta completa, tre pazienti hanno avuto una remissione parziale e 14 pazienti hanno avuto recidiva o malattia primaria refrattaria. Il regime di condizionamento consisteva in ATG, irradiazione corporea totale, toposide e ciclofosfamide. Il tasso di remissione completa dopo il trapianto è stato del 95,7%. A un tempo mediano di follow-up di 25 mesi, 16 (69,6%) i pazienti sono vivi e liberi da malattie, inclusi nove pazienti con malattia refrattaria e progressiva. Sette pazienti sono deceduti dopo il trapianto, cinque per recidiva e due per complicanze correlate al trattamento. L'incidenza della malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GvHD) di grado II-IV è stata del 39,1%. L'incidenza cumulativa massima di GvHD cronica è stata del 30%. Le tossicità correlate al condizionamento più frequenti e gravi osservate in 8 pazienti su 23 erano infezioni di grado III/IV durante la citopenia. Pertanto, il condizionamento basato su ATG è un'alternativa fattibile ed efficace per i pazienti con tumori a cellule T altamente aggressivi (8). Alla luce di questo risultato convincente, abbiamo progettato uno studio clinico controllato multicentrico, aperto, randomizzato.

Come notato in precedenza, un tasso di ricaduta più elevato può essere una grave minaccia dopo l'uso di ATG (5). In Cina, la dose convenzionale di 2,5 mg/kg/die, 2-3 giorni di Thymoglobulin è comunemente usata come profilassi GVHD nel donatore non imparentato , o trapianto da donatore correlato HLA non corrispondente ma non nel trapianto da donatore correlato HLA compatibile (9). Al fine di osservare l'effetto antitumorale di questo regime di condizionamento nei pazienti con linfomi a cellule T aggressivi (remissione completa, remissione parziale), abbiamo progettato uno studio clinico controllato multicentrico, aperto, randomizzato. I donatori sono tutti donatori correlati HLA compatibili. Nel gruppo di terapia, abbiamo aggiunto la dose di timoglobulina nel regime di condizionamento per quattro giorni 10 mg/kg. Ci aspettiamo che questo regime di condizionamento basato su ATG svolga un effetto antitumorale, riduca la recidiva della malattia primaria dopo il trapianto, migliori la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e il tasso di sopravvivenza globale (OS), così come riduca l'incidenza e la gravità della GVHD, ma l'incidenza dell'infezione deve essere osservata.

Riferimento:1. Rudiger T, Weisenburger DD, Anderson JR et al. Linfoma periferico a cellule T (escluso linfoma anaplastico a grandi cellule): risultati del progetto di classificazione dei linfomi non Hodgkin. Ann Oncol 2002; 13:140-149.

2. Armitage J, Vose J, Weisenburger D. Studio internazionale sulle cellule T periferiche e sul linfoma natural killer/T-cell: risultati patologici ed esiti clinici. J Clin Oncol 2008; 26: 4124-4130 3. Mohty M. Meccanismi di azione della globulina antitimocitica: deplezione delle cellule T e oltre. Leucemia. 2007 luglio;21(7):1387-94. Epub 2007 5 aprile 4. Baumann H, JudithD, Zey C et al. Globulina antitimocitica Fresenius o San gstat (Genzyme) come parte del condizionamento per HSCT da donatore non imparentato: differenze emergenti nella ricostituzione immunitaria post-trapianto. Trapianto di midollo osseo, 2004; 33: S51.

5. Du K, Hu Y, Wu K, Huang H et al. Esiti a lungo termine della globulina antitimocitaria in pazienti con neoplasie ematologiche sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche mieloablative: una revisione sistematica e una meta-analisi. Trapianto di Clin. 2013 marzo;27(2):E91-E100.

6. Grullich G, Ziegler C, Finke J et al. La globulina anti-linfociti T di coniglio induce l'apoptosi nei compartimenti delle cellule mononucleate del sangue periferico e nelle cellule leucemiche, mentre le cellule staminali ematopoietiche sono resistenti all'apoptosi. Trapianto di midollo sanguigno Biol, 2009, 15:173-182.

7. Huixia Liu, chun wang, Youwen Qin, et al. Polyclonal Rabbit Antithymocyte Globulin induce l'apoptosi e ha effetti citotossici sulle cellule leucemiche umane. Linfoma clinico, mieloma e leucemia 2012,12: 345-54 8. J Yang, C wang, Y Cai, et al. La globulina anti-timocita potrebbe migliorare il risultato del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con tumori a cellule T altamente aggressivi.Blood Cancer Journal (2015) 5, e332; doi:10.1038/bcj.2015.54 9. Jacobsen ED, Kim HT, Ho VT ， et al. Una grande esperienza monocentrica con il trapianto allogenico di cellule staminali per il linfoma non-Hodgkin a cellule T periferiche e la micosi fungoide avanzata/sindrome di Sezary. Annali di Oncologia 2011( 22): 1608-1613