UCにおけるベドリズマブ単剤療法とタクロリムスとの併用療法 (COVET)
中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎患者におけるベドリズマブ単剤療法とタクロリムスとの併用療法の反応と寛解の誘導
調査の概要
詳細な説明
第 III 相研究では、ベドリズマブを投与された UC 患者は、プラセボと比較して、臨床反応、臨床的寛解、および粘膜治癒率が高いことが示されました 3。 それにもかかわらず、臨床反応率はほぼ 50% でしたが、6 週間での臨床的寛解率はわずか 16.9 でした。 対照的に、ACT 試験では、患者のほぼ 40% が 84 週で寛解を達成しました。 潰瘍性大腸炎患者におけるベドリズマブ単剤療法の作用発現の遅延は、結腸切除率の上昇につながり、迅速な寛解導入を必要とする活動性疾患の患者におけるベドリズマブの使用を制限する可能性があります。 コルチコステロイドは、寛解を迅速に誘導するための架橋剤として使用されます。 しかし、ステロイド抵抗性または依存性疾患およびステロイド不耐症は一般的です。 さらに、ステロイドには壊滅的な副作用があります。
タクロリムスは、それぞれの細胞質受容体であるシクロフィリンおよび FK 結合タンパク質 12 (FKBP-12) とのカルシニューリンの複合体形成を阻害します。どちらもカルモジュリン依存性ホスファターゼを調節します。 タクロリムスは、中等度から重度の UC 患者の治療に有効であることがわかっています。 残念ながら、長期使用による安全性プロファイルのため、この薬は主に誘導剤として使用されています.
効果がなかった、または効果を失った別の薬剤からベドリズマブに切り替えること (または最初の薬剤としてベドリズマブを開始すること) は、長期的には有益である可能性がありますが、患者は短期間で寛解を達成するために導入剤を必要とします。 タクロリムスは、移植後のインプラント拒絶反応を防ぐために広く使用されている薬です。 ランダム化比較試験では、2 週間の治療後でも良好な反応率で非常に効果的であることが示されています。 副作用を避けるために、タクロリムスは通常限られた期間 (12 ～ 14 週間) 使用されますが、これは疾患の寛解を誘導するのに十分な時間です。 残念ながら、他の炎症性腸疾患と同様に、UC は再発し、患者は維持療法も必要とします。 タクロリムスは長期的な薬剤として使用されており、良好な結果が得られていますが、理想的なシナリオは、副作用の可能性と非常に厳密な綿密な監視の必要性がまだあるため、長期的な使用を避けることです. これが、患者を寛解状態に保つために長期の維持剤が必要な理由です。 最近まで、抗腫瘍壊死因子剤 (インフリキシマブおよびアダリムマブ) が潰瘍性大腸炎に対して承認されている一方で、全身性免疫抑制を誘発する別の薬剤 (この場合はタクロリムス) との組み合わせが潜在的に可能性があるため、この目的に利用できる理想的な薬剤はありませんでした。感染および/または悪性腫瘍のリスクを高めます。 ベドリズマブは腸選択的であるため、免疫系全体に影響を与えず、市販後の研究でその安全性プロファイルが確認されています. これにより、タクロリムスの完全な併用剤となり、理論的には副作用の可能性を減らし、有効性を高めます.
仮説は、ベドリズマブの標準レジメンに導入剤としてタクロリムスを追加すると、薬の有効性が向上し、結腸切除術やその他の合併症の必要率が低下すると同時に、患者の生活の質が迅速に改善されるというものです。有害事象。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
- Medical College of Wisconsin
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- UCの診断が確認された18～65歳の患者。
- -結腸生検における登録または慢性の証拠の少なくとも6か月前に確立されたUCの診断。
- -UC疾患の範囲が15 cmを超える患者（少なくともS状結腸を含む必要があります）
女性患者の場合：
- -スクリーニング前の1年以上の閉経後、または
- 外科的に無菌、または
- タクロリムス（またはプラセボ）を中止してから4週間まで、スクリーニング訪問から避妊法を使用することに同意する、または
- 異性との性交を完全に控える。
男性患者の場合：
o タクロリムスを中止してから 4 週間は、子供をもうけないことに同意する（避妊または禁欲による）。
中等度から重度のUC
- メイヨー クリニックの部分的 UC スコアが 6 ～ 12 で、ベースラインの S 状結腸鏡検査のサブスコアが少なくとも 2 で、疾患が肛門縁から 15 cm 以上広がっている。
- ステロイド依存患者（付録1）
- ステロイド未使用またはステロイド応答性
- 患者は、臨床ケアの一環としてベドリズマブを開始する予定です。
- 5-アミノサリチル酸（経口または局所）は、スクリーニング前の少なくとも 2 週間は用量が安定している限り許可されます。
- 抗ＴＮＦ剤への以前の曝露の有無にかかわらず患者が含まれ得る。 以前に抗TNFにさらされた患者は、8週間インフリキシマブを中止し、4週間アダリムマブを中止する必要があります。
- 慢性下痢のコントロールのための止瀉薬（例えば、ロペラミド、アトロピンを含むジフェノキシレート）は許可されていません。
- 免疫抑制剤（チオプリンまたはメトトレキサート）は、研究薬を開始する4週間前に中止する必要があります。
- 以前にクロストリジウム・ディフィシルに感染した患者は、全コースの治療を受け、クロストリジウム・ディフィシルPCR検査が陰性であり、スクリーニング前の60日間感染していない限り、含めることができます。
除外基準:
- -登録前30日以内の寄生虫の糞便検査または病理学的細菌の糞便培養が陽性。
- -登録前60日以内のClostridium Difficile感染の証拠または履歴。
- -血清中の陽性CMV PCRおよび/または結腸組織中の陽性免疫組織化学染色によって証明される活動性サイトメガロウイルス（CMV）感染。
- コントロールされていない高血圧。
- 慢性腎臓病 (腎疾患における食事療法の修正 (MDRD) 式を使用して計算された糸球体濾過率 < 60 mL/min として定義)
- 慢性肝疾患。
- 難治性の電解質障害（例： 低マグネシウム血症）。
- マグネシウムの経口投与 [10 meq の徐放性塩化マグネシウムを 1 日 3 回、48 時間] の投与にもかかわらず、2 つの別々の測定値で 1.3 mEq/L 未満の値として定義される経口マグネシウム補給に反応しない持続性低マグネシウム血症。
- -持続性低リン血症は、リン酸塩補給（リン酸ナトリウム/リン酸カリウム500mgを1日3回まで48時間）にもかかわらず、48時間離れた2つの別々の測定値でレベルが2.2mg / dL未満であると定義されます。
- 2回の測定値でクレアチニン値1.5mg/dL。
- 糖尿病の確定診断。
- -巨大結腸の臨床的または放射線学的証拠。
- -登録前3か月以内の腸穿孔または腹部膿瘍。
- -アクティブな臨床的に重要な細菌感染症（登録から30日以内）。
- 結腸全摘または半全摘の個人歴。
- 現在の妊娠中または授乳中。
- 不安定または制御不能な医学的障害。
- 悪性新生物の個人歴。
- -インフォームドコンセントを与えることができない。
- -登録までの過去6か月間のアルコールまたは違法薬物乱用の履歴。
- -登録前6か月以内に実験薬を投与された患者。
- -以前にベドリズマブ、シクロスポリンまたはタクロリムスに曝露した患者。
- -薬理学的免疫抑制剤を除く先天性または後天性免疫不全症（例、一般的な可変免疫不全症、ヒト免疫不全ウイルス[HIV]感染、臓器移植）の個人歴。
-スクリーニング期間中の次の検査室異常のいずれか：
- ヘモグロビン値 <9 g/dL
- 白血球数 <3 × 109/L
- リンパ球数 <0.5 × 109/L
- 血小板数 <100 × 109/L または >1200 × 109/L
- アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）>2×正常上限（ULN）
- 相互作用を避けるために、シトクロムp450ファミリー3、サブファミリーA（CYP3A）を誘発または阻害する薬剤を服用している患者は除外されます。 CYP3A 誘導剤と阻害剤は、付録 3 に示されています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：治療アーム
タクロリムスの導入治療を併用する標準レジメンでのベドリズマブ (1 日 2 回 1 キロあたり 0.05 mg から開始)
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経口タクロリムス錠は、1 日 2 回 0.05mg/kg から開始し、最初の 2 週間は血清トラフ レベルが 10 ～ 15 ng/ml、その後は 5 ～ 10 ng/ml になるように用量を調整します。
他の名前：
ベドリズマブ 300 mg を 0、2、6 週目に静脈内投与し、その後 8 週ごとに同じ用量を投与します。
この薬は、標準治療に従って投与されます。
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボ群
プラセボを含む標準レジメンでのベドリズマブ。
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ベドリズマブ 300 mg を 0、2、6 週目に静脈内投与し、その後 8 週ごとに同じ用量を投与します。
この薬は、標準治療に従って投与されます。
他の名前：
患者は、治療群（タクロリムスを受ける）とプラセボ群に1：1で無作為に割り付けられます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床反応
時間枠：6週目
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ベドリズマブを開始してから 6 週目でのステロイドを使用しない臨床反応。メイヨー クリニック スコアの少なくとも 3 ポイントの減少およびベースライン スコアからの少なくとも 30% の減少として定義され、直腸で少なくとも 1 ポイントの減少を伴うステロイドを使用していないときの出血サブスケールまたは絶対直腸出血スコア0または1。
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6週目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床反応
時間枠：14週目
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ベドリズマブ開始後 14 週でのステロイドフリーの臨床反応。
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14週目
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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メイヨー UC スコア
時間枠：スクリーニング、2週目、6週目、8週目、14週目、30週目
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評価の合計スコア
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スクリーニング、2週目、6週目、8週目、14週目、30週目
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短い炎症性腸疾患アンケート
時間枠：スクリーニング、6、14、30週目
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評価の合計スコア
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スクリーニング、6、14、30週目
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Andres J Yarur, MD、Medical College of Wisconsin
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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