Monoterapie vedolizumabem vs. kombinovaná terapie s takrolimem u UC (COVET)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18 až 65 let s potvrzenou diagnózou UC.
2. Diagnóza UC stanovená nejméně 6 měsíců před zařazením nebo průkaz chronicity v biopsiích tlustého střeva.
3. Pacienti s rozsahem onemocnění UC nad 15 cm (musí zahrnovat alespoň sigmoidální tlusté střevo)

4. U pacientek:

   • Postmenopauzální ≥1 rok před screeningem, popř
   • Chirurgicky sterilní, popř
   • souhlasit s používáním antikoncepční metody od screeningové návštěvy do 4 týdnů po vysazení takrolimu (nebo placeba), nebo
   • Zcela se zdržte heterosexuálního styku.

5. U mužských pacientů:

   o Souhlas s tím, že nezplodí dítě do 4 týdnů po vysazení takrolimu (prostřednictvím antikoncepce nebo abstinence).

6. Střední až těžká UC

   • Mayo Clinic parciální UC skóre 6 až 12, se základním sigmoidoskopickým dílčím skóre alespoň 2, a onemocnění, které přesahovalo 15 cm nebo více od análního okraje.
   • Pacienti závislí na steroidech (příloha 1)
   • Naivní steroidy nebo reagující na steroidy
7. U pacientů je plánováno zahájení léčby vedolizumabem v rámci klinické péče.
8. 5-aminosaliciláty (perorální nebo topické) jsou povoleny, pokud je dávka stabilní alespoň 2 týdny před screeningem.
9. Mohou být zahrnuti pacienti s nebo bez předchozí expozice anti-TNF činidlům. Pacienti s předchozí expozicí anti-TNF musí být bez infliximabu po dobu 8 týdnů a bez adalimumabu po dobu 4 týdnů.
10. Antiprůjmová léčiva (např. loperamid, difenoxylát s atropinem) pro kontrolu chronického průjmu nejsou povolena. V době screeningu musí být pacient mimo antiprůjmovou léčbu.
11. Imunosupresiva (thiopuriny nebo methotrexát) musí být vysazena 4 týdny před zahájením studované medikace.
12. Pacienti s předchozí infekcí Clostridium Difficile mohou být zahrnuti, pokud absolvovali celou terapii a mají negativní PCR test na Clostridium Difficile a jsou bez infekce po dobu 60 dnů před screeningem.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní test stolice na parazity nebo kultivace stolice na patologické bakterie do 30 dnů před zařazením.
2. Důkaz nebo historie infekce Clostridium Difficile během 60 dnů před zařazením.
3. Aktivní infekce cytomegalovirem (CMV) prokázaná pozitivní CMV PCR v séru a/nebo pozitivním imunohistochemickým barvením v tkáni tlustého střeva.
4. Nekontrolovaná hypertenze.
5. Chronické onemocnění ledvin (definované jako rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
6. Chronické onemocnění jater.
7. Refrakterní porucha elektrolytů (např. hypomagnezémie).
8. Přetrvávající hypomagnezémie, která nereaguje na perorální suplementaci hořčíku definovaná jako hodnota <1,3 mEq/l ve dvou samostatných měřeních, navzdory podávání perorálního hořčíku [10 meq chloridu hořečnatého s pomalým uvolňováním třikrát denně po dobu 48 hodin].
9. Přetrvávající hypofosfatemie definovaná jako hladiny < 2,2 mg/dl ve dvou samostatných měřeních s odstupem 48 hodin navzdory suplementaci fosfátů (fosforečnan sodný/fosforečnan draselný 500 mg až třikrát denně po dobu 48 hodin).
10. Hodnoty kreatininu 1,5 mg/dl ve 2 samostatných měřeních.
11. Stanovená diagnóza diabetes mellitus.
12. Klinický nebo radiologický důkaz megakolonu.
13. Střevní perforace nebo abdominální absces do 3 měsíců před zařazením.
14. Aktivní klinicky významná bakteriální infekce (do 30 dnů od zařazení).
15. Osobní anamnéza totální nebo subtotální kolektomie.
16. Současné těhotenství nebo kojení.
17. Nestabilní nebo nekontrolovaná zdravotní porucha.
18. Osobní anamnéza maligního novotvaru.
19. Neschopnost dát informovaný souhlas.
20. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nezákonných drog v předchozích 6 měsících před zařazením.
21. Pacienti, kteří dostali jakýkoli experimentální lék během 6 měsíců před zařazením.
22. Pacienti s předchozí expozicí vedolizumabu, cyklosporinu nebo takrolimu.
23. Osobní anamnéza vrozené nebo získané imunodeficience (např. běžná variabilní imunodeficience, infekce virem lidské imunodeficience [HIV], transplantace orgánů) s výjimkou farmakologického imunosupresiva.

24. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit během období screeningu:

    1. Hladina hemoglobinu <9 g/dl
    2. Počet bílých krvinek <3 × 109/l
    3. Počet lymfocytů <0,5 × 109/l
    4. Počet krevních destiček <100 × 109/l nebo >1200 × 109/l
    5. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2× horní hranice normy (ULN)
25. Aby se předešlo interakcím, budou vyloučeni pacienti užívající léky, které indukují nebo inhibují cytochrom p450 rodinu 3, podrodinu A (CYP3A). Induktory a inhibitory CYP3A jsou uvedeny v příloze 3