Vedolizumab in monoterapia vs terapia di combinazione con tacrolimus nella colite ulcerosa (COVET)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con diagnosi confermata di colite ulcerosa.
2. Diagnosi di CU stabilita almeno 6 mesi prima dell'arruolamento o evidenza di cronicità nelle biopsie del colon.
3. Pazienti con estensione della malattia della colite ulcerosa oltre i 15 cm (deve coinvolgere almeno il colon sigmoideo)

4. Nelle pazienti di sesso femminile:

   • Post-menopausa per ≥1 anno prima dello screening, o
   • Chirurgicamente sterile, o
   • Accettare di utilizzare un metodo contraccettivo dalla visita di screening fino a 4 settimane dopo l'interruzione di tacrolimus (o placebo), oppure
   • Astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.

5. Nei pazienti di sesso maschile:

   o Accordo di non procreare per 4 settimane dopo l'interruzione di tacrolimus (tramite contraccezione o astinenza).

6. CU da moderata a grave

   • Punteggio UC parziale della Mayo Clinic da 6 a 12, con un sottopunteggio sigmoidoscopico al basale di almeno 2 e malattia che si estendeva per 15 cm o più dal margine anale.
   • Pazienti dipendenti da steroidi (Appendice 1)
   • Naïve agli steroidi o reattivo agli steroidi
7. È previsto che i pazienti inizino vedolizumab come parte della loro assistenza clinica.
8. I 5-aminosalicilati (orali o topici) sono consentiti purché la dose sia stabile per almeno 2 settimane prima dello screening.
9. Possono essere inclusi pazienti con o senza precedente esposizione ad agenti anti-TNF. I pazienti con precedente esposizione ad anti-TNF devono sospendere infliximab per 8 settimane e adalimumab per 4 settimane.
10. Gli antidiarroici (p. es., loperamide, difenossilato con atropina) per il controllo della diarrea cronica non sono consentiti. Il paziente deve essere privo di antidiarroici al momento dello screening.
11. Gli immunosoppressori (tiopurine o metotrexato) devono essere interrotti 4 settimane prima di iniziare i farmaci in studio.
12. I pazienti con precedente infezione da Clostridium Difficile possono essere inclusi purché abbiano ricevuto un ciclo completo di terapia e abbiano un test PCR Clostridium Difficile negativo e siano liberi da infezione per 60 giorni prima dello screening.

Criteri di esclusione:

1. Test delle feci positivo per parassiti o coltura delle feci per batteri patologici entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
2. Evidenza o anamnesi di infezione da Clostridium Difficile entro 60 giorni prima dell'arruolamento.
3. Infezione attiva da citomegalovirus (CMV) evidenziata da una PCR CMV positiva nel siero e/o colorazione immunoistochimica positiva nel tessuto del colon.
4. Ipertensione incontrollata.
5. Malattia renale cronica (definita come velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min, calcolata utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD))
6. Malattia epatica cronica.
7. Un disturbo elettrolitico refrattario (ad es. ipomagnesiemia).
8. Ipomagnesemia persistente che non risponde alla supplementazione orale di magnesio definita come un valore <1,3 mEq/L in due letture separate, nonostante la somministrazione di magnesio orale [10 meq di cloruro di magnesio a rilascio lento tre volte al giorno per 48 ore].
9. Ipofosfatemia persistente definita come livelli <2,2 mg/dL in due letture separate, a distanza di 48 ore nonostante l'integrazione di fosfato (fosfato di sodio/fosfato di potassio 500 mg fino a tre volte al giorno per 48 ore).
10. Valori di creatinina di 1,5 mg/dL in 2 letture separate.
11. Diagnosi accertata di diabete mellito.
12. Evidenza clinica o radiologica di megacolon.
13. Perforazione intestinale o ascesso addominale entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
14. Infezione batterica attiva clinicamente significativa (entro 30 giorni dall'arruolamento).
15. Anamnesi personale di colectomia totale o subtotale.
16. Attuale gravidanza o allattamento.
17. Disturbo medico instabile o incontrollato.
18. Anamnesi personale di neoplasia maligna.
19. Impossibilità di dare il consenso informato.
20. Storia di abuso di alcol o droghe illecite nei 6 mesi precedenti all'iscrizione.
21. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
22. Pazienti con precedente esposizione a vedolizumab, ciclosporina o tacrolimus.
23. Anamnesi personale di immunodeficienza congenita o acquisita (p. es., immunodeficienza comune variabile, infezione da virus dell'immunodeficienza umana [HIV], trapianto di organi) esclusi gli immunosoppressori farmacologici.

24. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio durante il periodo di screening:

    1. Livello di emoglobina <9 g/dL
    2. Conta leucocitaria <3 × 109/L
    3. Conta dei linfociti <0,5 × 109/L
    4. Conta piastrinica <100 × 109/L o >1200 × 109/L
    5. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
25. Per evitare interazioni, saranno esclusi i pazienti che assumono farmaci che inducono o inibiscono la famiglia 3 del citocromo p450, sottofamiglia A (CYP3A). Gli induttori e gli inibitori del CYP3A sono mostrati nell'Appendice 3