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ニボルマブとイピリムマブの治療を最適化するためのベムラフェニブとコビメチニブによる導入療法 (COWBOY)

2020年6月3日 更新者：Rutger Koornstra、Radboud University Medical Center

B-RAF V600E/K 変異メラノーマ患者におけるベムラフェニブとコビメチニブの併用による第 2 相試験は、LDH を正常化し、ニボルマブとイピリムマブの治療を最適化する

根拠:

イピリムマブとニボルマブの組み合わせは、後期黒色腫において比較的高い奏効率と有望な奏効深度をもたらします。 それにもかかわらず、反応が現れるまでには時間がかかり、依然としてかなりの数の患者が急速な進行性疾患または治療への抵抗のために治療の恩恵を受けていません.

免疫療法の標的療法 (BRAF または MEK 阻害剤) とは対照的に、より迅速で高い応答率を誘導できますが、組み合わせた場合でも、多くの場合、持続時間は短くなります。

ベムラフェニブまたはダブラフェニブ + トラメチニブとイピリムマブを併用する最初の試みは、毒性のために失敗しました。

血清 LDH 値が上昇している患者は、LDH 値が正常な患者に比べて免疫療法に反応する可能性が低くなります。 これは、そのような患者が免疫療法からまったく恩恵を受けないという意味ではありません。

これは、腫瘍量の事前の削減と LDH の正常化によって免疫療法の奏効率を改善できるかどうかという疑問を提起します。

研究者らは、BRAF+MEK 阻害を組み合わせた導入療法とその後の LDH 正常化により、LDH 正常患者に見られる応答率を改善できると仮定しています。

この問題に対処するために、研究者は、血清LDHが上昇した転移性黒色腫患者を対象に、イピリムマブ+ニボルマブとイピリムマブ+ニボルマブの奏効率を比較する無作為化第2相試験を設定し、その後に6週間のベムラフェニブ+コビメチニブ導入を行った。

さらに、イピリムマブとニボルマブの組み合わせで治療された患者の半数未満がニボルマブの維持を受け、全患者の約 40% が毒性のために治療を中止しました。 患者の 70% で、毒性による治療の中止にもかかわらず、反応が続いていました。 これは、維持療法が進行中の免疫応答に臨床的利益をどの程度追加するかという疑問を提起します. 前臨床データは、T 細胞の継続的な再刺激が、活性化による非応答性 (アネルギー) を引き起こす可能性さえあることを示しています。

したがって、この治験の副次的な目的は、反応主導のニボルマブ スキームをテストすることです。

目的:

主な目的 • 導入ベムラフェニブ + コビメチニブに続いてイピリムマブ + ニボルマブ (Arm A) と初期イピリムマブ + ニボルマブ治療 (Arm B) の有効性を比較する。

副次的な目的

  • イピリムマブ + ニボルマブ (Arm B) と比較した、ベムラフェニブ + コビメチニブとそれに続くイピリムマブ + ニボルマブの併用 (Arm A) によって誘導される奏効期間と全生存期間を説明する
  • 2 つの研究群で観察された毒性の割合と質を説明する
  • 反応主導のフラット用量 (240mg q2w または 480mg q4w) ニボルマブ維持時の進行中の反応率を説明する
  • ベムラフェニブ + コビメチニブとそれに続くイピリムマブ + ニボルマブの組み合わせによる導入療法の免疫活性化能力を決定すること。
  • 全身性免疫能力の変化を評価する

研究デザイン:

これは 200 名の BRAFV600E/K 変異陽性の後期黒色腫患者で構成される 2 群の第 2 相試験で、ベースライン LDH レベルが上昇している (> ULN、< 3xULN) 1:1 に無作為化 (LDH に従って層別化) され、いずれかのベムラフェニブを投与されました+ コビメチニブの直後にイピリムマブ + ニボルマブ (アーム A) または標準的な一次治療イピリムマブ + ニボルマブ (アーム B) を続ける。 その後、両群の患者は、応答主導型の方法で一定用量 (240mg q2w または 480mg q4w) のニボルマブ維持療法を受けます。

調査対象母集団：

ステージ IV、または切除不能ステージ III、BRAFV600E/K 変異陽性メラノーマ患者、BRAF/MEK、PD-1/PD-L1 または CTLA-4 標的療法の未経験、18 歳以上。

介入：

患者は 1:1 で無作為に割り付けられ、6 週間のベムラフェニブ 960 mg 1 日 2 回投与 + コビメチニブ 60 mg QD 21 日間オン、7 日間オフ (21/7) スケジュールのいずれかを受け取り、その後すぐに 4 コースのイピリムマブ 3 mg/kg q3wk + ​​ニボルマブを投与します。 1mg/kg q3wk (アーム A) またはイピリムマブ 3mg/kg q3wk + ​​ニボルマブ 1mg/kg q3wk (アーム B) のファーストライン標準 4 コース。

その後、両群の患者は、18週目の反応に応じて、反応主導型の方法でニボルマブの維持固定用量（240mg q2wまたは480mg q4w）を受け取ります。

主な研究パラメータ/エンドポイント:

主要エンドポイント

• 治療開始から 18 週目で、両群の RECIST 1.1 に従って最良の全奏効率 (BORR) を比較します。

二次エンドポイント

  • RECIST 1.1による無増悪生存期間（PFS）
  • 全生存期間 (OS)
  • CTCv4.03 によるグレード 3/4 の毒性の割合
  • 進行中の反応の割合、再導入を必要とする患者の割合、再導入時の反応の割合
  • 腫瘍特異的 T 細胞応答の変化

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (予想される)

200

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • オランダ
      • Amsterdam、オランダ、1066 CX
        • 募集
        • The Netherlands Cancer Institute
        • コンタクト：
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
          • 電話番号：+31205129111
          • メール：c.blank@nki.nl
        • 主任研究者：
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
      • Amsterdam、オランダ
        • まだ募集していません
        • Vrije Universiteit Medisch Centrum
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Fons van den Eertwegh, MD, PhD
      • Breda、オランダ
        • 募集
        • Amphia Ziekenhuis Breda
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • ten Tije, MD, PhD
      • Eindhoven、オランダ
        • 募集
        • Máxima MC
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Vreugdenhil, MD, PhD
      • Enschede、オランダ
        • まだ募集していません
        • Medisch Spectrum Twente
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Djura Piersma, MD, PhD
      • Groningen、オランダ
        • 募集
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Hilde Jalving, MD, PhD
      • Heerlen、オランダ
        • 募集
        • Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
      • Leiden、オランダ
        • 募集
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • 主任研究者：
          • Ellen Kapiteijn, MD, PhD
        • コンタクト：
      • Maastricht、オランダ
        • 募集
        • Maastricht UMC+
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Maureen Aarts, MD, PhD
      • Nijmegen、オランダ、6525GA
        • 募集
        • Radboudumc
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Rutger HT Koornstra, MD
      • Rotterdam、オランダ
        • まだ募集していません
        • Erasmus MC
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Wim Kruijt, MD, PhD
      • Utrecht、オランダ
        • 募集
        • UMC Utrecht
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
      • Zwolle、オランダ、8025 AB
        • 募集
        • Isala
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Johannes WB de Groot, MD PhD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 18歳以上の大人
  • 世界保健機関 (WHO) パフォーマンス ステータス 0-2
  • -組織学的または細胞学的に確認されたステージ IV、または切除不能なステージ III、BRAF V600E/K 変異黒色腫
  • RECIST 1.1に従って測定可能な疾患
  • 署名および日付入りのインフォームド コンセント フォーム
  • CTLA-4、PD-1、または PD-L1 を標的とする以前の免疫療法なし
  • 以前のBRAFiおよび/またはMEKi療法なし
  • 免疫抑制剤なし

  • スクリーニング検査値は次の基準を満たしている必要があり、無作為化の 10 日以内に取得する必要があります。

    • WBC ≥ 2.0x109/L、好中球 ≥ 1.0x109/L、血小板 ≥ 100 x109/L、ヘモグロビン ≥ 5.0 mmol/L
    • -クレアチニン≤2x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40 ml /分
    • AST、ALT ≤ 3.0 x ULN (肝転移のある患者では≤ 5 x ULN)
    • -ビリルビン≤2.0 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）
    • LDH > ULN、< 5.0 x ULN
  • 症候性脳転移なし（スクリーニング中に偶然発見された無症候性脳転移を含めることができる）
  • 軟髄膜転移なし
  • -過去3か月間に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患がない、または記録された自己免疫疾患の病歴、または全身ステロイドを必要とする症候群の病歴、1日あたり10mg以上のプレドニゾンまたは同等の用量、または免疫抑制薬。 (白斑または解決された小児喘息/アトピーの被験者は、この規則から除外されます (この研究から除外されません)。 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする被験者は、研究から除外されません。 ホルモン補充またはシェールゲン症候群で安定している甲状腺機能低下症の被験者は、研究から除外されません.)
  • -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠がない
  • 治療を必要とする活動性感染症はありません
  • -進行中または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍はありません
  • 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、適切な避妊方法を使用する必要があります。 WOCBP は、治験薬の最終投与後 23 週間 (30 日 + ニボルマブが 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間) の間、妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります。
  • -WOBCPは、研究治療の開始前96時間以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければならず、授乳してはなりません
  • 男性は、治験治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも31週間は男性用避妊薬の使用に同意する必要があります。
  • -現在、治験薬の研究に参加していない、または治験薬を使用していない 治療の最初の投与から4週間以内。
  • -治験責任医師の意見では、治験薬の投与を危険にする、または毒性決定または有害事象の解釈を曖昧にする根本的な病状はありません

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：誘導処理
導入ベムラフェニブとコビメチニブ (6 週間) の直後にイピリムマブとニボルマブ
薬：ベムラフェニブとコビメチニブ
BRAF V600E/K 変異メラノーマ患者におけるベムラフェニブとコビメチニブの併用により、LDH が正常化し、ニボルマブとイピリムマブによる免疫療法が最適化される
介入なし：誘導処理なし
ベムラフェニブおよびコビメチニブによる誘導なしの先行イピリムマブおよびニボルマブ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
時間枠
RECIST 1.1 に準拠した最良の全体的な応答率 (BORR)
時間枠：治療開始から18週目
治療開始から18週目

二次結果の測定

結果測定
時間枠
RECIST 1.1による無増悪生存期間（PFS）
時間枠：治療開始から1～2年
治療開始から1～2年
全生存期間 (OS)
時間枠：治療開始から1～2年
治療開始から1～2年
CTCv4.03によるグレード3/4の毒性
時間枠：治療開始から18週目
治療開始から18週目
進行中の反応の割合
時間枠：治療開始から1～2年
治療開始から1～2年
再導入時の反応率
時間枠：治療開始から18週目
治療開始から18週目
腫瘍特異的 T 細胞応答の変化
時間枠：治療開始から18週目
治療開始から18週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Radboud University Medical Center

協力者

The Netherlands Cancer Institute
Isala

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年1月27日

一次修了 (予想される)

2022年10月1日

研究の完了 (予想される)

2023年10月1日

試験登録日

最初に提出

2016年11月11日

QC基準を満たした最初の提出物

2016年11月15日

最初の投稿 (見積もり)

2016年11月18日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年6月5日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年6月3日

最終確認日

2020年6月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • MOMEL27 - COWBOY

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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