Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Vemurafenibin ja kobimetinibin induktiohoito nivolumabi- ja ipilimumabihoidon optimoimiseksi (COWBOY)

keskiviikko 3. kesäkuuta 2020 päivittänyt: Rutger Koornstra, Radboud University Medical Center

Vaiheen 2 tutkimus vemurafenibin ja kobimetinibin yhdistelmällä B-RAF V600E/K -mutatoituneilla melanoomapotilailla LDH:n normalisoimiseksi ja nivolumabi- ja ipilimumabihoidon optimoimiseksi

Perustelut:

Ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmä saa aikaan suhteellisen korkeat vasteluvut ja lupaavan vasteen syvyyden myöhäisvaiheen melanoomassa. Siitä huolimatta vasteen ilmaantuminen vie aikaa, ja silti huomattava osa potilaista ei hyödy hoidosta nopeasti etenevän taudin tai hoitoresistenssin vuoksi.

Toisin kuin immunoterapiassa kohdennetut hoidot (BRAF- tai MEK-inhibiittorit), voivat indusoida nopeampia ja korkeampia vasteprosentteja, mutta usein lyhyempiä, jopa yhdistettyinä.

Ensimmäiset yritykset yhdistää vemurafenibi tai dabrafenibi + trametinibi ipilimumabiin epäonnistuivat toksisuuden vuoksi.

Potilaat, joilla on kohonnut seerumin LDH-taso, reagoivat vähemmän todennäköisesti immuunihoitoon verrattuna potilaisiin, joilla on normaalit LDH-tasot. Tämä ei tarkoita, etteivätkö tällaiset potilaat hyötyisi lainkaan immunoterapiasta.

Tämä herättää kysymyksen, voidaanko immunoterapian vasteasteita parantaa vähentämällä etukäteen kasvaintaakkaa ja normalisoimalla LDH.

Tutkijat olettavat, että induktiohoito, jossa on yhdistetty BRAF+MEK-inhibitio, ja sitä seuraava LDH:n normalisointi, voivat parantaa vastenopeuksia normaaleilla LDH-potilailla havaittuihin nopeuksiin.

Tämän kysymyksen ratkaisemiseksi tutkijat ovat tehneet satunnaistetun vaiheen 2 tutkimuksen metastaattista melanoomaa sairastavilla potilailla, joilla on kohonnut seerumin LDH ja jossa verrataan vasteprosenttia ipilimumabi + nivolumabi ja ipilimumabi + nivolumabi -hoitoon, jota edeltää 6 viikon vemurafenibi + kobimetinibi -induktio.

Lisäksi alle puolet potilaista, joita hoidettiin ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmällä, sai nivolumabia ylläpitohoitoa, ja noin 40 % kaikista potilaista keskeytti hoidon toksisuuden vuoksi. 70 %:lla potilaista vaste jatkui huolimatta hoidon lopettamisesta toksisuuden vuoksi. Tämä herättää kysymyksen, missä määrin ylläpitohoito lisää kliinistä hyötyä jatkuvaan immuunivasteeseen. Prekliiniset tiedot osoittavat jopa, että T-solujen jatkuva uudelleenstimulointi voi johtaa aktivaation aiheuttamaan reagoimattomuuteen (anergiaan).

Siksi tämän tutkimuksen toissijainen tavoite on testata vastelähtöistä nivolumabijärjestelmää

Tavoitteet:

Ensisijainen tavoite • Vertaa vemurafenibin + kobimetinibin ja sen jälkeen ipilimumabi + nivolumabi (haara A) tehokkuutta alkuvaiheessa annettuun ipilimumabi + nivolumabihoitoon (haara B).

Toissijaiset tavoitteet

  • Kuvaamaan vemurafenibin + kobimetinibin ja sen jälkeen ipilimumabin + nivolumabin yhdistelmän (haara A) aiheuttaman vasteen kestoa ja kokonaiseloonjäämistä verrattuna ipilimumabi + nivolumabi (haara B) yhdistelmään
  • Kuvaamaan kahdessa tutkimushaarassa havaitun toksisuuden nopeutta ja laatua
  • Kuvaamaan jatkuvien vasteiden nopeutta vastepohjaisella tasaisella annoksella (240 mg 2 x 2 tai 480 mg 2 x 4 v) nivolumabi-ylläpitohoidolla
  • Vemurafenibin + kobimetinibin ja sen jälkeen ipilimumabin + nivolumabin yhdistelmän induktiohoidon immuuniaktivoivan kapasiteetin määrittäminen.
  • Arvioida muutoksia systeemisessä immuunikompetenssissa

Opintojen suunnittelu:

Tämä on kaksihaarainen vaiheen 2 tutkimus, johon osallistui 200 BRAFV600E/K-mutaatiopositiivista myöhäisen vaiheen melanoomapotilasta, joilla oli kohonnut lähtötason LDH-taso (> ULN, < 3 x ULN), jotka satunnaistettiin 1:1 (LDH:n mukaan kerrostettuna) saamaan jompaakumpaa vemurafenibia. + kobimetinibi, jota seuraa suoraan ipilimumabi + nivolumabi (haara A) tai tavallinen ensimmäisen linjan ipilimumabi + nivolumabi (haara B). Myöhemmin molempien käsivarsien potilaat saavat tasaisen annoksen (240 mg q2w tai 480mg q4w) nivolumabia ylläpitohoitovasteeseen perustuvalla tavalla.

Tutkimuspopulaatio:

Vaihe IV tai ei-leikkausvaihe III, BRAFV600E/K-mutaatiopositiiviset melanoomapotilaat, jotka eivät ole saaneet BRAF/MEK-, PD-1/PD-L1- tai CTLA-4-kohdistushoitoa, vähintään 18-vuotiaat.

Interventio:

Potilaat satunnaistetaan 1:1 saamaan joko 6 viikkoa vemurafenibia 960 mg kahdesti + kobimetinibia 60 mg QD 21 vuorokautta, 7 päivää vapaata (21/7), jota seuraa suoraan 4 hoitojaksoa ipilimumabi 3 mg/kg q3 vk + nivolumabi 1mg/kg q3vk (haara A) tai ensimmäisen linjan standardi 4 ipilimumabia 3mg/kg q3vk + nivolumabi 1mg/kg q3vk (haara B).

Myöhemmin molempien käsivarsien potilaat saavat tasaisen nivolumabin ylläpitoannoksen (240 mg q2w tai 480mg q4w) vastelähtöisellä tavalla heidän vasteensa mukaisesti viikolla 18.

Tärkeimmät tutkimuksen parametrit/päätepisteet:

Ensisijaiset päätepisteet

• Vertaa molempien ryhmien parasta kokonaisvasteprosenttia (BORR) RECIST 1.1:n mukaan viikolla 18 hoidon aloittamisesta.

Toissijaiset päätepisteet

  • Progression-free survival (PFS) RECIST 1.1:n mukaan
  • Kokonaiseloonjääminen (OS)
  • Asteen 3/4 toksisuuksien prosenttiosuus CTCv4.03:n mukaan
  • Prosenttiosuus jatkuvasta vasteesta, prosenttiosuus potilaista, jotka tarvitsevat uudelleeninduktion, vasteprosentti uudelleeninduktion yhteydessä
  • Muutokset kasvainspesifisissä T-soluvasteissa

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Odotettu)

200

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Opiskelupaikat

  • Alankomaat
      • Amsterdam, Alankomaat, 1066 CX
        • Rekrytointi
        • The Netherlands Cancer Institute
        • Ottaa yhteyttä:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
          • Puhelinnumero: +31205129111
          • Sähköposti: c.blank@nki.nl
        • Päätutkija:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
      • Amsterdam, Alankomaat
        • Ei vielä rekrytointia
        • Vrije Universiteit Medisch Centrum
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Fons van den Eertwegh, MD, PhD
      • Breda, Alankomaat
        • Rekrytointi
        • Amphia Ziekenhuis Breda
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • ten Tije, MD, PhD
      • Eindhoven, Alankomaat
        • Rekrytointi
        • Máxima MC
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Vreugdenhil, MD, PhD
      • Enschede, Alankomaat
        • Ei vielä rekrytointia
        • Medisch Spectrum Twente
        • Ottaa yhteyttä:
          • Djura Piersma, MD, PhD
          • Puhelinnumero: 0534872440
          • Sähköposti: d.piersma@mst.nl
        • Päätutkija:
          • Djura Piersma, MD, PhD
      • Groningen, Alankomaat
        • Rekrytointi
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Hilde Jalving, MD, PhD
      • Heerlen, Alankomaat
        • Rekrytointi
        • Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
      • Leiden, Alankomaat
        • Rekrytointi
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • Päätutkija:
          • Ellen Kapiteijn, MD, PhD
        • Ottaa yhteyttä:
      • Maastricht, Alankomaat
        • Rekrytointi
        • Maastricht UMC+
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Maureen Aarts, MD, PhD
      • Nijmegen, Alankomaat, 6525GA
        • Rekrytointi
        • Radboudumc
        • Ottaa yhteyttä:
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Rutger HT Koornstra, MD
      • Rotterdam, Alankomaat
        • Ei vielä rekrytointia
        • Erasmus MC
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Wim Kruijt, MD, PhD
      • Utrecht, Alankomaat
        • Rekrytointi
        • UMC Utrecht
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
      • Zwolle, Alankomaat, 8025 AB
        • Rekrytointi
        • Isala
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Johannes WB de Groot, MD PhD

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Aikuiset 18 vuotta ja vanhemmat
  • Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskyvyn tila 0-2
  • Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaihe IV tai ei-leikkausvaihe III, BRAF V600E/K mutatoitunut melanooma
  • Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan
  • Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumuslomake
  • Ei aikaisempaa immunoterapiaa CTLA-4:een, PD-1:een tai PD-L1:een
  • Ei aikaisempaa BRAFi- ja/tai MEKi-hoitoa
  • Ei immunosuppressiivisia lääkkeitä

  • Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne tulee saada 10 päivän kuluessa ennen satunnaistamista:

    • Valkosolut ≥ 2,0 x 109/l, neutrofiilit ≥ 1,0 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, hemoglobiini ≥ 5,0 mmol/l
    • Kreatiniini ≤ 2 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min
    • ASAT, ALAT ≤ 3,0 x ULN (≤5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
    • Bilirubiini ≤ 2,0 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
    • LDH > ULN, < 5,0 x ULN
  • Ei oireellisia aivometastaaseja (oireettomat aivometastaasit, jotka havaitaan vahingossa seulonnan aikana, voidaan sisällyttää)
  • Ei leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä
  • Ei aktiivista systeemistä hoitoa vaativaa autoimmuunisairautta viimeisten 3 kuukauden aikana tai dokumentoitua autoimmuunisairautta tai oireyhtymää, joka vaati systeemisiä steroideja ≥10 mg prednisonia tai vastaavaa päivittäistä annoksia tai immunosuppressiivisia lääkkeitä. (Koehenkilöt, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, jätetään tämän säännön ulkopuolelle (eikä heitä suljeta pois tästä tutkimuksesta). Koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljettaisi pois tutkimuksesta. Koehenkilöitä, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidon tai Sjorgenin oireyhtymän yhteydessä, ei suljeta pois tutkimuksesta.)
  • Ei näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
  • Ei aktiivista hoitoa vaativaa infektiota
  • Ei tunnettua etenevää tai aktiivista hoitoa vaativaa lisämaligniteettia
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää + aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen
  • WOBCP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 96 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, eikä se saa imettää
  • Miesten tulee suostua miesten ehkäisyn käyttöön tutkimushoidon aikana ja vähintään 31 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
  • Tällä hetkellä ei osallistu tutkimusaineen tutkimukseen tai käytä tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
  • Ei taustalla olevia lääketieteellisiä sairauksia, jotka tutkijan mielestä tekisivät tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtävät myrkyllisyyden määrityksen tai haittatapahtumien tulkintaa

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Induktiohoito
Induktio vemurafenibi ja kobimetinibi (6 viikkoa), mitä seuraa välittömästi ipilimumabi ja nivolumabi
Lääke: Vemurafenibi ja kobimetinibi
Vemurafenibin ja kobimetinibin yhdistelmä BRAF V600E/K -mutatoituneilla melanoomapotilailla LDH:n normalisoimiseksi ja immunoterapian optimoimiseksi nivolumabilla ja ipilimumabilla
Ei väliintuloa: Ei induktiohoitoa
Ipilimumabi ja nivolumabi etukäteen ilman vemurafenibin ja kobimetinibin induktiota

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Aikaikkuna
Paras kokonaisvasteprosentti (BORR) RECIST 1.1:n mukaan
Aikaikkuna: Viikko 18 hoidon alkamisesta
Viikko 18 hoidon alkamisesta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Aikaikkuna
Progression-free survival (PFS) RECIST 1.1:n mukaan
Aikaikkuna: 1 ja 2 vuotta hoidon aloittamisesta
1 ja 2 vuotta hoidon aloittamisesta
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: 1 ja 2 vuotta hoidon aloittamisesta
1 ja 2 vuotta hoidon aloittamisesta
Asteen 3/4 toksisuus CTCv4.03:n mukaan
Aikaikkuna: Viikko 18 hoidon alkamisesta
Viikko 18 hoidon alkamisesta
Prosenttiosuus jatkuvasta vastauksesta
Aikaikkuna: 1 ja 2 vuotta hoidon aloittamisesta
1 ja 2 vuotta hoidon aloittamisesta
Vasteprosentti uudelleeninduktion yhteydessä
Aikaikkuna: Viikko 18 hoidon alkamisesta
Viikko 18 hoidon alkamisesta
Muutokset kasvainspesifisissä T-soluvasteissa
Aikaikkuna: Viikko 18 hoidon alkamisesta
Viikko 18 hoidon alkamisesta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Radboud University Medical Center

Yhteistyökumppanit

The Netherlands Cancer Institute
Isala

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Perjantai 27. tammikuuta 2017

Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)

Lauantai 1. lokakuuta 2022

Opintojen valmistuminen (Odotettu)

Sunnuntai 1. lokakuuta 2023

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 11. marraskuuta 2016

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 15. marraskuuta 2016

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Perjantai 18. marraskuuta 2016

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 5. kesäkuuta 2020

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 3. kesäkuuta 2020

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. kesäkuuta 2020

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • MOMEL27 - COWBOY

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Päättämätön

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa