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Terapia di induzione con vemurafenib e cobimetinib per ottimizzare la terapia con nivolumab e ipilimumab (COWBOY)

3 giugno 2020 aggiornato da: Rutger Koornstra, Radboud University Medical Center

Studio di fase 2 con combinazione di vemurafenib e cobimetinib in pazienti con melanoma mutato B-RAF V600E/K per normalizzare LDH e ottimizzare la terapia con nivolumab e ipilimumab

Fondamento logico:

La combinazione di ipilimumab e nivolumab induce tassi di risposta relativamente elevati e una profondità di risposta promettente nel melanoma in fase avanzata. Tuttavia, ci vuole tempo prima che si verifichino risposte e ancora un numero significativo di pazienti non trae beneficio dal trattamento, a causa della rapida progressione della malattia o della resistenza alla terapia.

Contrariamente alle immunoterapie, le terapie mirate (inibitori di BRAF o MEK), possono indurre tassi di risposta più rapidi e più elevati, ma spesso di durata inferiore, anche se combinate.

I tentativi iniziali di combinare vemurafenib o dabrafenib + trametinib con ipilimumab sono falliti a causa della tossicità.

I pazienti con livelli elevati di LDH nel siero hanno meno probabilità di rispondere all'immunoterapia rispetto ai pazienti con livelli normali di LDH. Ciò non significa che tali pazienti non traggano alcun beneficio dall'immunoterapia.

Ciò solleva la questione se i tassi di risposta all'immunoterapia possano essere migliorati mediante la riduzione anticipata del carico tumorale e la normalizzazione dell'LDH.

I ricercatori ipotizzano che la terapia di induzione con inibizione combinata di BRAF+MEK e successiva normalizzazione di LDH possa migliorare i tassi di risposta rispetto ai tassi osservati nei pazienti normali con LDH.

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno avviato uno studio randomizzato di fase 2 in pazienti con melanoma metastatico con LDH sierico elevato confrontando i tassi di risposta su ipilimumab + nivolumab rispetto a ipilimumab + nivolumab preceduti da 6 settimane di induzione con vemurafenib + cobimetinib.

Inoltre, meno della metà dei pazienti trattati con la combinazione di ipilimumab e nivolumab ha ricevuto nivolumab di mantenimento e circa il 40% di tutti i pazienti ha interrotto il trattamento per tossicità. Nel 70% dei pazienti le risposte erano in corso nonostante l'interruzione del trattamento a causa della tossicità. Ciò solleva la questione, fino a che punto la terapia di mantenimento aggiunge benefici clinici a una risposta immunitaria in corso. I dati preclinici indicano anche che la restimolazione continua delle cellule T può determinare una non reattività indotta dall'attivazione (anergia).

Pertanto, un obiettivo secondario di questo studio sarà testare uno schema nivolumab basato sulla risposta

Obiettivi:

Obiettivo primario • Confrontare l'efficacia del trattamento di induzione con vemurafenib + cobimetinib seguito da ipilimumab + nivolumab (braccio A) rispetto al trattamento iniziale con ipilimumab + nivolumab (braccio B).

Obiettivi secondari

  • Descrivere la durata della risposta e la sopravvivenza globale indotte da vemurafenib + cobimetinib seguito dalla combinazione di ipilimumab + nivolumab (braccio A) rispetto a ipilimumab + nivolumab (braccio B)
  • Descrivere il tasso e la qualità della tossicità osservata nei due bracci dello studio
  • Descrivere il tasso di risposte in corso al mantenimento della dose fissa basata sulla risposta (240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane) con nivolumab
  • Determinare la capacità di attivazione immunitaria della terapia di induzione con vemurafenib + cobimetinib seguita dalla combinazione di ipilimumab + nivolumab.
  • Per valutare i cambiamenti nella competenza immunitaria sistemica

Disegno dello studio:

Si tratta di uno studio di fase 2 a due bracci costituito da 200 pazienti con melanoma in stadio avanzato positivi alla mutazione BRAFV600E/K con un livello basale elevato di LDH (> ULN, < 3xULN) randomizzati 1:1 (stratificati in base a LDH) per ricevere vemurafenib + cobimetinib seguito direttamente da ipilimumab + nivolumab (braccio A) o ipilimumab standard di prima linea + nivolumab (braccio B). Successivamente, i pazienti di entrambi i bracci riceveranno una dose fissa (240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane) di mantenimento di nivolumab in base alla risposta.

Popolazione studiata:

Pazienti con melanoma positivo per la mutazione BRAFV600E/K in stadio IV o stadio III non resecabile, naïve alla terapia mirata a BRAF/MEK, PD-1/PD-L1 o CTLA-4, di età pari o superiore a 18 anni.

Intervento:

I pazienti saranno randomizzati 1:1 per ricevere 6 settimane di vemurafenib 960 mg bid + cobimetinib 60 mg QD 21 giorni sì, 7 giorni no (21/7), seguito direttamente da 4 cicli di ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane + nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane (Braccio A) o 4 cicli standard di prima linea di ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane + nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane (Braccio B).

Successivamente, i pazienti di entrambi i bracci riceveranno una dose fissa di mantenimento di nivolumab (240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane) in base alla loro risposta alla settimana 18.

Principali parametri/endpoint dello studio:

Endpoint primari

• Confrontare il miglior tasso di risposta globale (BORR) secondo RECIST 1.1 di entrambi i bracci alla settimana 18 dall'inizio del trattamento.

Endpoint secondari

  • Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST 1.1
  • Sopravvivenza globale (OS)
  • Percentuale di tossicità di grado 3/4 secondo CTCv4.03
  • Percentuale di risposta in corso, percentuale di pazienti che richiedono reinduzione, percentuale di risposta dopo reinduzione
  • Cambiamenti nelle risposte delle cellule T tumore-specifiche

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

200

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Olanda
      • Amsterdam, Olanda, 1066 CX
        • Reclutamento
        • The Netherlands Cancer Institute
        • Contatto:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
          • Numero di telefono: +31205129111
          • Email: c.blank@nki.nl
        • Investigatore principale:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
      • Amsterdam, Olanda
        • Non ancora reclutamento
        • Vrije Universiteit Medisch Centrum
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Fons van den Eertwegh, MD, PhD
      • Breda, Olanda
        • Reclutamento
        • Amphia Ziekenhuis Breda
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • ten Tije, MD, PhD
      • Eindhoven, Olanda
        • Reclutamento
        • Máxima MC
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Vreugdenhil, MD, PhD
      • Enschede, Olanda
        • Non ancora reclutamento
        • Medisch Spectrum Twente
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Djura Piersma, MD, PhD
      • Groningen, Olanda
        • Reclutamento
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Hilde Jalving, MD, PhD
      • Heerlen, Olanda
        • Reclutamento
        • Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
      • Leiden, Olanda
        • Reclutamento
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • Investigatore principale:
          • Ellen Kapiteijn, MD, PhD
        • Contatto:
      • Maastricht, Olanda
        • Reclutamento
        • Maastricht UMC+
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Maureen Aarts, MD, PhD
      • Nijmegen, Olanda, 6525GA
      • Rotterdam, Olanda
        • Non ancora reclutamento
        • Erasmus MC
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Wim Kruijt, MD, PhD
      • Utrecht, Olanda
        • Reclutamento
        • UMC Utrecht
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
      • Zwolle, Olanda, 8025 AB
        • Reclutamento
        • Isala
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Johannes WB de Groot, MD PhD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Adulti dai 18 anni in su
  • Stato delle prestazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2
  • Stadio IV confermato istologicamente o citologicamente o stadio III non resecabile, melanoma con mutazione BRAF V600E/K
  • Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
  • Modulo di consenso informato firmato e datato
  • Nessuna precedente immunoterapia mirata a CTLA-4, PD-1 o PD-L1
  • Nessuna precedente terapia BRAFi e/o MEKi
  • Nessun farmaco immunosoppressore

  • I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 10 giorni prima della randomizzazione:

    • WBC ≥ 2,0x109/L, Neutrofili ≥ 1,0x109/L, Piastrine ≥ 100 x109/L, Emoglobina ≥ 5,0 mmol/L
    • Creatinina ≤ 2x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min
    • AST, ALT ≤ 3,0 x ULN (≤5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche)
    • Bilirubina ≤ 2,0 x ULN (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
    • LDH > ULN, < 5,0 x ULN
  • Nessuna metastasi cerebrale sintomatica (possono essere incluse metastasi cerebrali asintomatiche, riscontrate accidentalmente durante lo screening)
  • Nessuna metastasi leptomeningea
  • Nessuna malattia autoimmune attiva che richieda un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune, o storia di sindrome che richiedeva steroidi sistemici, alla dose giornaliera di ≥10 mg di prednisone o equivalente, o farmaci immunosoppressori. (I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti sono esclusi da questa regola (e non saranno esclusi da questo studio). I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio.)
  • Nessuna evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
  • Nessuna infezione attiva che richieda terapia
  • Nessun tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni + il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • WOBCP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 96 ore prima dell'inizio del trattamento in studio e non deve allattare
  • Gli uomini devono accettare l'uso della contraccezione maschile durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 31 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • Attualmente non partecipa a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
  • Nessuna condizione medica sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o oscurerà l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento di induzione
Induzione vemurafenib e cobimetinib (6 settimane) seguiti direttamente da ipilimumab e nivolumab
Droga: Vemurafenib e Cobimetinib
Associazione di Vemurafenib con Cobimetinib in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E/K per normalizzare LDH e ottimizzare l'immunoterapia con Nivolumab e Ipilimumab
Nessun intervento: Nessun trattamento di induzione
Ipilimumab e nivolumab iniziali senza induzione con vemurafenib e cobimetinib

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Miglior tasso di risposta globale (BORR) secondo RECIST 1.1
Lasso di tempo: Settimana 18 dall'inizio del trattamento
Settimana 18 dall'inizio del trattamento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST 1.1
Lasso di tempo: 1 e 2 anni dall'inizio del trattamento
1 e 2 anni dall'inizio del trattamento
Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 1 e 2 anni dall'inizio del trattamento
1 e 2 anni dall'inizio del trattamento
Tossicità di grado 3/4 secondo CTCv4.03
Lasso di tempo: Settimana 18 dall'inizio del trattamento
Settimana 18 dall'inizio del trattamento
Percentuale di risposta continua
Lasso di tempo: 1 e 2 anni dall'inizio del trattamento
1 e 2 anni dall'inizio del trattamento
Percentuale di risposta alla reinduzione
Lasso di tempo: Settimana 18 dall'inizio del trattamento
Settimana 18 dall'inizio del trattamento
Cambiamenti nelle risposte delle cellule T tumore-specifiche
Lasso di tempo: Settimana 18 dall'inizio del trattamento
Settimana 18 dall'inizio del trattamento

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Collaboratori

The Netherlands Cancer Institute
Isala

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

27 gennaio 2017

Completamento primario (Anticipato)

1 ottobre 2022

Completamento dello studio (Anticipato)

1 ottobre 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 novembre 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

15 novembre 2016

Primo Inserito (Stima)

18 novembre 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

5 giugno 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

3 giugno 2020

Ultimo verificato

1 giugno 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • MOMEL27 - COWBOY

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

Indeciso

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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