Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Induktionsterapi med Vemurafenib og Cobimetinib for at optimere Nivolumab- og Ipilimumab-terapien (COWBOY)

3. juni 2020 opdateret af: Rutger Koornstra, Radboud University Medical Center

Fase 2-studie med kombination af Vemurafenib med Cobimetinib i B-RAF V600E/K muterede melanompatienter for at normalisere LDH og optimere Nivolumab- og Ipilimumab-terapi

Begrundelse:

Kombinationen af ​​ipilimumab og nivolumab inducerer relativt høje responsrater og lovende responsdybde i det sene stadium af melanom. Ikke desto mindre tager det tid, før respons opstår, og stadig har et betydeligt antal patienter ikke gavn af behandling på grund af hurtig fremadskridende sygdom eller modstand mod terapi.

I modsætning til immunterapier kan målrettede terapier (BRAF- eller MEK-hæmmere) inducere hurtigere og højere responsrater, men ofte af kortere varighed, selv når de kombineres.

Indledende forsøg med at kombinere vemurafenib eller dabrafenib + trametinib med ipilimumab mislykkedes på grund af toksicitet.

Patienter med forhøjede niveauer af serum LDH er mindre tilbøjelige til at reagere på immunterapi sammenlignet med patienter med normale LDH-niveauer. Det betyder ikke, at sådanne patienter slet ikke har gavn af immunterapi.

Dette rejser spørgsmålet, om responsrater på immunterapi kan forbedres ved forhåndsreduktion af tumorbyrde og normalisering af LDH.

Forskerne postulerer, at induktionsterapi med kombineret BRAF+MEK-hæmning og efterfølgende LDH-normalisering kan forbedre responsraterne til de rater, der ses hos LDH-normale patienter.

For at løse dette spørgsmål har efterforskerne opstillet et randomiseret fase 2-forsøg med patienter med metastatisk melanom med forhøjet serum-LDH, der sammenligner responsraterne på ipilimumab + nivolumab versus ipilimumab + nivolumab efter 6 ugers vemurafenib + cobimetinib-induktion.

Ydermere fik mindre end halvdelen af ​​de patienter, der blev behandlet med kombinationen af ​​ipilimumab og nivolumab, vedligeholdelsesniveaulumab, og ca. 40 % af alle patienter afbrød behandlingen på grund af toksicitet. Hos 70 % af patienterne var responsen vedvarende på trods af afbrydelse af behandlingen på grund af toksicitet. Dette rejser spørgsmålet, i hvilket omfang vedligeholdelsesterapi tilføjer klinisk fordel til et igangværende immunrespons. Prækliniske data indikerer endda, at kontinuerlig restimulering af T-celler kan resultere i aktiveringsinduceret manglende respons (anergi).

Derfor vil et sekundært formål med dette forsøg være at teste en respons-drevet nivolumab-ordning

Mål:

Primært mål • At sammenligne effektiviteten af ​​induktion af vemurafenib + cobimetinib efterfulgt af ipilimumab + nivolumab (arm A) versus forhåndsbehandling med ipilimumab + nivolumab (arm B).

Sekundære mål

  • For at beskrive varigheden af ​​respons og samlet overlevelse induceret af vemurafenib + cobimetinib efterfulgt af kombinationen af ​​ipilimumab + nivolumab (arm A) sammenlignet med ipilimumab + nivolumab (arm B)
  • At beskrive hastigheden og kvaliteten af ​​toksicitet observeret i de to undersøgelsesarme
  • For at beskrive hastigheden af ​​igangværende respons efter responsdrevet flad dosis (240 mg q2w eller 480mg q4w) nivolumab vedligeholdelse
  • For at bestemme den immunaktiverende kapacitet af induktionsterapi med vemurafenib + cobimetinib efterfulgt af kombinationen af ​​ipilimumab + nivolumab.
  • At evaluere ændringerne i systemisk immunkompetence

Studere design:

Dette er et to-armet fase 2 studie bestående af 200 BRAFV600E/K mutationspositive melanompatienter i sent stadium med et forhøjet baseline LDH niveau (> ULN, < 3xULN) randomiseret 1:1 (stratificeret i henhold til LDH) til at modtage enten vemurafenib + cobimetinib direkte efterfulgt af ipilimumab + nivolumab (arm A) eller standard førstelinje ipilimumab + nivolumab (arm B). Efterfølgende vil patienter i begge arme modtage flad dosis (240mg q2w eller 480mg q4w) nivolumab vedligeholdelse på en responsdrevet måde.

Undersøgelsespopulation:

Stadie IV, eller ikke-operabelt stadium III, BRAFV600E/K mutationspositive melanompatienter, naive for BRAF/MEK, PD-1/PD-L1 eller CTLA-4 målretningsterapi, 18 år og ældre.

Intervention:

Patienterne vil blive randomiseret 1:1 til at modtage enten 6 ugers vemurafenib 960 mg to gange dagligt + cobimetinib 60 mg qD 21-dages på, 7-dages fri (21/7) skema, direkte efterfulgt af 4 kure ipilimumab 3 mg/kg q3wk + nivolumab 1mg/kg q3wk (Arm A) eller første linje standard 4 kurser af ipilimumab 3mg/kg q3wk + nivolumab 1mg/kg q3wk (Arm B).

Efterfølgende vil patienter i begge arme modtage nivolumab flad vedligeholdelsesdosis (240 mg q2w eller 480mg q4w) på en responsdrevet måde i henhold til deres respons i uge 18.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter:

Primære endepunkter

• Sammenlign den bedste overordnede responsrate (BORR) i henhold til RECIST 1.1 for begge arme i uge 18 fra behandlingsstart.

Sekundære endepunkter

  • Progressionsfri overlevelse (PFS) ifølge RECIST 1.1
  • Samlet overlevelse (OS)
  • Procentdel af grad 3/4 toksicitet ifølge CTCv4.03
  • Procentdel af igangværende respons, procentdel af patienter, der kræver re-induktion, responsprocent ved re-induktion
  • Ændringer i tumorspecifikke T-celleresponser

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Forventet)

200

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Holland
      • Amsterdam, Holland, 1066 CX
        • Rekruttering
        • The Netherlands Cancer Institute
        • Kontakt:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
          • Telefonnummer: +31205129111
          • E-mail: c.blank@nki.nl
        • Ledende efterforsker:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
      • Amsterdam, Holland
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Vrije Universiteit Medisch Centrum
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Fons van den Eertwegh, MD, PhD
      • Breda, Holland
        • Rekruttering
        • Amphia Ziekenhuis Breda
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • ten Tije, MD, PhD
      • Eindhoven, Holland
        • Rekruttering
        • Máxima MC
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Vreugdenhil, MD, PhD
      • Enschede, Holland
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Medisch Spectrum Twente
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Djura Piersma, MD, PhD
      • Groningen, Holland
        • Rekruttering
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Hilde Jalving, MD, PhD
      • Heerlen, Holland
        • Rekruttering
        • Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
      • Leiden, Holland
        • Rekruttering
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • Ledende efterforsker:
          • Ellen Kapiteijn, MD, PhD
        • Kontakt:
      • Maastricht, Holland
        • Rekruttering
        • Maastricht UMC+
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Maureen Aarts, MD, PhD
      • Nijmegen, Holland, 6525GA
      • Rotterdam, Holland
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Erasmus MC
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Wim Kruijt, MD, PhD
      • Utrecht, Holland
        • Rekruttering
        • UMC Utrecht
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
      • Zwolle, Holland, 8025 AB
        • Rekruttering
        • Isala
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Johannes WB de Groot, MD PhD

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Voksne 18 år og ældre
  • Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2
  • Histologisk eller cytologisk bekræftet trin IV eller uoperabelt trin III, BRAF V600E/K muteret melanom
  • Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1
  • Underskrevet og dateret informeret samtykkeformular
  • Ingen tidligere immunterapi rettet mod CTLA-4, PD-1 eller PD-L1
  • Ingen tidligere BRFi- og/eller MEKi-behandling
  • Ingen immunsuppressiv medicin

  • Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes inden for 10 dage før randomisering:

    • WBC ≥ 2,0x109/L, Neutrofiler ≥ 1,0x109/L, Blodplader ≥ 100 x109/L, Hæmoglobin ≥ 5,0 mmol/L
    • Kreatinin ≤ 2x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min.
    • ASAT, ALAT ≤ 3,0 x ULN (≤5 x ULN for patienter med levermetastaser)
    • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • LDH > ULN, < 5,0 x ULN
  • Ingen symptomatiske hjernemetastaser (asysmptomatiske hjernemetastaser, som ved et uheld blev fundet under screening kan inkluderes)
  • Ingen leptomeningeale metastaser
  • Ingen aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med autoimmun sygdom eller historie med syndrom, der krævede systemiske steroider, ved daglig dosis på ≥10 mg prednison eller tilsvarende, eller immunsuppressiv medicin. (Forsøgspersoner med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn er udelukket fra denne regel (og vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse). Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.)
  • Ingen tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
  • Ingen aktiv infektion, der kræver behandling
  • Ingen kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger (30 dage + den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
  • WOBCP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 96 timer før start af undersøgelsesbehandlingen og må ikke amme
  • Mænd skal acceptere brugen af ​​mandlig prævention i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 31 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Deltager i øjeblikket ikke i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
  • Ingen underliggende medicinske tilstande, der efter efterforskerens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller uønskede hændelser

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Induktionsbehandling
Induktion vemurafenib og cobimetinib (6 uger) direkte efterfulgt af ipilimumab og nivolumab
Medicin: Vemurafenib og Cobimetinib
Kombination af Vemurafenib med Cobimetinib hos BRAF V600E/K muterede melanompatienter for at normalisere LDH og optimere immunterapi med Nivolumab og Ipilimumab
Ingen indgriben: Ingen induktionsbehandling
Upfront ipilimumab og nivolumab uden induktion af vemurafenib og cobimetinib

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Bedste samlede svarprocent (BORR) ifølge RECIST 1.1
Tidsramme: Uge 18 fra behandlingsstart
Uge 18 fra behandlingsstart

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Progressionsfri overlevelse (PFS) ifølge RECIST 1.1
Tidsramme: 1 og 2 år fra behandlingsstart
1 og 2 år fra behandlingsstart
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: 1 og 2 år fra behandlingsstart
1 og 2 år fra behandlingsstart
Grad 3/4 toksicitet i henhold til CTCv4.03
Tidsramme: Uge 18 fra behandlingsstart
Uge 18 fra behandlingsstart
Procentdel af løbende respons
Tidsramme: 1 og 2 år fra behandlingsstart
1 og 2 år fra behandlingsstart
Svarprocent ved re-induktion
Tidsramme: Uge 18 fra behandlingsstart
Uge 18 fra behandlingsstart
Ændringer i tumorspecifikke T-celleresponser
Tidsramme: Uge 18 fra behandlingsstart
Uge 18 fra behandlingsstart

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Samarbejdspartnere

The Netherlands Cancer Institute
Isala

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

27. januar 2017

Primær færdiggørelse (Forventet)

1. oktober 2022

Studieafslutning (Forventet)

1. oktober 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

11. november 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

15. november 2016

Først opslået (Skøn)

18. november 2016

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

5. juni 2020

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

3. juni 2020

Sidst verificeret

1. juni 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • MOMEL27 - COWBOY

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Uafklaret

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner