Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Indukční terapie vemurafenibem a kobimetinibem k optimalizaci terapie nivolumabem a ipilimumabem (COWBOY)

3. června 2020 aktualizováno: Rutger Koornstra, Radboud University Medical Center

Studie fáze 2 s kombinací vemurafenibu s kobimetinibem u pacientů s mutovaným melanomem B-RAF V600E/K za účelem normalizace LDH a optimalizace léčby nivolumabem a ipilimumabemY

Odůvodnění:

Kombinace ipilimumabu a nivolumabu indukuje relativně vysokou míru odpovědi a slibnou hloubku odpovědi u pozdního stadia melanomu. Nicméně trvá nějakou dobu, než se objeví odpovědi, a stále významný počet pacientů nemá z léčby prospěch kvůli rychle progredujícímu onemocnění nebo rezistenci vůči terapii.

Na rozdíl od imunoterapie cílené terapie (inhibitory BRAF nebo MEK) mohou vyvolat rychlejší a vyšší míru odezvy, ale často kratší dobu, i když jsou kombinovány.

Počáteční pokusy o kombinaci vemurafenibu nebo dabrafenibu + trametinibu s ipilimumabem selhaly z důvodu toxicity.

U pacientů se zvýšenými hladinami sérové ​​LDH je méně pravděpodobné, že budou reagovat na imunoterapii ve srovnání s pacienty s normálními hladinami LDH. To neznamená, že takovým pacientům imunoterapie vůbec neprospívá.

To vyvolává otázku, zda lze míru odezvy na imunoterapii zlepšit přímým snížením nádorové zátěže a normalizací LDH.

Výzkumníci předpokládají, že indukční terapie s kombinovanou inhibicí BRAF+MEK a následnou normalizací LDH může zlepšit míru odezvy na míru pozorovanou u normálních pacientů s LDH.

K vyřešení této otázky výzkumníci připravili randomizovanou studii fáze 2 u pacientů s metastazujícím melanomem se zvýšenou sérovou LDH, která porovnávala míru odpovědi na léčbu ipilimumabem + nivolumabem versus ipilimumabem + nivolumabem, které předcházelo 6 týdnů indukce vemurafenib + cobimetinib.

Kromě toho méně než polovina pacientů léčených kombinací ipilimumabu a nivolumabu dostávala udržovací nivolumab a přibližně 40 % všech pacientů přerušilo léčbu pro toxicitu. U 70 % pacientů odpovědi přetrvávaly i přes přerušení léčby z důvodu toxicity. To vyvolává otázku, do jaké míry přidává udržovací terapie klinický přínos k probíhající imunitní odpovědi. Předklinické údaje dokonce naznačují, že nepřetržitá restimulace T buněk může vést k necitlivosti (anergii) vyvolané aktivací.

Sekundárním cílem této studie proto bude testování schématu nivolumabu řízeného odpovědí

Cíle:

Primární cíl • Porovnat účinnost indukční léčby vemurafenibem + cobimetinibem s následnou léčbou ipilimumabem + nivolumabem (rameno A) oproti předchozí léčbě ipilimumabem + nivolumabem (rameno B).

Sekundární cíle

  • Popsat trvání odpovědi a celkové přežití indukované vemurafenibem + kobimetinibem následovaným kombinací ipilimumab + nivolumab (rameno A) ve srovnání s ipilimumabem + nivolumabem (rameno B)
  • Popsat míru a kvalitu toxicity pozorované ve dvou ramenech studie
  • Popsat míru probíhajících odpovědí na udržovací dávku nivolumabu řízenou paušální dávkou (240 mg q2w nebo 480 mg q4w)
  • Stanovit imunoaktivační kapacitu indukční terapie vemurafenibem + kobimetinibem s následnou kombinací ipilimumab + nivolumab.
  • Vyhodnotit změny v systémové imunitní kompetenci

Studovat design:

Jedná se o dvouramennou studii fáze 2 sestávající z 200 pacientů s melanomem v pozdním stádiu s pozitivní mutací BRAFV600E/K se zvýšenou výchozí hladinou LDH (> ULN, < 3xULN) randomizovaných 1:1 (stratifikované podle LDH) k léčbě buď vemurafenibem + kobimetinib přímo následovaný ipilimumabem + nivolumabem (rameno A) nebo standardním ipilimumabem + nivolumabem (rameno B) první linie. Následně budou pacienti v obou ramenech dostávat udržovací udržovací dávku (240 mg q2w nebo 480 mg q4w) nivolumabu způsobem řízeným odpovědí.

Studijní populace:

Stádium IV nebo neresekovatelné stadium III, pacienti s melanomem s pozitivní mutací BRAFV600E/K, dosud neléčení cílenou léčbou BRAF/MEK, PD-1/PD-L1 nebo CTLA-4, 18 let a starší.

Zásah:

Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 tak, aby dostávali buď 6týdenní vemurafenib 960 mg dvakrát denně + kobimetinib 60 mg QD 21 dní na, 7 dní bez (21/7) schéma, přímo následované 4 cykly ipilimumabu 3 mg/kg 3 týdny + nivolumab 1 mg/kg q3týdně (rameno A) nebo standardní 4 cykly ipilimumabu 3 mg/kg q3týdně + nivolumab 1 mg/kg q3týdně (rameno B).

Následně budou pacienti v obou ramenech dostávat udržovací paušální dávku nivolumabu (240 mg q2w nebo 480 mg q4w) způsobem řízeným odpovědí podle jejich odpovědi v 18. týdnu.

Hlavní parametry studie/koncové body:

Primární koncové body

• Porovnejte nejlepší celkovou míru odpovědi (BORR) podle RECIST 1.1 obou ramen v 18. týdnu od zahájení léčby.

Sekundární koncové body

  • Přežití bez progrese (PFS) podle RECIST 1.1
  • Celkové přežití (OS)
  • Procento toxicity 3/4 stupně podle CTCv4.03
  • Procento probíhající odpovědi, procento pacientů vyžadujících reindukci, procento odpovědi po opětovné indukci
  • Změny v nádorově specifických T buněčných odpovědích

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

200

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Holandsko
      • Amsterdam, Holandsko, 1066 CX
        • Nábor
        • The Netherlands Cancer Institute
        • Kontakt:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
          • Telefonní číslo: +31205129111
          • E-mail: c.blank@nki.nl
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
      • Amsterdam, Holandsko
        • Zatím nenabíráme
        • Vrije Universiteit Medisch Centrum
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Fons van den Eertwegh, MD, PhD
      • Breda, Holandsko
        • Nábor
        • Amphia Ziekenhuis Breda
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • ten Tije, MD, PhD
      • Eindhoven, Holandsko
        • Nábor
        • Máxima MC
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Vreugdenhil, MD, PhD
      • Enschede, Holandsko
        • Zatím nenabíráme
        • Medisch Spectrum Twente
        • Kontakt:
          • Djura Piersma, MD, PhD
          • Telefonní číslo: 0534872440
          • E-mail: d.piersma@mst.nl
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Djura Piersma, MD, PhD
      • Groningen, Holandsko
        • Nábor
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Hilde Jalving, MD, PhD
      • Heerlen, Holandsko
        • Nábor
        • Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
      • Leiden, Holandsko
        • Nábor
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Ellen Kapiteijn, MD, PhD
        • Kontakt:
      • Maastricht, Holandsko
        • Nábor
        • Maastricht UMC+
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Maureen Aarts, MD, PhD
      • Nijmegen, Holandsko, 6525GA
      • Rotterdam, Holandsko
        • Zatím nenabíráme
        • Erasmus MC
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Wim Kruijt, MD, PhD
      • Utrecht, Holandsko
        • Nábor
        • UMC Utrecht
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
      • Zwolle, Holandsko, 8025 AB
        • Nábor
        • Isala
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Johannes WB de Groot, MD PhD

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Dospělí 18 let a starší
  • Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2
  • Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IV nebo neresekovatelné stadium III, mutovaný melanom BRAF V600E/K
  • Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
  • Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu
  • Žádná předchozí imunoterapie cílená na CTLA-4, PD-1 nebo PD-L1
  • Žádná předchozí terapie BRAFi a/nebo MEKi
  • Žádné imunosupresivní léky

  • Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 10 dnů před randomizací:

    • WBC ≥ 2,0 x 109/l, neutrofily ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 5,0 mmol/l
    • Kreatinin ≤ 2x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min
    • AST, ALT ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami)
    • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
    • LDH > ULN, < 5,0 x ULN
  • Žádné symptomatické mozkové metastázy (mohou být zahrnuty asysmptomatické mozkové metastázy, náhodně nalezené během screeningu)
  • Žádné leptomeningeální metastázy
  • Žádné aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních 3 měsících nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové steroidy, v denní dávce ≥10 mg prednisonu nebo ekvivalentu, nebo imunosupresivní léky. (Subjekti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií jsou z tohoto pravidla vyloučeni (a nebudou vyloučeni z této studie). Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.)
  • Žádné známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
  • Žádná aktivní infekce nevyžadující terapii
  • Žádná známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní + doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce studovaného léku
  • WOBCP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 96 hodin před zahájením studijní léčby a nesmí kojit
  • Muži musí souhlasit s používáním mužské antikoncepce během období studijní léčby a po dobu alespoň 31 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
  • V současné době se neúčastníte studie s hodnoceným agens nebo nepoužíváte zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
  • Žádné základní zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího činily podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemňovaly interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Indukční léčba
Indukce vemurafenibem a kobimetinibem (6 týdnů) přímo následovaná ipilimumabem a nivolumabem
Lék: Vemurafenib a kobimetinib
Kombinace vemurafenibu s kobimetinibem u pacientů s mutovaným melanomem BRAF V600E/K k normalizaci LDH a optimalizaci imunoterapie nivolumabem a ipilimumabem
Žádný zásah: Žádná indukční léčba
Předem ipilimumab a nivolumab bez indukce vemurafenibem a kobimetinibem

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Nejlepší celková míra odezvy (BORR) podle RECIST 1.1
Časové okno: 18. týden od zahájení léčby
18. týden od zahájení léčby

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Přežití bez progrese (PFS) podle RECIST 1.1
Časové okno: 1 a 2 roky od zahájení léčby
1 a 2 roky od zahájení léčby
Celkové přežití (OS)
Časové okno: 1 a 2 roky od zahájení léčby
1 a 2 roky od zahájení léčby
Stupeň 3/4 toxicity podle CTCv4.03
Časové okno: 18. týden od zahájení léčby
18. týden od zahájení léčby
Procento probíhající odezvy
Časové okno: 1 a 2 roky od zahájení léčby
1 a 2 roky od zahájení léčby
Procento odezvy po opětovné indukci
Časové okno: 18. týden od zahájení léčby
18. týden od zahájení léčby
Změny v nádorově specifických T buněčných odpovědích
Časové okno: 18. týden od zahájení léčby
18. týden od zahájení léčby

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Radboud University Medical Center

Spolupracovníci

The Netherlands Cancer Institute
Isala

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

27. ledna 2017

Primární dokončení (Očekávaný)

1. října 2022

Dokončení studie (Očekávaný)

1. října 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

11. listopadu 2016

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

15. listopadu 2016

První zveřejněno (Odhad)

18. listopadu 2016

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

5. června 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

3. června 2020

Naposledy ověřeno

1. června 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • MOMEL27 - COWBOY

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Nerozhodný

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit