니볼루맙 및 이필리무맙 요법을 최적화하기 위한 베무라페닙 및 코비메티닙을 사용한 유도 요법 (COWBOY)
LDH를 정상화하고 니볼루맙 및 이필리무맙 요법을 최적화하기 위해 B-RAF V600E/K 돌연변이 흑색종 환자에서 베무라페닙과 코비메티닙의 병용을 통한 2상 연구
이론적 해석:
이필리무맙과 니볼루맙의 조합은 말기 흑색종에서 상대적으로 높은 반응률과 유망한 반응 깊이를 유도합니다. 그럼에도 불구하고 반응이 나타나기까지 시간이 걸리고 여전히 상당수의 환자가 급속한 진행성 질환이나 치료에 대한 내성으로 인해 치료의 혜택을 받지 못하고 있습니다.
면역요법 표적 요법(BRAF 또는 MEK 억제제)과 달리 더 빠르고 더 높은 반응률을 유도할 수 있지만, 결합된 경우에도 지속 시간이 더 짧은 경우가 많습니다.
베무라페닙 또는 다브라페닙 + 트라메티닙을 이필리무맙과 조합하는 초기 시도는 독성으로 인해 실패했습니다.
혈청 LDH 수치가 높은 환자는 정상 LDH 수치를 가진 환자에 비해 면역 요법에 반응할 가능성이 적습니다. 이것은 그러한 환자들이 면역 요법으로부터 전혀 혜택을 받지 못한다는 것을 의미하지는 않습니다.
이것은 면역 요법에 대한 응답률이 종양 부담의 선행 감소 및 LDH의 정상화에 의해 개선될 수 있는지 여부에 대한 질문을 제기합니다.
연구자들은 BRAF+MEK 억제와 후속 LDH 정상화를 결합한 유도 요법이 LDH 정상 환자에서 나타나는 비율에 대한 반응률을 향상시킬 수 있다고 가정합니다.
이 문제를 해결하기 위해 연구자들은 혈청 LDH가 상승한 전이성 흑색종 환자에서 6주간의 베무라페닙 + 코비메티닙 유도에 앞서 이필리무맙 + 니볼루맙 대 이필리무맙 + 니볼루맙에 대한 반응률을 비교하는 무작위 2상 시험을 설정했습니다.
또한, 이필리무맙과 니볼루맙의 조합으로 치료받은 환자의 절반 미만이 니볼루맙 유지요법을 받았고, 모든 환자의 약 40%가 독성 때문에 치료를 중단했습니다. 독성으로 인한 치료 중단에도 불구하고 환자의 70%에서 반응이 지속되었습니다. 이것은 유지 요법이 진행 중인 면역 반응에 임상적 이점을 어느 정도까지 추가하는지에 대한 질문을 제기합니다. 전임상 데이터는 T 세포의 지속적인 재자극이 활성화 유도 무반응(무반응)을 초래할 수 있음을 나타냅니다.
따라서, 이 시험의 2차 목적은 반응 기반 니볼루맙 체계를 테스트하는 것입니다.
목표:
1차 목표 • 유도 베무라페닙 + 코비메티닙에 이은 이필리무맙 + 니볼루맙(A군) 대 선행 이필리무맙 + 니볼루맙 치료(B군)의 효능을 비교합니다.
보조 목표
- 이필리무맙 + 니볼루맙(군 B)과 비교하여 베무라페닙 + 코비메티닙에 이은 이필리무맙 + 니볼루맙의 조합(군 A)에 의해 유도된 반응 기간 및 전체 생존 기간을 설명하기 위해
- 두 연구 부문에서 관찰된 독성의 비율과 품질을 설명하기 위해
- 반응 중심 균일 용량(240mg q2w 또는 480mg q4w) 니볼루맙 유지 시 진행 중인 반응의 비율을 설명하기 위해
- 베무라페닙 + 코비메티닙에 이어 이필리무맙 + 니볼루맙의 조합으로 유도 요법의 면역 활성화 능력을 결정합니다.
- 전신 면역 능력의 변화를 평가하기 위해
연구 설계:
이것은 베이스라인 LDH 수준(> ULN, < 3xULN)이 상승한 200명의 BRAFV600E/K 돌연변이 양성 말기 흑색종 환자로 구성된 2군 2상 연구입니다. + 코비메티닙 바로 다음에 이필리무맙 + 니볼루맙(A군) 또는 표준 1차 라인 이필리무맙 + 니볼루맙(B군). 그 후, 양쪽 팔의 환자는 반응 중심 방식으로 고정 용량(240mg q2w 또는 480mg q4w) 니볼루맙 유지 관리를 받게 됩니다.
연구 인구:
IV기 또는 절제 불가능한 III기, BRAFV600E/K 돌연변이 양성 흑색종 환자, BRAF/MEK, PD-1/PD-L1 또는 CTLA-4 표적 요법에 대한 경험이 없는 18세 이상.
간섭:
환자는 6주 베무라페닙 960mg bid + 코비메티닙 60mg QD 21일 온, 7일 휴무(21/7) 일정에 이어 4코스의 이필리무맙 3mg/kg q3wk + 니볼루맙을 투여하기 위해 1:1로 무작위 배정됩니다. 1mg/kg q3wk(A군) 또는 ipilimumab 3mg/kg q3wk + nivolumab 1mg/kg q3wk(B군)의 1차 표준 4코스.
그 후 양군 환자는 18주차 반응에 따라 반응 중심 방식으로 니볼루맙 유지 고정 용량(240mg q2w 또는 480mg q4w)을 투여받게 된다.
주요 연구 매개변수/엔드포인트:
기본 종점
• 치료 시작 후 18주차에 두 팔의 RECIST 1.1에 따라 최상의 전체 반응률(BORR)을 비교합니다.
보조 종점
- RECIST 1.1에 따른 무진행 생존(PFS)
- 전체 생존(OS)
- CTCv4.03에 따른 3/4등급 독성 백분율
- 진행 중인 반응의 백분율, 재유도가 필요한 환자의 백분율, 재유도 시 반응 백분율
- 종양 특이적 T 세포 반응의 변화
연구 개요
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Rutger HT Koornstra, MD
- 전화번호: +31243610354
- 이메일: Rutger.Koornstra@radboudumc.nl
연구 장소
-
-
-
Amsterdam, 네덜란드, 1066 CX
- 모병
- The Netherlands Cancer Institute
-
연락하다:
- Christian U Blank, Prof MD PhD
- 전화번호: +31205129111
- 이메일: c.blank@nki.nl
-
수석 연구원:
- Christian U Blank, Prof MD PhD
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Amsterdam, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Vrije Universiteit Medisch Centrum
-
연락하다:
- Fons van den Eertwegh, MD, PhD
- 전화번호: 020 4444336
- 이메일: vandeneertwegh@vumc.nl
-
수석 연구원:
- Fons van den Eertwegh, MD, PhD
-
Breda, 네덜란드
- 모병
- Amphia Ziekenhuis Breda
-
연락하다:
- ten Tije, MD, PhD
- 전화번호: 076 595 5000
- 이메일: AtenTije@amphia.nl
-
수석 연구원:
- ten Tije, MD, PhD
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Eindhoven, 네덜란드
- 모병
- Máxima MC
-
연락하다:
- Vreugdenhil, MD, PhD
- 전화번호: 040 888 6130
- 이메일: g.vreugdenhil@mmc.nl
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수석 연구원:
- Vreugdenhil, MD, PhD
-
Enschede, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Medisch Spectrum Twente
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연락하다:
- Djura Piersma, MD, PhD
- 전화번호: 0534872440
- 이메일: d.piersma@mst.nl
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수석 연구원:
- Djura Piersma, MD, PhD
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Groningen, 네덜란드
- 모병
- Universitair Medisch Centrum Groningen
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연락하다:
- Hilde Jalving, MD, PhD
- 전화번호: 050 361 6161
- 이메일: m.jalving@umcg.nl
-
수석 연구원:
- Hilde Jalving, MD, PhD
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Heerlen, 네덜란드
- 모병
- Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
-
연락하다:
- Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
- 전화번호: 045 576 6666
- 이메일: f.vandenberkmortel@zuyderland.nl
-
수석 연구원:
- Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
-
Leiden, 네덜란드
- 모병
- Leids Universitair Medisch Centrum
-
수석 연구원:
- Ellen Kapiteijn, MD, PhD
-
연락하다:
- Ellen Kapiteijn, MD, PhD
- 전화번호: 071 526 91 11
- 이메일: H.W.Kapiteijn@lumc.nl
-
Maastricht, 네덜란드
- 모병
- Maastricht UMC+
-
연락하다:
- Maureen Aarts, MD, PhD
- 전화번호: 043 387 65 43
- 이메일: mjb.essers.aarts@mumc.nl
-
수석 연구원:
- Maureen Aarts, MD, PhD
-
Nijmegen, 네덜란드, 6525GA
- 모병
- Radboudumc
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연락하다:
- Rutger HT Koornstra, MD
- 전화번호: +31243610354
- 이메일: Rutger.Koornstra@radboudumc.nl
-
연락하다:
- Hettie Maters, MSc
- 전화번호: +31243655388
- 이메일: studies.onco@radboudumc.nl
-
수석 연구원:
- Rutger HT Koornstra, MD
-
Rotterdam, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Erasmus MC
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연락하다:
- Wim Kruijt, MD, PhD
- 전화번호: 010 704 07 04
- 이메일: w.kruit@erasmusmc.nl
-
수석 연구원:
- Wim Kruijt, MD, PhD
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Utrecht, 네덜란드
- 모병
- UMC Utrecht
-
연락하다:
- Karijn Suijkerbuijk, MD, PhD
- 전화번호: 088 7555555
- 이메일: K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl
-
수석 연구원:
- K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
-
Zwolle, 네덜란드, 8025 AB
- 모병
- Isala
-
연락하다:
- Johannes WB de Groot, MD PhD
- 전화번호: +31384245000
- 이메일: j.w.b.de.groot@isala.nl
-
수석 연구원:
- Johannes WB de Groot, MD PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 만 18세 이상 성인
- 세계보건기구(WHO) 실적 현황 0-2
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 IV기 또는 절제 불가능한 III기, BRAF V600E/K 돌연변이 흑색종
- RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병
- 서명 및 날짜가 기재된 동의서 양식
- CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1을 표적으로 하는 이전 면역 요법 없음
- 이전 BRAFi 및/또는 MEKi 요법 없음
- 면역억제제 없음
스크리닝 실험실 값은 다음 기준을 충족해야 하며 무작위화 전 10일 이내에 획득해야 합니다.
- WBC ≥ 2.0x109/L, 호중구 ≥ 1.0x109/L, 혈소판 ≥ 100 x109/L, 헤모글로빈 ≥ 5.0mmol/L
- 크레아티닌 ≤ 2x ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 40ml/min
- AST, ALT ≤ 3.0 x ULN(간 전이 환자의 경우 ≤5 x ULN)
- 빌리루빈 ≤ 2.0 x ULN(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL을 가질 수 있는 길버트 증후군 대상자는 제외)
- LDH > ULN, < 5.0 x ULN
- 증상이 있는 뇌전이 없음(선별검사 중 우연히 발견된 무증상 뇌전이 포함 가능)
- 연수막 전이 없음
- 지난 3개월 동안 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 없거나 자가면역 질환의 기록된 병력 또는 매일 10mg 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량의 전신 스테로이드 또는 면역억제 약물이 필요한 증후군의 병력이 없습니다. (백반증 또는 소아 천식/아토피가 해결된 피험자는 이 규칙에서 제외됩니다(이 연구에서 제외되지 않습니다). 기관지 확장제 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다. 호르몬 대체에 안정적인 갑상선 기능 저하증 또는 쇼겐 증후군이 있는 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다.)
- 간질성 폐질환 또는 활동성 비감염성 폐렴의 증거 없음
- 치료가 필요한 활동성 감염 없음
- 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양 없음
- 가임 여성(WOCBP)은 적절한 피임 방법을 사용해야 합니다. WOCBP는 연구 약물의 마지막 투여 후 23주(30일 + 니볼루맙이 5개의 반감기를 겪는 데 필요한 시간) 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다.
- WOBCP는 연구 치료 시작 전 96시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사가 음성이어야 하며 모유 수유 중이 아니어야 합니다.
- 남성은 연구 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 31주 동안 남성 피임법 사용에 동의해야 합니다.
- 현재 임상시험약제 연구에 참여하지 않거나 첫 번째 치료 투여 후 4주 이내에 임상시험 장치를 사용하지 않습니다.
- 조사자의 의견에 따라 연구 약물의 투여를 위험하게 만들거나 독성 결정 또는 유해 사례의 해석을 모호하게 만들 근본적인 의학적 상태가 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 유도 치료
유도 베무라페닙 및 코비메티닙(6주) 직후 이필리무맙 및 니볼루맙
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BRAF V600E/K 돌연변이 흑색종 환자에서 LDH를 정상화하고 Nivolumab 및 Ipilimumab으로 면역 요법을 최적화하기 위한 Vemurafenib과 Cobimetinib의 조합
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간섭 없음: 유도 치료 없음
베무라페닙 및 코비메티닙에 의한 유도가 없는 선행 이필리무맙 및 니볼루맙
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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RECIST 1.1에 따른 최고의 전체 응답률(BORR)
기간: 치료 시작 후 18주차
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치료 시작 후 18주차
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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RECIST 1.1에 따른 무진행 생존(PFS)
기간: 치료 시작 후 1년 및 2년
|
치료 시작 후 1년 및 2년
|
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전체 생존(OS)
기간: 치료 시작 후 1년 및 2년
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치료 시작 후 1년 및 2년
|
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CTCv4.03에 따른 3/4등급 독성
기간: 치료 시작 후 18주차
|
치료 시작 후 18주차
|
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진행 중인 응답 비율
기간: 치료 시작 후 1년 및 2년
|
치료 시작 후 1년 및 2년
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|
재유도 시 응답률
기간: 치료 시작 후 18주차
|
치료 시작 후 18주차
|
|
종양 특이적 T 세포 반응의 변화
기간: 치료 시작 후 18주차
|
치료 시작 후 18주차
|
공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- MOMEL27 - COWBOY
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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