Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Terapia indukcyjna wemurafenibem i kobimetynibem w celu optymalizacji terapii niwolumabem i ipilimumabem (COWBOY)

3 czerwca 2020 zaktualizowane przez: Rutger Koornstra, Radboud University Medical Center

Badanie fazy 2 z zastosowaniem kombinacji wemurafenibu z kobimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją B-RAF V600E/K w celu normalizacji LDH i optymalizacji terapii niwolumabem i ipilimumabem

Racjonalne uzasadnienie:

Połączenie ipilimumabu i niwolumabu indukuje stosunkowo wysoki odsetek odpowiedzi i obiecującą głębokość odpowiedzi w późnym stadium czerniaka. Niemniej jednak potrzeba czasu, zanim pojawią się odpowiedzi i nadal znaczna liczba pacjentów nie odnosi korzyści z leczenia z powodu szybko postępującej choroby lub oporności na terapię.

W przeciwieństwie do immunoterapii, terapie celowane (inhibitory BRAF lub MEK) mogą wywoływać szybsze i wyższe wskaźniki odpowiedzi, ale często o krótszym czasie trwania, nawet w połączeniu.

Początkowe próby połączenia wemurafenibu lub dabrafenibu + trametynibu z ipilimumabem nie powiodły się z powodu toksyczności.

Pacjenci z podwyższonym poziomem LDH w surowicy rzadziej reagują na immunoterapię w porównaniu z pacjentami z prawidłowym poziomem LDH. Nie oznacza to, że tacy pacjenci w ogóle nie odnoszą korzyści z immunoterapii.

Rodzi to pytanie, czy wskaźniki odpowiedzi na immunoterapię można poprawić poprzez wcześniejsze zmniejszenie obciążenia guzem i normalizację LDH.

Badacze postulują, że terapia indukcyjna z kombinacją hamowania BRAF+MEK, a następnie normalizacja LDH, może poprawić wskaźniki odpowiedzi do wskaźników obserwowanych u pacjentów z prawidłową LDH.

Aby odpowiedzieć na to pytanie, badacze zorganizowali randomizowane badanie fazy 2 z udziałem pacjentów z czerniakiem z przerzutami i podwyższonym stężeniem LDH w surowicy, porównując wskaźniki odpowiedzi na leczenie ipilimumabem + niwolumabem w porównaniu z ipilimumabem + niwolumabem poprzedzonym 6-tygodniową indukcją wemurafenibem + kobimetynibem.

Ponadto mniej niż połowa pacjentów leczonych połączeniem ipilimumabu i niwolumabu otrzymywała podtrzymujący niwolumab, a około 40% wszystkich pacjentów przerwało leczenie z powodu toksyczności. U 70% pacjentów odpowiedzi utrzymywały się pomimo przerwania leczenia z powodu toksyczności. Rodzi to pytanie, w jakim stopniu terapia podtrzymująca dodaje korzyści kliniczne do trwającej odpowiedzi immunologicznej. Dane przedkliniczne wskazują nawet, że ciągła ponowna stymulacja limfocytów T może skutkować brakiem odpowiedzi wywołanym aktywacją (anergią).

Dlatego drugorzędnym celem tego badania będzie przetestowanie schematu niwolumabu opartego na odpowiedzi

Cele:

Główny cel • Porównanie skuteczności indukcji wemurafenibem + kobimetynibem, a następnie ipilimumabem + niwolumabem (ramię A) z leczeniem wstępnym ipilimumabem + niwolumabem (ramię B).

Cele drugorzędne

  • Opisanie czasu trwania odpowiedzi i przeżycia całkowitego indukowanego przez wemurafenib + kobimetynib, a następnie połączenie ipilimumabu + niwolumabu (Ramię A) w porównaniu z ipilimumabem + niwolumabem (Ramię B)
  • Opisanie tempa i jakości toksyczności obserwowanej w dwóch ramionach badania
  • Aby opisać częstość trwających odpowiedzi po stałej dawce zależnej od odpowiedzi (240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie) leczenie podtrzymujące niwolumabu
  • Określenie zdolności immunoaktywacyjnej terapii indukcyjnej wemurafenibem + kobimetynibem, a następnie skojarzeniem ipilimumabu + niwolumabu.
  • Ocena zmian w ogólnoustrojowej kompetencji immunologicznej

Projekt badania:

Jest to dwuramienne badanie fazy 2 obejmujące 200 pacjentów z mutacją BRAFV600E/K w późnym stadium czerniaka z podwyższonym wyjściowym poziomem LDH (> GGN, < 3x GGN) losowo przydzielonych w stosunku 1:1 (stratyfikowany według LDH) do grupy otrzymującej wemurafenib + kobimetynib, a następnie ipilimumab + niwolumab (Ramię A) lub standardowy ipilimumab pierwszego rzutu + niwolumab (Ramię B). Następnie pacjenci w obu ramionach otrzymają stałą dawkę niwolumabu (240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie) podtrzymującą w sposób ukierunkowany na odpowiedź.

Badana populacja:

Pacjenci w stadium IV lub nieoperacyjnym w stadium III, pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E/K, nieleczeni wcześniej terapią ukierunkowaną na BRAF/MEK, PD-1/PD-L1 lub CTLA-4, w wieku 18 lat i starsi.

Interwencja:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących schemat 6 tygodni wemurafenibu 960 mg dwa razy na dobę + kobimetynibu 60 mg raz na dobę w schemacie 21-dniowym, 7-dniowym wolnym (21/7), po których bezpośrednio następują 4 kursy ipilimumabu 3 mg/kg co 3 tygodnie + niwolumab 1 mg/kg co 3 tygodnie (Ramię A) lub standardowe 4 kursy ipilimumabu w dawce 3 mg/kg co 3 tygodnie + niwolumab 1 mg/kg co 3 tygodnie (Ramię B).

Następnie pacjenci w obu ramionach otrzymają stałą dawkę podtrzymującą niwolumabu (240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie) w sposób zależny od odpowiedzi na leczenie w 18. tygodniu.

Główne parametry badania/punkty końcowe:

Podstawowe punkty końcowe

• Porównać wskaźnik najlepszej ogólnej odpowiedzi (BORR) zgodnie z RECIST 1.1 w obu grupach w 18. tygodniu od rozpoczęcia leczenia.

drugorzędowe punkty końcowe

  • Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) według RECIST 1.1
  • Całkowite przeżycie (OS)
  • Odsetek toksyczności stopnia 3/4 zgodnie z CTCv4.03
  • Procent trwającej odpowiedzi, odsetek pacjentów wymagających ponownej indukcji, odsetek odpowiedzi po ponownej indukcji
  • Zmiany odpowiedzi komórek T specyficznych dla guza

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

200

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Lokalizacje studiów

  • Holandia
      • Amsterdam, Holandia, 1066 CX
        • Rekrutacyjny
        • The Netherlands Cancer Institute
        • Kontakt:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
          • Numer telefonu: +31205129111
          • E-mail: c.blank@nki.nl
        • Główny śledczy:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
      • Amsterdam, Holandia
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • Vrije Universiteit Medisch Centrum
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Fons van den Eertwegh, MD, PhD
      • Breda, Holandia
        • Rekrutacyjny
        • Amphia Ziekenhuis Breda
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • ten Tije, MD, PhD
      • Eindhoven, Holandia
        • Rekrutacyjny
        • Máxima MC
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Vreugdenhil, MD, PhD
      • Enschede, Holandia
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • Medisch Spectrum Twente
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Djura Piersma, MD, PhD
      • Groningen, Holandia
        • Rekrutacyjny
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Hilde Jalving, MD, PhD
      • Heerlen, Holandia
        • Rekrutacyjny
        • Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
      • Leiden, Holandia
        • Rekrutacyjny
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • Główny śledczy:
          • Ellen Kapiteijn, MD, PhD
        • Kontakt:
      • Maastricht, Holandia
        • Rekrutacyjny
        • Maastricht UMC+
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Maureen Aarts, MD, PhD
      • Nijmegen, Holandia, 6525GA
      • Rotterdam, Holandia
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • Erasmus MC
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Wim Kruijt, MD, PhD
      • Utrecht, Holandia
        • Rekrutacyjny
        • UMC Utrecht
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
      • Zwolle, Holandia, 8025 AB
        • Rekrutacyjny
        • Isala
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Johannes WB de Groot, MD PhD

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Dorośli w wieku 18 lat i starsi
  • Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-2
  • Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie stopień IV lub nieoperacyjny stopień III, czerniak z mutacją BRAF V600E/K
  • Mierzalna choroba według RECIST 1.1
  • Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody
  • Brak wcześniejszej immunoterapii ukierunkowanej na CTLA-4, PD-1 lub PD-L1
  • Brak wcześniejszej terapii BRAFi i/lub MEKi
  • Żadnych leków immunosupresyjnych

  • Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 10 dni przed randomizacją:

    • WBC ≥ 2,0 x 109/l, neutrofile ≥ 1,0 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 5,0 mmol/l
    • Kreatynina ≤ 2x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min
    • AspAT, AlAT ≤ 3,0 x GGN (≤5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
    • Bilirubina ≤ 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
    • LDH > GGN, < 5,0 x GGN
  • Brak objawowych przerzutów do mózgu (można uwzględnić bezobjawowe przerzuty do mózgu, przypadkowo wykryte podczas badań przesiewowych)
  • Brak przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych
  • Brak czynnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej lub zespołu wymagającego ogólnoustrojowych sterydów w dawce dziennej ≥10 mg prednizonu lub równoważnej lub leków immunosupresyjnych w wywiadzie. (Osoby z bielactwem lub ustępującą astmą/atopią dziecięcą są wyłączone z tej zasady (i nie zostaną wykluczone z tego badania). Osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania. Osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii hormonalnej lub zespołem Sjorgena nie będą wykluczane z badania).
  • Brak dowodów na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc
  • Brak czynnej infekcji wymagającej leczenia
  • Brak znanego dodatkowego nowotworu, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni + czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku
  • WOBCP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 96 godzin przed rozpoczęciem badanego leczenia i nie może karmić piersią
  • Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie męskiej antykoncepcji w okresie leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Obecnie nie uczestniczy w badaniu badanego środka lub nie używa eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
  • Brak współistniejących schorzeń, które w opinii badacza sprawią, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub przesłaniać interpretację określenia toksyczności lub zdarzeń niepożądanych

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Leczenie indukcyjne
Indukcja wemurafenibem i kobimetynibem (6 tygodni), a następnie bezpośrednio ipilimumabem i niwolumabem
Lek: Wemurafenib i Kobimetynib
Skojarzenie wemurafenibu z kobimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600E/K w celu normalizacji LDH i optymalizacji immunoterapii niwolumabem i ipilimumabem
Brak interwencji: Bez leczenia indukcyjnego
Z góry ipilimumab i niwolumab bez indukcji przez wemurafenib i kobimetynib

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Ramy czasowe
Najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (BORR) zgodnie z RECIST 1.1
Ramy czasowe: Tydzień 18 od rozpoczęcia leczenia
Tydzień 18 od rozpoczęcia leczenia

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Ramy czasowe
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) według RECIST 1.1
Ramy czasowe: 1 i 2 lata od rozpoczęcia leczenia
1 i 2 lata od rozpoczęcia leczenia
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: 1 i 2 lata od rozpoczęcia leczenia
1 i 2 lata od rozpoczęcia leczenia
Toksyczność stopnia 3/4 zgodnie z CTCv4.03
Ramy czasowe: Tydzień 18 od rozpoczęcia leczenia
Tydzień 18 od rozpoczęcia leczenia
Procent trwającej odpowiedzi
Ramy czasowe: 1 i 2 lata od rozpoczęcia leczenia
1 i 2 lata od rozpoczęcia leczenia
Procent odpowiedzi po ponownej indukcji
Ramy czasowe: Tydzień 18 od rozpoczęcia leczenia
Tydzień 18 od rozpoczęcia leczenia
Zmiany odpowiedzi komórek T specyficznych dla guza
Ramy czasowe: Tydzień 18 od rozpoczęcia leczenia
Tydzień 18 od rozpoczęcia leczenia

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Współpracownicy

The Netherlands Cancer Institute
Isala

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

27 stycznia 2017

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

1 października 2022

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

1 października 2023

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

11 listopada 2016

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

15 listopada 2016

Pierwszy wysłany (Oszacować)

18 listopada 2016

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

5 czerwca 2020

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

3 czerwca 2020

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2020

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • MOMEL27 - COWBOY

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

Niezdecydowany

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj