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使用 Vemurafenib 和 Cobimetinib 进行诱导治疗以优化 Nivolumab 和 Ipilimumab 治疗 (COWBOY)

2020年6月3日 更新者：Rutger Koornstra、Radboud University Medical Center

在 B-RAF V600E/K 突变黑色素瘤患者中联合使用 Vemurafenib 和 Cobimetinib 使 LDH 正常化并优化 Nivolumab 和 Ipilimumab 治疗的 2 期研究

理由：

ipilimumab 和 nivolumab 的组合在晚期黑色素瘤中诱导相对较高的反应率和有希望的反应深度。 然而，出现反应需要时间，而且由于疾病进展迅速或对治疗有抵抗力，仍有大量患者无法从治疗中获益。

与免疫疗法靶向疗法（BRAF 或 MEK 抑制剂）相比，可以诱导更快和更高的反应率，但通常持续时间较短，即使联合使用也是如此。

由于毒性，将 vemurafenib 或 dabrafenib + trametinib 与 ipilimumab 联合使用的初步尝试失败了。

与 LDH 水平正常的患者相比，血清 LDH 水平升高的患者不太可能对免疫疗法产生反应。 这并不意味着此类患者根本无法从免疫疗法中获益。

这就提出了一个问题，是否可以通过预先减少肿瘤负荷和使 LDH 正常化来提高免疫治疗的反应率。

研究人员假设，结合 BRAF + MEK 抑制的诱导治疗以及随后的 LDH 正常化，可以提高对 LDH 正常患者所见反应率的反应率。

为了解决这个问题，研究人员在血清 LDH 升高的转移性黑色素瘤患者中开展了一项随机 2 期试验，比较了 ipilimumab + nivolumab 与 ipilimumab + nivolumab 之前 6 周的 vemurafenib + cobimetinib 诱导的反应率。

此外，接受 ipilimumab 和 nivolumab 联合治疗的患者中只有不到一半接受了 nivolumab 维持治疗，大约 40% 的患者因毒性而停止治疗。 在 70% 的患者中，尽管由于毒性而停止治疗，但反应仍在进行。 这就提出了一个问题，即维持治疗在多大程度上为持续的免疫反应增加了临床益处。 临床前数据表明，即使持续再刺激 T 细胞也会导致激活诱导的无反应性（无反应性）。

因此，该试验的第二个目标是测试反应驱动的纳武单抗方案

目标：

主要目标 • 比较诱导威罗菲尼 + 考比替尼后继以易普利姆玛 + 纳武单抗（A 组）与前期易普利姆玛 + 纳武单抗治疗（B 组）的疗效。

次要目标

  • 描述 vemurafenib + cobimetinib 后联合 ipilimumab + nivolumab（A 组）与 ipilimumab + nivolumab（B 组）相比诱导的反应持续时间和总生存期
  • 描述在两个研究组中观察到的毒性发生率和质量
  • 描述在反应驱动的固定剂量（240mg q2w 或 480mg q4w）纳武单抗维持治疗后的持续反应率
  • 确定先用 vemurafenib + cobimetinib 后联合 ipilimumab + nivolumab 诱导治疗的免疫激活能力。
  • 评估全身免疫能力的变化

学习规划：

这是一项双臂 2 期研究，由 200 名基线 LDH 水平升高（> ULN，< 3xULN）的 BRAFV600E/K 突变阳性晚期黑色素瘤患者组成，按 1:1（根据 LDH 分层）随机分配接受 vemurafenib + cobimetinib 后直接使用 ipilimumab + nivolumab（A 组）或标准一线 ipilimumab + nivolumab（B 组）。 随后，双臂患者将以反应驱动的方式接受固定剂量（240mg q2w 或 480mg q4w）nivolumab 维持治疗。

研究人群：

IV 期或不可切除的 III 期、BRAFV600E/K 突变阳性黑色素瘤患者，未接受过 BRAF/MEK、PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 靶向治疗，年满 18 岁。

干涉：

患者将按 1:1 的比例随机接受为期 6 周的 vemurafenib 960 mg bid + cobimetinib 60 mg QD 21 天停药 7 天 (21/7) 方案，然后直接接受 4 个疗程的 ipilimumab 3mg/kg q3wk + ​​nivolumab 1mg/kg q3wk（A 组）或一线标准 4 个疗程的 ipilimumab 3mg/kg q3wk + ​​nivolumab 1mg/kg q3wk（B 组）。

随后，双臂患者将根据第 18 周时的反应，以反应驱动的方式接受 nivolumab 维持固定剂量（240mg q2w 或 480mg q4w）。

主要研究参数/终点：

主要终点

• 根据RECIST 1.1 比较治疗开始后第18 周时两组的最佳总体缓解率(BORR)。

次要终点

  • 根据 RECIST 1.1 的无进展生存期 (PFS)
  • 总生存期（OS）
  • 根据 CTCv4.03 的 3/4 级毒性百分比
  • 持续反应的百分比，需要重新诱导的患者百分比，重新诱导时的反应百分比
  • 肿瘤特异性 T 细胞反应的变化

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (预期的)

200

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰、1066 CX
        • 招聘中
        • The Netherlands Cancer Institute
        • 接触：
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
          • 电话号码：+31205129111
          • 邮箱：c.blank@nki.nl
        • 首席研究员：
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
      • Amsterdam、荷兰
        • 尚未招聘
        • Vrije Universiteit Medisch Centrum
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Fons van den Eertwegh, MD, PhD
      • Breda、荷兰
        • 招聘中
        • Amphia Ziekenhuis Breda
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • ten Tije, MD, PhD
      • Eindhoven、荷兰
        • 招聘中
        • Maxima MC
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Vreugdenhil, MD, PhD
      • Enschede、荷兰
        • 尚未招聘
        • Medisch Spectrum Twente
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Djura Piersma, MD, PhD
      • Groningen、荷兰
        • 招聘中
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Hilde Jalving, MD, PhD
      • Heerlen、荷兰
        • 招聘中
        • Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
      • Leiden、荷兰
        • 招聘中
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • 首席研究员：
          • Ellen Kapiteijn, MD, PhD
        • 接触：
      • Maastricht、荷兰
        • 招聘中
        • Maastricht UMC+
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Maureen Aarts, MD, PhD
      • Nijmegen、荷兰、6525GA
      • Rotterdam、荷兰
        • 尚未招聘
        • Erasmus MC
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Wim Kruijt, MD, PhD
      • Utrecht、荷兰
        • 招聘中
        • UMC Utrecht
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
      • Zwolle、荷兰、8025 AB
        • 招聘中
        • Isala
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Johannes WB de Groot, MD PhD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 18 岁及以上的成人
  • 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0-2
  • 经组织学或细胞学证实的 IV 期或不可切除的 III 期 BRAF V600E/K 突变黑色素瘤
  • 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病
  • 签署并注明日期的知情同意书
  • 之前没有针对 CTLA-4、PD-1 或​​ PD-L1 的免疫疗法
  • 之前没有 BRAFi 和/或 MEKi 疗法
  • 没有免疫抑制药物

  • 筛选实验室值必须符合以下标准，并应在随机分组前 10 天内获得：

    • WBC ≥ 2.0x109/L，中性粒细胞 ≥ 1.0x109/L，血小板 ≥ 100 x109/L，血红蛋白 ≥ 5.0 mmol/L
    • 肌酐≤ 2x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 ml/min
    • AST、ALT ≤ 3.0 x ULN（肝转移患者≤5 x ULN）
    • 胆红素 ≤ 2.0 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
    • LDH > ULN，< 5.0 x ULN
  • 无症状性脑转移（可包括无症状性脑转移，筛查时意外发现）
  • 无软脑膜转移
  • 在过去 3 个月内没有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或记录的自身免疫性疾病史，或需要全身性类固醇的综合征史，每日剂量≥10mg 泼尼松或等效药物，或免疫抑制药物。 （患有白癜风或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者被排除在该规则之外（并且不会被排除在本研究之外）。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代或 Sjorgen 综合征中稳定的受试者将不会被排除在研究之外。）
  • 无间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据
  • 没有需要治疗的活动性感染
  • 没有已知的正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤
  • 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次服用研究药物后的 23 周（30 天 + nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内怀孕
  • WOBCP 必须在研究治疗开始前 96 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验，并且不得进行母乳喂养
  • 男性必须同意在研究治疗期间和最后一剂研究药物后至少 31 周内使用男性避孕措施。
  • 目前未参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
  • 没有研究者认为会使研究药物的给药变得危险或使毒性测定或不良事件的解释变得模糊的潜在医疗条件

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：诱导治疗
诱导 vemurafenib 和 cobimetinib（6 周）后直接使用 ipilimumab 和 nivolumab
药品：维罗非尼和考比替尼
Vemurafenib 与 Cobimetinib 联合治疗 BRAF V600E/K 突变黑色素瘤患者，使 LDH 正常化并优化 Nivolumab 和 Ipilimumab 的免疫治疗
无干预：无诱导治疗
前期 ipilimumab 和 nivolumab，无需威罗非尼和考比替尼诱导

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
根据 RECIST 1.1 的最佳总体缓解率 (BORR)
大体时间：治疗开始第 18 周
治疗开始第 18 周

次要结果测量

结果测量
大体时间
根据 RECIST 1.1 的无进展生存期 (PFS)
大体时间：治疗开始后 1 年和 2 年
治疗开始后 1 年和 2 年
总生存期（OS）
大体时间：治疗开始后 1 年和 2 年
治疗开始后 1 年和 2 年
根据 CTCv4.03 的 3/4 级毒性
大体时间：治疗开始第 18 周
治疗开始第 18 周
持续响应的百分比
大体时间：治疗开始后 1 年和 2 年
治疗开始后 1 年和 2 年
重新诱导后的响应百分比
大体时间：治疗开始第 18 周
治疗开始第 18 周
肿瘤特异性 T 细胞反应的变化
大体时间：治疗开始第 18 周
治疗开始第 18 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Radboud University Medical Center

合作者

The Netherlands Cancer Institute
Isala

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年1月27日

初级完成 (预期的)

2022年10月1日

研究完成 (预期的)

2023年10月1日

研究注册日期

首次提交

2016年11月11日

首先提交符合 QC 标准的

2016年11月15日

首次发布 (估计)

2016年11月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年6月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年6月3日

最后验证

2020年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • MOMEL27 - COWBOY

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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