Inductietherapie met vemurafenib en cobimetinib om de therapie met nivolumab en ipilimumab te optimaliseren (COWBOY)

Grondgedachte:

De combinatie van ipilimumab en nivolumab leidt tot relatief hoge responspercentages en veelbelovende responsdiepte bij melanoom in een laat stadium. Desalniettemin duurt het even voordat er reacties optreden en nog steeds profiteert een aanzienlijk aantal patiënten niet van de behandeling vanwege snel voortschrijdende ziekte of weerstand tegen therapie.

In tegenstelling tot immunotherapieën kunnen gerichte therapieën (BRAF- of MEK-remmers) snellere en hogere responspercentages veroorzaken, maar vaak van kortere duur, zelfs in combinatie.

De eerste pogingen om vemurafenib of dabrafenib + trametinib te combineren met ipilimumab mislukten vanwege toxiciteit.

Patiënten met verhoogde serum-LDH-spiegels reageren minder snel op immunotherapie in vergelijking met patiënten met normale LDH-spiegels. Dit betekent niet dat dergelijke patiënten helemaal geen baat hebben bij immunotherapie.

Dit roept de vraag op of de responspercentages na immunotherapie kunnen worden verbeterd door vooraf de tumorlast te verminderen en de LDH te normaliseren.

De onderzoekers veronderstellen dat inductietherapie met gecombineerde BRAF+MEK-remming en daaropvolgende LDH-normalisatie de responspercentages kan verbeteren ten opzichte van de percentages die worden gezien bij LDH-normale patiënten.

Om deze vraag te beantwoorden, hebben de onderzoekers een gerandomiseerde fase 2-studie opgezet bij patiënten met gemetastaseerd melanoom met verhoogde serum-LDH, waarbij de responspercentages op ipilimumab + nivolumab worden vergeleken met ipilimumab + nivolumab, voorafgegaan door 6 weken vemurafenib + cobimetinib-inductie.

Bovendien kreeg minder dan de helft van de patiënten die werden behandeld met de combinatie van ipilimumab en nivolumab onderhoudsnivolumab en stopte ongeveer 40% van alle patiënten de behandeling vanwege toxiciteit. Bij 70% van de patiënten bleef de respons aanhouden ondanks stopzetting van de behandeling wegens toxiciteit. Dit roept de vraag op in hoeverre onderhoudstherapie klinisch voordeel toevoegt aan een aanhoudende immuunrespons. Preklinische gegevens geven zelfs aan dat continue herstimulatie van T-cellen kan resulteren in door activering geïnduceerde non-responsiviteit (anergie).

Daarom zal een secundair doel van deze studie zijn om een ​​responsgestuurd nivolumab-schema te testen

Doelstellingen:

Primaire doelstelling • Om de werkzaamheid van inductie vemurafenib + cobimetinib gevolgd door ipilimumab + nivolumab (arm A) te vergelijken met voorafgaande behandeling met ipilimumab + nivolumab (arm B).

Secundaire doelstellingen

• Ter beschrijving van de duur van de respons en algehele overleving geïnduceerd door vemurafenib + cobimetinib gevolgd door de combinatie van ipilimumab + nivolumab (arm A) in vergelijking met ipilimumab + nivolumab (arm B)
• Om de snelheid en kwaliteit van de waargenomen toxiciteit in de twee onderzoeksarmen te beschrijven
• Om het percentage aanhoudende responsen te beschrijven bij een responsgestuurde vlakke dosis (240 mg q2w of 480 mg q4w) nivolumab-onderhoud
• Vaststellen van het immuunactiverend vermogen van inductietherapie met vemurafenib + cobimetinib gevolgd door de combinatie van ipilimumab + nivolumab.
• Om de veranderingen in systemische immuuncompetentie te evalueren

Studie opzet:

Dit is een tweearmige fase 2-studie bestaande uit 200 BRAFV600E/K-mutatiepositieve melanoompatiënten in een laat stadium met een verhoogde baseline LDH-spiegel (> ULN, < 3xULN) gerandomiseerd 1:1 (gestratificeerd volgens LDH) om ofwel vemurafenib + cobimetinib direct gevolgd door ipilimumab + nivolumab (arm A) of standaard eerstelijns ipilimumab + nivolumab (arm B). Vervolgens krijgen patiënten in beide armen een vaste dosis (240 mg q2w of 480 mg q4w) nivolumab-onderhoudsbehandeling op een responsgestuurde manier.

Studiepopulatie:

Stadium IV, of inoperabel stadium III, BRAFV600E/K-mutatie positieve melanoompatiënten, naïef voor BRAF/MEK, PD-1/PD-L1 of CTLA-4 targeting therapie, 18 jaar en ouder.

Interventie:

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd om ofwel 6 weken vemurafenib 960 mg bid + cobimetinib 60 mg QD 21 dagen op, 7 dagen vrij (21/7) schema te krijgen, direct gevolgd door 4 kuren ipilimumab 3 mg/kg q3wk + nivolumab 1 mg/kg q3wk (arm A) of eerstelijnsstandaard 4 kuren ipilimumab 3 mg/kg q3wk + nivolumab 1 mg/kg q3wk (arm B).

Vervolgens krijgen patiënten in beide armen nivolumab in een vaste onderhoudsdosis (240 mg q2w of 480 mg q4w) op een responsgestuurde manier volgens hun respons in week 18.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten:

Primaire eindpunten

• Vergelijk het beste totale responspercentage (BORR) volgens RECIST 1.1 van beide armen in week 18 vanaf het begin van de behandeling.

Secundaire eindpunten

• Progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST 1.1
• Algehele overleving (OS)
• Percentage graad 3/4 toxiciteiten volgens CTCv4.03
• Percentage aanhoudende respons, percentage patiënten dat herinductie nodig heeft, responspercentage bij herinductie
• Veranderingen in tumorspecifieke T-celreacties