Terapia de indução com vemurafenibe e cobimetinibe para otimizar a terapia com nivolumabe e ipilimumabe (COWBOY)
Estudo de fase 2 com combinação de vemurafenibe com cobimetinibe em pacientes com melanoma B-RAF V600E/K para normalizar LDH e otimizar a terapia com nivolumabe e ipilimumabe
Justificativa:
A combinação de ipilimumab e nivolumab induz taxas de resposta relativamente altas e profundidade de resposta promissora no melanoma em estágio avançado. No entanto, leva tempo até que as respostas ocorram e ainda um número significativo de pacientes não se beneficia do tratamento, devido à progressão rápida da doença ou resistência à terapia.
Ao contrário das imunoterapias, as terapias direcionadas (inibidores de BRAF ou MEK) podem induzir taxas de resposta mais rápidas e mais altas, mas geralmente de duração mais curta, mesmo quando combinadas.
As tentativas iniciais de combinar vemurafenib ou dabrafenib + trametinib com ipilimumab falharam devido à toxicidade.
Pacientes com níveis elevados de LDH sérico têm menor probabilidade de responder à imunoterapia em comparação com pacientes com níveis normais de LDH. Isso não significa que esses pacientes não se beneficiem da imunoterapia.
Isso levanta a questão, se as taxas de resposta à imunoterapia podem ser melhoradas pela redução inicial da carga tumoral e normalização da LDH.
Os investigadores postulam que a terapia de indução com inibição combinada de BRAF+MEK e subsequente normalização de LDH pode melhorar as taxas de resposta às taxas observadas em pacientes com LDH normal.
Para responder a esta questão, os investigadores criaram um estudo randomizado de fase 2 em pacientes com melanoma metastático com LDH sérico elevado, comparando as taxas de resposta com ipilimumabe + nivolumabe versus ipilimumabe + nivolumabe precedido por 6 semanas de indução de vemurafenibe + cobimetinibe.
Além disso, menos da metade dos pacientes tratados com a combinação de ipilimumabe e nivolumabe receberam nivolumabe de manutenção e aproximadamente 40% de todos os pacientes descontinuaram o tratamento por toxicidade. Em 70% dos pacientes, as respostas continuaram, apesar da descontinuação do tratamento devido à toxicidade. Isso levanta a questão de até que ponto a terapia de manutenção adiciona benefícios clínicos a uma resposta imune contínua. Dados pré-clínicos indicam mesmo que a reestimulação contínua de células T pode resultar em não responsividade induzida por ativação (anergia).
Portanto, um objetivo secundário deste estudo será testar um esquema de nivolumabe orientado por resposta
Objetivos.
Objetivo primário • Comparar a eficácia da indução com vemurafenibe + cobimetinibe seguido de ipilimumabe + nivolumabe (Grupo A) versus tratamento inicial com ipilimumabe + nivolumabe (Grupo B).
Objetivos Secundários
- Descrever a duração da resposta e a sobrevida global induzida por vemurafenibe + cobimetinibe seguido pela combinação de ipilimumabe + nivolumabe (Grupo A) em comparação com ipilimumabe + nivolumabe (Grupo B)
- Descrever a taxa e a qualidade da toxicidade observada nos dois braços do estudo
- Descrever a taxa de respostas contínuas após manutenção de nivolumabe com dose plana orientada por resposta (240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas)
- Determinar a capacidade imunoativadora da terapia de indução com vemurafenibe + cobimetinibe seguida da associação de ipilimumabe + nivolumabe.
- Avaliar as alterações na competência imunológica sistêmica
Design de estudo:
Este é um estudo de fase 2 de dois braços que consiste em 200 pacientes com melanoma em estágio avançado positivo para mutação BRAFV600E/K com nível basal elevado de LDH (> LSN, < 3x LSN) randomizados 1:1 (estratificado de acordo com LDH) para receber vemurafenibe + cobimetinib diretamente seguido por ipilimumab + nivolumab (Grupo A) ou ipilimumab + nivolumab padrão de primeira linha (Grupo B). Posteriormente, os pacientes em ambos os braços receberão uma dose plana (240 mg a cada 2 semanas ou 480 mg a cada 4 semanas) de manutenção com nivolumab de maneira orientada à resposta.
População do estudo:
Pacientes com melanoma positivo para mutação BRAFV600E/K em estágio IV ou estágio III irressecável, virgens de terapia de direcionamento para BRAF/MEK, PD-1/PD-L1 ou CTLA-4, com 18 anos ou mais.
Intervenção:
Os pacientes serão randomizados 1:1 para receber 6 semanas de vemurafenibe 960 mg duas vezes ao dia + cobimetinibe 60 mg QD 21 dias sim, 7 dias sem programação (21/7), seguido diretamente por 4 cursos de ipilimumabe 3 mg/kg a cada 3 semanas + nivolumabe 1 mg/kg a cada 3 semanas (Grupo A) ou padrão de primeira linha 4 ciclos de ipilimumabe 3 mg/kg a cada 3 semanas + nivolumabe 1 mg/kg a cada 3 semanas (Grupo B).
Posteriormente, os pacientes em ambos os braços receberão a dose plana de manutenção de nivolumab (240 mg q2w ou 480 mg q4w) de uma maneira orientada pela resposta de acordo com sua resposta na semana 18.
Principais parâmetros/pontos finais do estudo:
Pontos finais primários
• Comparar a melhor taxa de resposta geral (BORR) de acordo com RECIST 1.1 de ambos os braços na semana 18 desde o início do tratamento.
Pontos finais secundários
- Sobrevida livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST 1.1
- Sobrevida global (OS)
- Porcentagem de toxicidades de grau 3/4 de acordo com CTCv4.03
- Porcentagem de resposta contínua, porcentagem de pacientes que requerem reindução, porcentagem de resposta após reindução
- Alterações nas respostas das células T específicas do tumor
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Rutger HT Koornstra, MD
- Número de telefone: +31243610354
- E-mail: Rutger.Koornstra@radboudumc.nl
Locais de estudo
-
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-
Amsterdam, Holanda, 1066 CX
- Recrutamento
- The Netherlands Cancer Institute
-
Contato:
- Christian U Blank, Prof MD PhD
- Número de telefone: +31205129111
- E-mail: c.blank@nki.nl
-
Investigador principal:
- Christian U Blank, Prof MD PhD
-
Amsterdam, Holanda
- Ainda não está recrutando
- Vrije Universiteit Medisch Centrum
-
Contato:
- Fons van den Eertwegh, MD, PhD
- Número de telefone: 020 4444336
- E-mail: vandeneertwegh@vumc.nl
-
Investigador principal:
- Fons van den Eertwegh, MD, PhD
-
Breda, Holanda
- Recrutamento
- Amphia Ziekenhuis Breda
-
Contato:
- ten Tije, MD, PhD
- Número de telefone: 076 595 5000
- E-mail: AtenTije@amphia.nl
-
Investigador principal:
- ten Tije, MD, PhD
-
Eindhoven, Holanda
- Recrutamento
- Máxima MC
-
Contato:
- Vreugdenhil, MD, PhD
- Número de telefone: 040 888 6130
- E-mail: g.vreugdenhil@mmc.nl
-
Investigador principal:
- Vreugdenhil, MD, PhD
-
Enschede, Holanda
- Ainda não está recrutando
- Medisch Spectrum Twente
-
Contato:
- Djura Piersma, MD, PhD
- Número de telefone: 0534872440
- E-mail: d.piersma@mst.nl
-
Investigador principal:
- Djura Piersma, MD, PhD
-
Groningen, Holanda
- Recrutamento
- Universitair Medisch Centrum Groningen
-
Contato:
- Hilde Jalving, MD, PhD
- Número de telefone: 050 361 6161
- E-mail: m.jalving@umcg.nl
-
Investigador principal:
- Hilde Jalving, MD, PhD
-
Heerlen, Holanda
- Recrutamento
- Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
-
Contato:
- Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
- Número de telefone: 045 576 6666
- E-mail: f.vandenberkmortel@zuyderland.nl
-
Investigador principal:
- Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
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Leiden, Holanda
- Recrutamento
- Leids Universitair Medisch Centrum
-
Investigador principal:
- Ellen Kapiteijn, MD, PhD
-
Contato:
- Ellen Kapiteijn, MD, PhD
- Número de telefone: 071 526 91 11
- E-mail: H.W.Kapiteijn@lumc.nl
-
Maastricht, Holanda
- Recrutamento
- Maastricht UMC+
-
Contato:
- Maureen Aarts, MD, PhD
- Número de telefone: 043 387 65 43
- E-mail: mjb.essers.aarts@mumc.nl
-
Investigador principal:
- Maureen Aarts, MD, PhD
-
Nijmegen, Holanda, 6525GA
- Recrutamento
- Radboudumc
-
Contato:
- Rutger HT Koornstra, MD
- Número de telefone: +31243610354
- E-mail: Rutger.Koornstra@radboudumc.nl
-
Contato:
- Hettie Maters, MSc
- Número de telefone: +31243655388
- E-mail: studies.onco@radboudumc.nl
-
Investigador principal:
- Rutger HT Koornstra, MD
-
Rotterdam, Holanda
- Ainda não está recrutando
- Erasmus MC
-
Contato:
- Wim Kruijt, MD, PhD
- Número de telefone: 010 704 07 04
- E-mail: w.kruit@erasmusmc.nl
-
Investigador principal:
- Wim Kruijt, MD, PhD
-
Utrecht, Holanda
- Recrutamento
- UMC Utrecht
-
Contato:
- Karijn Suijkerbuijk, MD, PhD
- Número de telefone: 088 7555555
- E-mail: K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl
-
Investigador principal:
- K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
-
Zwolle, Holanda, 8025 AB
- Recrutamento
- Isala
-
Contato:
- Johannes WB de Groot, MD PhD
- Número de telefone: +31384245000
- E-mail: j.w.b.de.groot@isala.nl
-
Investigador principal:
- Johannes WB de Groot, MD PhD
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos com 18 anos ou mais
- Status de Desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2
- Estágio IV confirmado histologicamente ou citologicamente, ou estágio III irressecável, melanoma com mutação BRAF V600E/K
- Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
- Formulário de consentimento informado assinado e datado
- Nenhuma imunoterapia anterior visando CTLA-4, PD-1 ou PD-L1
- Nenhuma terapia BRAFi e/ou MEKi anterior
- Sem medicamentos imunossupressores
Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 10 dias antes da randomização:
- WBC ≥ 2,0x109/L, Neutrófilos ≥ 1,0x109/L, Plaquetas ≥ 100 x109/L, Hemoglobina ≥ 5,0 mmol/L
- Creatinina ≤ 2x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min
- AST, ALT ≤ 3,0 x LSN (≤5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas)
- Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
- LDH > LSN, < 5,0 x LSN
- Sem metástases cerebrais sintomáticas (metástases cerebrais assintomáticas, encontradas acidentalmente durante a triagem podem ser incluídas)
- Sem metástases leptomeníngeas
- Nenhuma doença autoimune ativa requerendo tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou história documentada de doença autoimune, ou história de síndrome que requer esteroides sistêmicos, na dose diária de ≥10mg de prednisona ou equivalente, ou medicamentos imunossupressores. (Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida estão excluídos desta regra (e não serão excluídos deste estudo). Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.)
- Nenhuma evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
- Nenhuma infecção ativa requer terapia
- Nenhuma malignidade adicional conhecida que esteja progredindo ou requeira tratamento ativo
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias + o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose da medicação do estudo
- WOBCP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 96 horas antes do início do tratamento do estudo e não deve estar amamentando
- Os homens devem concordar com o uso de contracepção masculina durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 31 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
- Atualmente não participando de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
- Nenhuma condição médica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação da determinação de toxicidade ou eventos adversos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Tratamento de indução
Indução vemurafenibe e cobimetinibe (6 semanas) seguido diretamente por ipilimumabe e nivolumabe
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Combinação de Vemurafenibe com Cobimetinibe em pacientes com melanoma BRAF V600E/K para normalizar LDH e otimizar a imunoterapia com Nivolumabe e Ipilimumabe
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Sem intervenção: Sem tratamento de indução
Ipilimumabe e nivolumabe iniciais sem indução por vemurafenibe e cobimetinibe
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Melhor taxa de resposta geral (BORR) de acordo com RECIST 1.1
Prazo: Semana 18 desde o início do tratamento
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Semana 18 desde o início do tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Sobrevida livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST 1.1
Prazo: 1 e 2 anos desde o início do tratamento
|
1 e 2 anos desde o início do tratamento
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Sobrevida global (OS)
Prazo: 1 e 2 anos desde o início do tratamento
|
1 e 2 anos desde o início do tratamento
|
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Toxicidades de grau 3/4 de acordo com CTCv4.03
Prazo: Semana 18 desde o início do tratamento
|
Semana 18 desde o início do tratamento
|
|
Porcentagem de resposta contínua
Prazo: 1 e 2 anos desde o início do tratamento
|
1 e 2 anos desde o início do tratamento
|
|
Porcentagem de resposta na reindução
Prazo: Semana 18 desde o início do tratamento
|
Semana 18 desde o início do tratamento
|
|
Alterações nas respostas das células T específicas do tumor
Prazo: Semana 18 desde o início do tratamento
|
Semana 18 desde o início do tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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- Sarcoma de Células Claras
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores de proteína quinase
- Vemurafenibe
Outros números de identificação do estudo
- MOMEL27 - COWBOY
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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