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Induktionstherapie mit Vemurafenib und Cobimetinib zur Optimierung der Nivolumab- und Ipilimumab-Therapie (COWBOY)

3. Juni 2020 aktualisiert von: Rutger Koornstra, Radboud University Medical Center

Phase-2-Studie mit KOMbination von Vemurafenib mit Cobimetinib bei B-RAF-V600E/K-mutierten Melanompatienten zur Normalisierung von LDH und Optimierung der Nivolumab- und Ipilimumab-Therapie

Begründung:

Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab induziert relativ hohe Ansprechraten und eine vielversprechende Ansprechtiefe beim Melanom im Spätstadium. Dennoch dauert es einige Zeit, bis ein Ansprechen eintritt, und immer noch profitiert eine beträchtliche Anzahl von Patienten nicht von der Behandlung aufgrund einer schnell fortschreitenden Krankheit oder einer Therapieresistenz.

Im Gegensatz zu Immuntherapien können zielgerichtete Therapien (BRAF- oder MEK-Inhibitoren) schnellere und höhere Ansprechraten induzieren, aber oft von kürzerer Dauer, selbst wenn sie kombiniert werden.

Anfängliche Versuche, Vemurafenib oder Dabrafenib + Trametinib mit Ipilimumab zu kombinieren, schlugen aufgrund der Toxizität fehl.

Patienten mit erhöhten Serum-LDH-Spiegeln sprechen mit geringerer Wahrscheinlichkeit auf eine Immuntherapie an als Patienten mit normalen LDH-Spiegeln. Das bedeutet nicht, dass solche Patienten überhaupt nicht von einer Immuntherapie profitieren.

Dies wirft die Frage auf, ob die Ansprechraten auf eine Immuntherapie durch eine vorherige Reduktion der Tumorlast und eine Normalisierung von LDH verbessert werden können.

Die Forscher postulieren, dass eine Induktionstherapie mit kombinierter BRAF+MEK-Hemmung und anschließender LDH-Normalisierung die Ansprechraten auf die bei normalen LDH-Patienten beobachteten Raten verbessern kann.

Um diese Frage zu beantworten, haben die Forscher eine randomisierte Phase-2-Studie bei Patienten mit metastasiertem Melanom und erhöhtem LDH im Serum durchgeführt, in denen die Ansprechraten auf Ipilimumab + Nivolumab mit Ipilimumab + Nivolumab verglichen wurden, denen eine 6-wöchige Induktion mit Vemurafenib + Cobimetinib vorausging.

Darüber hinaus erhielten weniger als die Hälfte der Patienten, die mit der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab behandelt wurden, Nivolumab als Erhaltungstherapie, und ungefähr 40 % aller Patienten brachen die Behandlung wegen Toxizität ab. Bei 70 % der Patienten hielt das Ansprechen trotz Absetzens der Behandlung aufgrund von Toxizität an. Dies wirft die Frage auf, inwieweit eine Erhaltungstherapie einen klinischen Nutzen zu einer andauernden Immunantwort hinzufügt. Präklinische Daten weisen sogar darauf hin, dass eine kontinuierliche Restimulation von T-Zellen zu einer aktivierungsinduzierten Nichtreaktivität (Anergie) führen kann.

Daher wird ein sekundäres Ziel dieser Studie darin bestehen, ein reaktionsgesteuertes Nivolumab-Schema zu testen

Ziele:

Primäres Ziel • Vergleich der Wirksamkeit einer Induktionstherapie mit Vemurafenib + Cobimetinib, gefolgt von Ipilimumab + Nivolumab (Arm A) gegenüber der Upfront-Behandlung mit Ipilimumab + Nivolumab (Arm B).

Sekundäre Ziele

  • Beschreibung der Ansprechdauer und des Gesamtüberlebens, induziert durch Vemurafenib + Cobimetinib, gefolgt von der Kombination Ipilimumab + Nivolumab (Arm A) im Vergleich zu Ipilimumab + Nivolumab (Arm B)
  • Um die Rate und Qualität der in den beiden Studienarmen beobachteten Toxizität zu beschreiben
  • Um die Rate des anhaltenden Ansprechens auf Nivolumab-Erhaltungstherapie mit reaktionsgesteuerter Flat-Dosis (240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen) zu beschreiben
  • Bestimmung der immunaktivierenden Kapazität einer Induktionstherapie mit Vemurafenib + Cobimetinib, gefolgt von der Kombination Ipilimumab + Nivolumab.
  • Bewertung der Veränderungen der systemischen Immunkompetenz

Studiendesign:

Dies ist eine zweiarmige Phase-2-Studie mit 200 BRAFV600E/K-Mutations-positiven Melanompatienten im Spätstadium mit einem erhöhten LDH-Ausgangswert (> ULN, < 3 x ULN), die im Verhältnis 1:1 (stratifiziert nach LDH) randomisiert wurden, um entweder Vemurafenib zu erhalten + Cobimetinib direkt gefolgt von Ipilimumab + Nivolumab (Arm A) oder Ipilimumab + Nivolumab als Standard-Erstlinientherapie (Arm B). Anschließend erhalten die Patienten in beiden Armen eine Nivolumab-Erhaltungsdosis (240 mg q2w oder 480 mg q4w) in reaktionsorientierter Weise.

Studienpopulation:

Melanompatienten im Stadium IV oder inoperablem Stadium III mit positiver BRAFV600E/K-Mutation, naiv für BRAF/MEK-, PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Targeting-Therapie, 18 Jahre und älter.

Intervention:

Die Patienten werden 1:1 randomisiert und erhalten entweder 6 Wochen Vemurafenib 960 mg zweimal täglich + Cobimetinib 60 mg einmal täglich 21 Tage an, 7 Tage frei (21/7) Schema, direkt gefolgt von 4 Zyklen mit Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen + Nivolumab 1 mg/kg alle 3 Wochen (Arm A) oder Erstlinien-Standard 4 Kurse mit Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen + Nivolumab 1 mg/kg alle 3 Wochen (Arm B).

Anschließend erhalten die Patienten in beiden Armen eine flache Nivolumab-Erhaltungsdosis (240 mg q2w oder 480 mg q4w) in reaktionsorientierter Weise entsprechend ihrem Ansprechen in Woche 18.

Hauptstudienparameter/-endpunkte:

Primäre Endpunkte

• Vergleich der besten Gesamtansprechrate (BORR) gemäß RECIST 1.1 beider Arme in Woche 18 nach Behandlungsbeginn.

Sekundäre Endpunkte

  • Progressionsfreies Überleben (PFS) nach RECIST 1.1
  • Gesamtüberleben (OS)
  • Prozentsatz der Toxizitäten Grad 3/4 gemäß CTCv4.03
  • Prozentsatz des anhaltenden Ansprechens, Prozentsatz der Patienten, die eine Reinduktion benötigen, Prozentsatz des Ansprechens nach Reinduktion
  • Änderungen in tumorspezifischen T-Zell-Antworten

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

200

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande, 1066 CX
        • Rekrutierung
        • The Netherlands Cancer Institute
        • Kontakt:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
          • Telefonnummer: +31205129111
          • E-Mail: c.blank@nki.nl
        • Hauptermittler:
          • Christian U Blank, Prof MD PhD
      • Amsterdam, Niederlande
        • Noch keine Rekrutierung
        • Vrije Universiteit Medisch Centrum
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Fons van den Eertwegh, MD, PhD
      • Breda, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Amphia Ziekenhuis Breda
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • ten Tije, MD, PhD
      • Eindhoven, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Máxima MC
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Vreugdenhil, MD, PhD
      • Enschede, Niederlande
        • Noch keine Rekrutierung
        • Medisch Spectrum Twente
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Djura Piersma, MD, PhD
      • Groningen, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Universitair Medisch Centrum Groningen
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Hilde Jalving, MD, PhD
      • Heerlen, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Zuyderland Medisch Centrum Heerlen
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Franchette van den Berkmortel, MD, PhD
      • Leiden, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Leids Universitair Medisch Centrum
        • Hauptermittler:
          • Ellen Kapiteijn, MD, PhD
        • Kontakt:
      • Maastricht, Niederlande
        • Rekrutierung
        • Maastricht UMC+
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Maureen Aarts, MD, PhD
      • Nijmegen, Niederlande, 6525GA
      • Rotterdam, Niederlande
        • Noch keine Rekrutierung
        • Erasmus MC
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Wim Kruijt, MD, PhD
      • Utrecht, Niederlande
        • Rekrutierung
        • UMC Utrecht
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • K.Suijkerbuijk@umcutrecht.nl Suijkerbuijk, MD, PhD
      • Zwolle, Niederlande, 8025 AB
        • Rekrutierung
        • Isala
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Johannes WB de Groot, MD PhD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene ab 18 Jahren
  • Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2
  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes BRAF-V600E/K-mutiertes Melanom im Stadium IV oder inoperables Stadium III
  • Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1
  • Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung
  • Keine vorherige Immuntherapie, die auf CTLA-4, PD-1 oder PD-L1 abzielt
  • Keine vorherige BRAFi- und/oder MEKi-Therapie
  • Keine immunsuppressiven Medikamente

  • Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 10 Tagen vor der Randomisierung erhoben werden:

    • WBC ≥ 2,0 x 109/l, Neutrophile ≥ 1,0 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin ≥ 5,0 mmol/l
    • Kreatinin ≤ 2x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min
    • AST, ALT ≤ 3,0 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
    • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
    • LDH > ULN, < 5,0 x ULN
  • Keine symptomatischen Hirnmetastasen (asymptomatische Hirnmetastasen, die versehentlich während des Screenings gefunden wurden, können eingeschlossen werden)
  • Keine leptomeningealen Metastasen
  • Keine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erforderte, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms in der Vorgeschichte, das systemische Steroide in einer täglichen Dosis von ≥ 10 mg Prednison oder Äquivalent oder immunsuppressive Medikamente erforderte. (Probanden mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter sind von dieser Regel ausgeschlossen (und werden auch nicht von dieser Studie ausgeschlossen). Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil sind, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.)
  • Kein Hinweis auf interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
  • Keine aktive, therapiebedürftige Infektion
  • Keine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage + die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis der Studienmedikation zu vermeiden
  • WOBCP muss innerhalb von 96 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen und darf nicht stillen
  • Männer müssen der Anwendung männlicher Empfängnisverhütungsmittel während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 31 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen.
  • Derzeit keine Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
  • Keine zugrunde liegenden Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder der Nebenwirkungen verschleiern

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Induktionsbehandlung
Induktion Vemurafenib und Cobimetinib (6 Wochen) direkt gefolgt von Ipilimumab und Nivolumab
Arzneimittel: Vemurafenib und Cobimetinib
Kombination von Vemurafenib mit Cobimetinib bei Melanompatienten mit BRAF-V600E/K-Mutation zur Normalisierung von LDH und Optimierung der Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab
Kein Eingriff: Keine Induktionsbehandlung
Upfront Ipilimumab und Nivolumab ohne Induktion durch Vemurafenib und Cobimetinib

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Beste Gesamtansprechrate (BORR) nach RECIST 1.1
Zeitfenster: Woche 18 ab Behandlungsbeginn
Woche 18 ab Behandlungsbeginn

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS) nach RECIST 1.1
Zeitfenster: 1 und 2 Jahre ab Behandlungsbeginn
1 und 2 Jahre ab Behandlungsbeginn
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 1 und 2 Jahre ab Behandlungsbeginn
1 und 2 Jahre ab Behandlungsbeginn
Toxizitäten Grad 3/4 gemäß CTCv4.03
Zeitfenster: Woche 18 ab Behandlungsbeginn
Woche 18 ab Behandlungsbeginn
Prozentsatz der laufenden Antwort
Zeitfenster: 1 und 2 Jahre ab Behandlungsbeginn
1 und 2 Jahre ab Behandlungsbeginn
Response-Prozentsatz bei Reinduktion
Zeitfenster: Woche 18 ab Behandlungsbeginn
Woche 18 ab Behandlungsbeginn
Änderungen in tumorspezifischen T-Zell-Antworten
Zeitfenster: Woche 18 ab Behandlungsbeginn
Woche 18 ab Behandlungsbeginn

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Radboud University Medical Center

Mitarbeiter

The Netherlands Cancer Institute
Isala

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

27. Januar 2017

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Oktober 2022

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Oktober 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. November 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. November 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

18. November 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. Juni 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Juni 2020

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MOMEL27 - COWBOY

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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