Terapia de inducción con vemurafenib y cobimetinib para optimizar la terapia con nivolumab e ipilimumab (COWBOY)

Razón fundamental:

La combinación de ipilimumab y nivolumab induce tasas de respuesta relativamente altas y una profundidad de respuesta prometedora en el melanoma en etapa tardía. Sin embargo, lleva tiempo hasta que se produzcan las respuestas y todavía un número significativo de pacientes no se beneficia del tratamiento, debido a la progresión rápida de la enfermedad oa la resistencia a la terapia.

A diferencia de las inmunoterapias, las terapias dirigidas (inhibidores de BRAF o MEK), pueden inducir tasas de respuesta más rápidas y más altas, pero a menudo de menor duración, incluso cuando se combinan.

Los intentos iniciales de combinar vemurafenib o dabrafenib + trametinib con ipilimumab fracasaron debido a la toxicidad.

Los pacientes con niveles elevados de LDH sérica tienen menos probabilidades de responder a la inmunoterapia en comparación con los pacientes con niveles normales de LDH. Esto no significa que dichos pacientes no se beneficien en absoluto de la inmunoterapia.

Esto plantea la pregunta de si las tasas de respuesta a la inmunoterapia pueden mejorarse mediante la reducción inicial de la carga tumoral y la normalización de la LDH.

Los investigadores postulan que la terapia de inducción con inhibición combinada de BRAF+MEK y la posterior normalización de LDH pueden mejorar las tasas de respuesta a las tasas observadas en pacientes con LDH normal.

Para abordar esta cuestión, los investigadores han establecido un ensayo aleatorizado de fase 2 en pacientes con melanoma metastásico con LDH sérica elevada que compara las tasas de respuesta con ipilimumab + nivolumab frente a ipilimumab + nivolumab precedido por 6 semanas de inducción con vemurafenib + cobimetinib.

Además, menos de la mitad de los pacientes tratados con la combinación de ipilimumab y nivolumab recibieron nivolumab de mantenimiento, y aproximadamente el 40 % de todos los pacientes interrumpieron el tratamiento por toxicidad. En el 70 % de los pacientes, las respuestas continuaron a pesar de la interrupción del tratamiento debido a la toxicidad. Esto plantea la pregunta de hasta qué punto la terapia de mantenimiento agrega un beneficio clínico a una respuesta inmunitaria en curso. Los datos preclínicos indican incluso que la reestimulación continua de las células T puede dar como resultado una falta de respuesta inducida por la activación (anergia).

Por lo tanto, un objetivo secundario de este ensayo será probar un esquema de nivolumab basado en la respuesta.

Objetivos:

Objetivo principal • Comparar la eficacia de la inducción de vemurafenib + cobimetinib seguida de ipilimumab + nivolumab (Brazo A) versus tratamiento inicial con ipilimumab + nivolumab (Brazo B).

Objetivos secundarios

• Describir la duración de la respuesta y la supervivencia global inducida por vemurafenib + cobimetinib seguido de la combinación de ipilimumab + nivolumab (Brazo A) en comparación con ipilimumab + nivolumab (Brazo B)
• Describir la tasa y la calidad de la toxicidad observada en los dos brazos del estudio.
• Describir la tasa de respuestas en curso tras la dosis fija basada en la respuesta (240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas) de mantenimiento con nivolumab
• Determinar la capacidad inmunoactivadora de la terapia de inducción con vemurafenib + cobimetinib seguida de la combinación de ipilimumab + nivolumab.
• Evaluar los cambios en la competencia inmunológica sistémica

Diseño del estudio:

Este es un estudio de fase 2 de dos brazos que consta de 200 pacientes con melanoma en estadio tardío con mutación BRAFV600E/K positiva con un nivel de LDH basal elevado (> ULN, < 3xLSN) aleatorizados 1:1 (estratificados según LDH) para recibir vemurafenib + cobimetinib seguido directamente de ipilimumab + nivolumab (Brazo A) o ipilimumab + nivolumab de primera línea estándar (Brazo B). Posteriormente, los pacientes de ambos brazos recibirán una dosis fija (240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas) de mantenimiento de nivolumab en función de la respuesta.

Población de estudio:

Pacientes con melanoma positivo para mutación BRAFV600E/K en estadio IV o estadio III no resecable, sin tratamiento previo con BRAF/MEK, PD-1/PD-L1 o CTLA-4, a partir de los 18 años.

Intervención:

Los pacientes serán aleatorizados 1:1 para recibir 6 semanas de vemurafenib 960 mg dos veces al día + cobimetinib 60 mg QD 21 días de trabajo, 7 días de descanso (21/7), seguido directamente de 4 ciclos de ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas + nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas (Brazo A) o 4 ciclos estándar de primera línea de ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas + nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas (Brazo B).

Posteriormente, los pacientes de ambos brazos recibirán una dosis fija de mantenimiento de nivolumab (240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas) en función de la respuesta según su respuesta en la semana 18.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio:

Criterios de valoración primarios

• Comparar la mejor tasa de respuesta global (BORR) según RECIST 1.1 de ambos brazos en la semana 18 desde el inicio del tratamiento.

Criterios de valoración secundarios

• Supervivencia libre de progresión (SLP) según RECIST 1.1
• Supervivencia global (SG)
• Porcentaje de toxicidades grado 3/4 según CTCv4.03
• Porcentaje de respuesta en curso, porcentaje de pacientes que requieren reinducción, porcentaje de respuesta tras la reinducción
• Cambios en las respuestas de células T específicas del tumor