NATIENS: SJS/TENの最適管理と仕組み (NATIENS)

背景と科学的根拠 スティーブンス・ジョンソン症候群 (SJS) と中毒性表皮壊死融解症 (TEN) は、重篤で生命を脅かす免疫学的に媒介される薬物副作用であり、重症度のスペクトル全体で同じ疾患を代表し、世界中で年間 60,000 人の患者に影響を与えています。米国では 1,000,000 人あたり 5 件です。 この調査の前に、サイト全体で標準化されたインフラストラクチャと操作手順のテストと開発を確実にするための計画フェーズが行われました。 この研究の科学的根拠は、SJS/TEN に対するエビデンスに基づく治療法がないことです。 この研究は、SJS / TENの最も臨床的に効果的な治療法を確立することを目的としています。これは、現在、標準治療に関してまだ均衡を保っている積極的な支持療法を超える治療のレベル1Aの証拠がないためです。 支持療法、シクロスポリン、またはエタネルセプトのどれが再完了までの最短時間につながるかを評価するために、6 年間にわたって 267 人の患者を登録する予定の、多施設、3 アーム、二重盲検ダブルダミー無作為化比較試験が実施されます。上皮化。 臨床試験の制御された設定は、重要なメカニズムの問題に答えるためにサンプルを順次収集するための基礎を提供します。 研究の過程で収集されたサンプルには、DNA、RNA、血漿、血清、水疱液細胞と上清、脱落した表皮、および皮膚のパンチ生検が含まれます。 SJS/TEN のリスクと転帰を予測する可能性のある生物学的マーカーを特定するために、サンプルをバイオバンクに保存して、対象を絞った高解像度 HLA シーケンシング、サイトカイン プロファイリング、単一細胞の多次元分析を即時に行います。 シクロスポリンとエタネルセプトの体内動態を評価するための薬物動態研究は、患者のサブセットで行われます。 サンプルは、他のトランスクリプトーム、プロテオミクス全ゲノム研究のための後の分析のためのバイオバンクになります。 これらの機構研究により、SJS/TEN の免疫病因に関する重要な洞察を得ることができます。 私たちの研究は、SJS / TENの管理とメカニズムの両方を盲検無作為化制御デザインで調べる最初の研究になります。 これにより、SJS/TEN を予防、診断、治療する新しい方法が生まれ、重篤な免疫介在性薬物有害反応やその他の免疫介在性疾患に関する研究のロードマップとエビデンスに基づく研究が作成されると期待しています。

介入 支持療法は、SJS/TEN の現在受け入れられている標準治療です。 SJS/TEN および好ましい薬剤の全身治療は、依然として議論と論争の問題です。 過去 15 年間に実施された観察研究は、シクロスポリンとエタネルセプトが有望な治療法である可能性を示唆しています。

1. 研究仮説/目的 1.1. 仮説 私たちの主要な仮説は、シクロスポリンとエタネルセプトの両方が支持療法単独よりも有益であり、研究 1 日目にエタネルセプト 50 mg を皮下投与し、4 日目に繰り返し投与するというものです。遺伝的関連性（HLAなど）を含むSJS / TENの発生と予後、その経過を予測するサイトカインバイオマーカー、再上皮化の可能性、および予後と治療の有望な標的を特定する単細胞多次元研究。

   1.2. 主な目的 私たちの主な目的は、25 部位の 3 群無作為化二重盲検制御重層化多施設第 III 相試験を実施して、2 つの治療介入 - シクロスポリンとエタネルセプトがスティーブンス・ジョンソン症候群に関連する短期転帰を改善するかどうかを判断することです。および中毒性表皮壊死融解症 (SJS/TEN) は、調和の取れた最善の支持療法だけではありません。 私たちの仮説は、エタネルセプトとシクロス​​ポリンの両方が支持療法単独よりも有益であり、エタネルセプト 50 mg を研究 0 日目に皮下投与し、72 時間後にすべての被験者について研究 3 日目に繰り返すと、シクロスポリンと支持療法の両方よりも有意な利益を示すというものです。 2回目の投与を正当化する理由は、薬の半減期が短いことと、乾癬などの他の皮膚の状態での通常の週2回の投与と、エタネルセプトの反復投与を使用したSJS / TENにおけるエタネルセプトの最近の非盲検ランダム化研究です.

   副次的目的 この研究の副次的目的は、3 か月および 12 か月での急性の二次的転帰および二次的臨床転帰を決定し (二次的転帰を参照)、時限 DNA の収集を通じて SJS/TEN の分子および細胞メカニズムを決定することです。 PBMC、RNA、水疱液、水疱液細胞および皮膚。 患者には、治療群によって異なる重大な後遺症が 3 か月および 12 か月で確認されると仮定しています。 治療介入が細胞毒性およびサイトカインシグナルに大きな影響を与え、これらのバイオマーカーが一次および二次転帰と相関すると仮定します。 さらに、重要な遺伝的関連性 (特にクラス I HLA) が、薬物誘発性 SJS/TEN との関連で見られるという仮説を立てています。

2. 試験デザイン 2.1. 研究デザインの説明 これは、SJS/TEN の治療のためのシクロスポリン、エタネルセプト、および最良の支持療法を比較する 3 群無作為化二重盲検ダブルダミー第 III 相多施設プラセボ対照試験です。 24 の施設で合計 267 人の被験者 (アームあたり 89 人) の登録が計画されています。 サンプル サイズは、一次結果を決定するための 90% の検出力と、皮膚の完全な再上皮化の 1 日という最小の臨床的に重要な差 (MCID) に基づいています。 個々のサイトでのSJS / TENの発生率が低く、症状の発症からプレゼンテーションまでの期間が5日以内の患者を含む非常に具体的な選択基準を持つ患者を特定する必要があるため、この研究は複数のサイトから登録されます。 6年間での修了を目指します。

   SJS / TENの診断の臨床基準を満たす同意した成人被験者（18歳以上）は、ベースラインSJS / TEN予後（SCORTEN）によって層別化された無作為化を受け、シクロスポリンと最高の支持療法、エタネルセプトに1：1：1で割り当てられますプラス ベスト サポーティブ ケアまたはベスト サポーティブ ケアのみ。 ランダム化は、サイズ 3 および 6 の順列ブロックを使用して、REDCap 内の安全な中央オンラインのコンピューター生成ランダム ランダム化ツールによって行われます。

   積極的な治療期間は、無作為化から再上皮化が達成されるまでです。 これは最大で 21 日間と予想されます。 主な結果は、皮膚の完全な再上皮化までの時間 (日) です。 被験者は入院中、病院で追跡されます。この研究のSJS / TENの患者は、少なくとも14日間、静脈内に実薬またはプラセボを投与されます。 この計画は、完全な再上皮化がその時点で発生しているが、完全な再上皮化までではない場合、積極的な治療に対してプラセボの完全な14日間の完了時に発生する病院からの最も早い退院になります。死亡は、一次転帰に対する競合リスクです (統計計画のセクション 4.4 を参照)。 被験者は、完全な再上皮化後 3 か月および 12 か月追跡されます。 患者が完全な再上皮化の前に不注意に退院した場合、適切で比較可能なフォローアップを提供して、適切な創傷、眼、および泌尿器婦人科ケアの記録と、臨床研究センターでの支持部位および/またはホーソン効果臨床試験サービス (操作マニュアルを参照)。

   2.2. 階層化、無作為化、およびブラインド/マスキング

   ランダム化は、REDCap 内の安全な中央オンラインのコンピューター生成乱数システムによって行われます。 無作為化は、ベースラインのSJS / TEN予後（SCORTEN）によって層別化され、サイズ3および6のランダムに変化するブロックで発生します。 被験者は、シクロスポリンと最良の支持療法、エタネルセプトと最良の支持療法、または最良の支持療法のみに 1:1:1 で割り当てられます。 患者、治療する医師、および転帰評価者は、割り当てられた治療について盲検化されます。 すべての患者は、二重プラセボまたは治験薬（シクロスポリンまたはエタネルセプト）とプラセボのいずれかで、支持療法を受けます。 中央無作為化スキームは、サイトの薬剤師に、治験薬と一致するプラセボのいずれかに対応する固有の薬剤コードを提供します。 これらは同一のコード化されたコンテナに保管されます。 コーディングスキームを知っているのは、研究中心の薬局と、盲検化の準備を整えるサイトの薬局だけです。 マスキングは次のように実行されます。

   • シクロスポリン: 治験薬はプロトコルに従って 2 週間投与されます。 単回 SC 注射は、入院の研究 0 日目と研究 3 日目に行われます。
   • エタネルセプト: 試験 0 日目と 3 日目にプロトコールに従って試験薬を投与します。シクロスポリンのスケジュールを模倣するために 2 週間、生理食塩水を IV 投与します。
   • 支持療法：シクロスポリンのスケジュール 2.2.1 を模倣するために、入院の研究 0 日目と研究 3 日目に生理食塩水を 1 回皮下注射し、さらに 14 日間、通常の生理食塩水プラセボを静注します。 盲検解除/マスキング解除の手順 直ちに生命を脅かす状態が発生し、医療モニターが利用できない場合を除き、盲検解除は研究医療モニターの承認が必要です。 治験責任医師は、翌営業日までに、治験責任医師および治験統計・臨床調整センターに盲検解除イベントを通知します。 緊急の盲検解除は、データおよび安全監視委員会 (DSMB) にも報告されます。 盲検解除の日付、時間、盲検解除の理由または決定、決定を下した個人の名前、医療モニター、および通知された他の人の名前を含む、イベントの完全な説明が記録されます。 参加者の治療の盲検解除の理由は、最終研究報告書に含まれます。 承認された中間分析、最終分析、または研究の終了による研究の盲検解除には、研究機関のスポンサー (NIAID) からの書面による承認が必要です。

3. 参加者および臨床施設/検査室の選択 3.1. 研究人口の理論的根拠 被験者の登録は、参加センター全体の人口を反映します。 包含基準を満たすすべての被験者は、研究への登録のためにスクリーニングされます。 性別、人種、民族に基づく差別は行いません。 出産の可能性のある女性を含め、女性が試験に参加します。

   サポーティブ ケア SJS/TEN の治療では、常に質の高いサポーティブ ケアが使用されます。 状態を治療するための補助薬がなくても、重篤な合併症や死亡の可能性を減らすことができることを私たちは知っています.

   包帯の交換による不快感の可能性を除けば、支持療法に関連する重大な副作用はありません。

   3.5。 他のプロトコル指定薬のリスク シクロスポリン

   シクロスポリンは静脈内投与薬であるため、静脈穿刺のリスク (部位のあざと感染のリスクが非常に低い) が適用されます。 他の状態の治療のために、SJS / TENでこの薬を使用した豊富な経験があります。 一般に、SJS/TEN に使用した場合、副作用はほとんど見られません。 それらが発生したとき、それらは投薬を受けている人に長期的な影響を与えていません. リスクには次のものがあります。

   可能性が低い (5% から 20%):

   • 腎機能の軽度の変化: 1 ～ 6% の腎機能に軽度の変化があり、投与量の変更が必要でした。この研究で提案されているように、深刻な感染症は、短期間の使用で治療されたものよりも一般的ではありませんでした. インフルエンザのような病気の症状と肺感染症の素因は、長期間（数か月から数年）使用した患者の 8 ～ 10% で経験されています。

   まれ (1% から 4%):

   • 高血圧: 血圧を下げるには 1 ～ 3% が必要です。 非常にまれですが深刻です (1% 未満): シクロスポリンを 1 年以上服用している場合、重度の肝臓または腎臓の問題が永久に残ることがあります。 NATIENSプロトコルに基づいてシクロスポリンを投与されている患者は、短期間治療を受けます。したがって、この研究でこれが発生する可能性は非常に低いです。 肝機能障害または腎機能障害の綿密なモニタリングは、NATIENS 試験プロトコルに組み込まれています。

   差し迫った臓器を脅かす影響、I型アレルギー、またはまれな免疫反応（例：シクロスポリンの場合の血栓性血小板減少性紫斑病）の場合、治験薬の中止が記録されます。 プロトコルは2週間の治療であるため、シクロスポリンはこれが発生する可能性のある唯一のアームです.

   捜査官と研究コーディネーターは、ヴァンダービルト調整センターとオタワ調整センターの両方から 24 時間対応します。 同意書には、研究担当者に連絡するための連絡先番号が記載されています。 調査員または研究コーディネーターが休暇中または町外にいる場合、適切な補償が提供されます。

   参加者の安全は引き続き第一に重要です。 すべての患者は、通常の ICU および火傷病棟の慣行に従って、入院中に集中的なモニタリングを受けます。

   3.6. 研究手順のリスク 静脈穿刺および血液サンプル: プロトコルでは、患者は研究目的で採血する必要があります。 採血のリスクはまれであり、出血、軽度の感染症、あざなどがあります。 採血は痛いかもしれません。 めまいや失神を感じる人もいます。 採血量は総血液量のごく一部であり、患者に重大なリスクをもたらすことはありません。 サンプルは、繰り返しの静脈穿刺の必要性を最小限に抑えるために、通常の臨床ケアの過程で採取された血液サンプルと一致するように計画されています。 採血は、訓練を受けた看護師または静脈穿刺の経験を持つ採血医によって行われます。 また、研究関連の血液サンプルを、通常の患者ケアのために採取したものと合わせました。 同じサンプル チューブからの血液に対しても、複数の検査が行われます。 これにより、目的 2 と 3 を完了するために必要な血液量が最小限に抑えられ、針刺しの回数も大幅に減少します。

   組織サンプル：組織サンプルは、SJS / TENの疾患プロセスを理解するために採取されます。 可能な場合は、比較のために健康な皮膚のサンプルを採取します。 正常な皮膚のサンプルを採取できる場合は、患者と相談します。 一部の患者は、サンプルを採取する健康な皮膚がほとんどありません。 リスクには、主に少量の出血、わずかな感染の可能性、小さな傷などがあります。

   すべての組織サンプリングは、合併症のリスクを軽減するために経験豊富な医師によって行われます。

   唾液スワブ: 採取される唾液サンプルに関連する重大なリスクはありません。 SJS/TEN による口腔粘膜の関与がある場合、サンプルを作成する際に刺激やわずかな不快感がある場合があります。

   ブリスター液の採取: このプロセスでは、無傷のブリスターから液体を吸引します。 感染のリスクは非常に低いですが、手順に不快感はありません。

4. 捜査官/装置/介入 (捜査官用パンフレットのセクション 5 を参照) 4.1. 薬物説明責任 連邦規則集第 21 編 (21CFR §312.62) の下で、治験責任医師は、薬物が調剤された相手 (参加者-参加者による会計）、および偶発的または故意に破壊された薬物の詳細な会計。

   受領、保管、使用、および廃棄に関する記録は、研究施設によって維持されます。 薬物調剤ログは、各参加者の最新の状態に保たれます。 このログには、各参加者の ID と、調剤された薬剤の日付と量が含まれます。 治験薬の処分に関するすべての記録は、閲覧に利用できます。 残りの製品は、薬局の規則に従って破棄されます。

   4.2. 治験薬による参加者のコンプライアンスの評価 すべての投薬は、火傷病棟の治験責任医師および/または治験スタッフによって投与されます。 治験薬の投与は、治験責任医師および/または治験スタッフが立会います。 注入された治験薬の総量は、投与された各用量の遵守を決定するために準備された総量と比較されます。

   4.3. 毒性の予防と管理 エタネルセプト: 改変は許可されていません。 シクロスポリン: この研究は盲検化されており、主にシクロスポリンに適用される調整と中止の規則は、明確な規則に従って盲検化されていない薬剤師によって行われます。 予想されるシクロスポリンとの重度の薬物相互作用に関する表が提供され、これらの薬物が必要な患者については、これらの患者が研究から除外される場合があります。 拡張期高血圧や軽度の腎不全などの重篤ではない副作用は、盲検を維持しながら医学的に管理されます。 たとえば、シクロスポリンの標準的な調整は、血清クレアチニンと血圧のモニタリングに基づいて行われます。 これらの注文は、盲検のない薬剤師によって書かれ、実行されます。 調整された用量は IV バッグのシクロスポリン/プラセボに表示され、治療チームは患者の治療アームに関して盲検のままになります。 クレアチニンは、すべての患者の各サイトで非盲検の薬剤師によって毎日監視されます。 100 mm の目標クレアチニンを維持するための標準的な用量調整アルゴリズム。 48 時間間隔で 3 回以上の用量調整を行っても、この閾値を超えてクレアチニンの上昇を制御できない場合、シクロスポリンは中止されます。 グレード3～4の毒性（例えば、 白質脳症) またはクレアチニンが初期値の 150% を超え、拡張期血圧が 110 を超えるか、収縮期が持続して 160 mmHg を超える場合、これはシクロスポリン毒性の一般的な指標です。

   6.5 治験薬の早期中止 治験薬を中止した患者は、治療意図分析によって分析され、治験プロトコルに従って SJS/TEN の合併症が追跡されます。 有効性の欠如による停止は、事前に説明された停止規則に従って行われます。 以下のいずれかの理由により、参加者の試験治療が時期尚早に中止される場合があります。 グレード 3 または 4 の毒性 2. 臨床管理に反応しない毒性 (上記のシクロスポリンを参照)。 3. シクロスポリンと相互作用する必要な薬剤 (プロトコル表による) 4. 患者の要求。 すべての患者は ICU で薬剤を投与され、治験責任医師および/または治験スタッフによって有害な徴候および症状について 24 時間体制で監視されます。 有害な兆候が観察された場合、患者は集中治療や皮膚科を含むさまざまな専門分野の医師によって評価されます。 評価に続いて、投与量を減らすか、調整するか、または中止するかの決定が行われます。 各サイトは、副作用を治療するために個別に管理されます。

   治験責任医師が、治験治療がもはや参加者の最善の利益にならないと考える場合、治験治療は参加者に対して時期尚早に中止されることもあります。

5. 他の薬 5.1。 併用薬 5.1.1. 5.1.2. 生検サンプル採取時の局所麻酔として、プロトコールで義務付けられている 1% リドカインと 1:100,000 希釈のエピネフリン 5.1.2. その他の許可された併用薬 創傷および目のケアのためのすべての外用薬は、それぞれの支持療法プロトコルで概説されているように許可されています。

   5.2. 予防薬 臨床チームの裁量で、相互作用のない薬（シクロスポリンプロトコルに従って）を投与することができます。

   5.3. 禁止されている医薬品 1) 適切な代替薬があるシクロスポリンと相互作用する医薬品20,21。 2) 本臨床試験で使用した免疫調節剤以外の薬剤

   以下の薬は、研究の過程で禁忌と見なされます。 患者がこれらの薬を服用していて、代替薬が利用できる場合は、それを代用する必要があります。

   アリスキレン、アトルバスタチン、ボセンタン、コール酸、クラドリビン、コニバプタン、クリゾチニブ、ドロネダロン、エラゴリクス、エンザルタミド、エプレレノン、ホスカルネット、重要な CYP3A4 阻害剤または p-糖タンパク質/ABCB1 阻害剤であることが判明した新薬)。 相互作用する薬物、潜在的に相互作用する薬物の完全なリストは、操作マニュアルに含まれています。

   5.4. Rescue Medications シクロスポリンは血圧を上昇させます。 血圧は、治療する医師の裁量で非相互作用血圧降下薬を投与することによって管理されます。 シクロスポリンも腎機能を低下させる可能性があります。 患者は、急性腎不全患者の標準治療プロトコルに従って管理されます（詳細な手順については、操作マニュアルを参照してください）。

6. 研究手順（検査手順とサンプリング スケジュールについては、セクション 5 の包括的な検査計画を参照してください） 登録 研究研究は、各潜在的な研究参加者に簡単な言葉で説明されます。 潜在的な参加者は、研究手順を受ける前に、インフォームド コンセント フォームに署名します。 参加者と主要な研究担当者の両方がインフォームドコンセントに署名して完了すると、参加者は研究に登録されたと見なされ、一意の参加者番号が割り当てられます。 同意は、診療時または診断時に得られます。 同意を得るための患者を最初に特定するために、医療記録の適合性を確認するか、入院サービス (例: 救急、集中治療室、熱傷手術) で適切な患者を研究チームに特定することができます。 次に、主要な担当者からなる研究チームの医療専門家が、参加予定者（または代わりの意思決定者）と研究について話し合うか、研究担当者が研究について話し合う許可を取得します。 まれに緊急治療が必要な場合（意識レベルの変化、能力の欠如など）でも、登録が行われることがあります。ただし、患者が最初に管理された後、または容量の回復が発生した後、最初の機会に研究チームによる同意の確認が必要になります。 可能な限り早い時期に代理の意思決定者または患者から同意を得て、医学的意思決定の能力が回復したときに被験者に再同意を求めます。 患者の同意書のコピーは、患者のカルテに保管されます。 英語とスペイン語で利用できます。 同意がいつでも撤回された場合、研究同意のどの側面が撤回されているかを判断する必要があります (例: 遺伝子サンプルの使用または研究自体への同意)。 同意が完全に撤回された場合、治療チームは医学的判断に従って研究手順を変更することがあります。

8.1 スクリーニング/ベースライン訪問 スクリーニング期間の目的は、研究を継続する適格性を確認することです。

参加者の適格性を判断するために、次の手順、評価、および実験室での測定が実施されます。

1. 研究スタッフは、研究の包含/除外基準に基づいて、ICUまたは火傷ICUへの入院の通知を受けて、潜在的な参加者を選別します。 （ここに書かれているように、被験者はここでスクリーニングされ、同意されます）。
2. 診断パンチ生検は、施設の適切なスタッフによって入院日に患者から取得されます。 （これは臨床生検ですか、それとも研究生検ですか）
3. 診断生検の結果は、研究スタッフによってレビューされ、入院後2〜3日以内に研究を継続する資格があるかどうかが判断されます。

ランダム化: 安全な中央オンラインのコンピューター生成乱数システムによって行われます。 無作為化は、ベースラインのSJS / TEN予後（SCORTEN）によって層別化され、サイズ3および6のランダムに変化するブロックで発生します。 被験者は、シクロスポリンと最良の支持療法、エタネルセプトと最良の支持療法、または最良の支持療法のみに 1:1:1 で割り当てられます。 研究における患者の継続は、支持病理学と組み合わせて、互換性のある臨床像に左右されます。 病理学が戻ってくるまでに 48 時間かかることがあるため、被験者の無作為化は生検結果が利用可能になる前に行われます。

患者、治療する医師、および転帰評価者は、割り当てられた治療について盲検化されます。 中央無作為化スキームは、サイトの薬剤師に、治験薬または一致するプラセボのいずれかに対応する固有の薬剤コードを提供します。 これらは同一のコード化されたコンテナに保管されます。 スタディ センターとサイトの薬局のみがコーディング スキームを認識します。 マスキングは以下のように行う： １）シクロスポリン：治験薬をプロトコルに従って２週間投与する。 入院1日目にSC注射を1回行う。 入院4日目に2回目の注射。 2) エタネルセプト: プロトコールに従って投与される治験薬。 シクロスポリン スケジュールを模倣する 2 週間の IV 通常の生理食塩水を受け取ります。 研究 1 日目と研究 4 日目にエタネルセプトの皮下注射。 3) 支持療法: エタネルセプトを模倣するための1日目および4日目の単回生理食塩水SC注射およびシクロスポリンスケジュールを模倣するための14日間の生理食塩水。

8.2 治験訪問または治験評価

また、研究計画、施設、リソース、および詳細な実験室計画に記載されているように)。

8.3 予定外の来院 (退院後、3 か月から 12 か月のフォローアップの間) 退院後、患者は通常、皮膚科と眼科でのフォローアップを最小限に含む臨床チームのケアに退院し、疾患活動性が増加した場合または他の懸念が生じた場合は、臨床チームと連絡を取るよう求められますが、研究担当者にも連絡する必要があり、参加者は「予定外の」訪問のために戻るよう求められる場合があります。

9. 生体試料の保管 (包括的な検査計画を参照) 10. 参加者と研究の完了および早期研究終了の基準

a.参加者の停止規則と撤回基準

参加者は、次の理由により、研究から早期に終了する場合があります。

1. 参加者は、フォローアップを含む将来のすべての研究活動から同意を撤回することを選択します。
2. 参加者は「追跡できなくなった」(つまり、参加者との連絡を再確立する試みが失敗したため、それ以上の追跡は不可能です)。 [特定の基準を使用して「追跡不能」を定義する]
3. 参加者が死亡します。
4. 参加者は研究から除外されます。
5. 治験薬セクションで定義されている個々の安全停止規則。

研究停止規則:

有効性を早期に中止できるように、2 つの中間解析を計画しています。 これらの分析は、ターゲット サンプル全体の 3 分の 1 と 3 分の 2 の結果測定値を取得したときに行われます。 腕間の再上皮化までの時間の 3 つのペアワイズ マン-ホイットニー比較のそれぞれに適用される Haybittle-Peto ルールを使用します。 一次分析と同様に、再上皮化を達成する前に死亡した患者には、再上皮化までに観察された最大時間に 1 を加えた時間が割り当てられ、治療が成功するまでのどの時間よりも死亡がより悪いものとして扱われるようにします。 差の p 値が 0.001 未満の場合、あるアームは別のアームよりも劣っていると宣言されます。 中間テストのための最終分析に対する調整は行われません。 あるアームが別のアームよりも劣っていることが判明した場合、データ安全監視委員会は、そのアームへの採用を停止することを強く検討するように指示されます。 一方の腕が他の両方の腕よりも劣っていることが判明した場合、データ安全監視委員会は、劣っている腕の採用を直ちに停止するように指示されます。 他の 2 つのアームも p 値が 0.001 未満で異なる場合、すべてのアームで募集が停止されます。 再上皮化の時間ごとに異なる安全性結果に関する正式な停止規則はありませんが、データ監視委員会は、予想または予期しない安全性シグナルが出現した場合に採用を停止することを目的として、安全性シグナルを慎重に検討することを明示的に義務付けられます。

b.参加者の交代 参加者が試験を辞退または中止した場合、それ以上のデータまたはサンプルは収集されません。 参加者の入れ替えはありません。

c.早期研究中止後のフォローアップ 研究を中止した参加者は研究から除外され、それ以上のデータやサンプルは収集されません。 治験薬および介入は、患者が治験を中止した後は継続されません。 研究への参加中に収集されたデータとサンプルは、研究分析のために引き続き保持されます。

11. 安全性の監視と報告 (データの安全性監視計画のセクション 3.3 を参照)