NATIENS: Optimal Management og Mechanisms of SJS/TEN (NATIENS)

Baggrund og videnskabelig begrundelse Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er alvorlige, livstruende immunologisk medierede bivirkninger, der repræsenterer den samme sygdom på tværs af et spektrum af sværhedsgrad, der påvirker 60.000 patienter årligt globalt med en forekomst af 5 tilfælde pr. 1.000.000 i USA. Forud for denne undersøgelse er der gået en planlægningsfase for at sikre test og udvikling af standardiseret infrastruktur og driftsprocedurer på tværs af steder. Den videnskabelige begrundelse for denne undersøgelse er manglen på evidensbaseret behandling af SJS/TEN. Undersøgelsen vil sigte mod at etablere den mest klinisk effektive terapi for SJS/TEN, da der i øjeblikket ikke er nogen niveau 1A evidens for nogen behandling over aggressiv støttende behandling, som stadig har ligevægt med hensyn til plejestandarden. Et multicentreret, tre-armet, dobbeltblindt dobbelt-dummy randomiseret kontrolleret forsøg med en planlagt indskrivning af 267 patienter over 6 år vil blive gennemført for at evaluere, hvilken af ​​støttende behandling, cyclosporin eller etanercept, der fører til den korteste tid til at fuldføre re- epitelisering. Den kontrollerede indstilling af det kliniske forsøg udgør grundlaget for, hvilke prøver kan indsamles sekventielt for at besvare vigtige mekanistiske spørgsmål. Prøver indsamlet i løbet af undersøgelsen vil omfatte DNA, RNA, plasma, serum, blistervæskeceller og supernatant, udslettet epidermis og punchbiopsier af hud. Prøver vil blive biobanket for at udføre øjeblikkelig målrettet højopløsnings HLA-sekventering, cytokinprofilering og enkeltcellede multidimensionelle analyser for at identificere biologiske markører, der har potentialet til at forudsige risikoen og resultatet af SJS/TEN. En farmakokinetisk undersøgelse for at vurdere dispositionen af ​​cyclosporin og etanercept vil blive udført på en undergruppe af patienter. Prøver vil være biobank til senere analyse for andre transkriptomiske, proteomiske helgenomstudier. Disse mekanistiske undersøgelser vil give os mulighed for at få vigtig indsigt i immunopatogenesen af ​​SJS/TEN. Vores undersøgelse vil være den første til at undersøge både styring og mekanismer af SJS/TEN i et blindet randomiseret kontrolleret design. Vi forventer, at dette vil føre til nye måder at forebygge, diagnosticere og behandle SJS/TEN, og vil skabe en køreplan og evidensbaseret for undersøgelser af alvorlige immunologisk medierede bivirkninger og andre immunologisk medierede sygdomme.

Interventioner Støttende pleje er den i øjeblikket accepterede standard for pleje af SJS/TEN. Systemisk behandling af SJS/TEN og de foretrukne agenter er fortsat et spørgsmål om debat og uenighed. Observationsundersøgelser udført over de sidste 15 år tyder på, at cyclosporin og etanercept kan være lovende behandlinger.

1. Undersøgelse af hypoteser/mål 1.1. Hypoteser Vores primære hypotese er, at både cyclosporin og etanercept vil vise fordele i forhold til understøttende behandling alene, og at etanercept 50 mg subkutant givet på undersøgelsesdag 1 og gentaget på dag 4. Vi antager yderligere, at vi vil opdage en række genetiske og biologiske prædiktorer for begge forekomst og prognose af SJS/TEN inklusive genetiske associationer (HLA og andre), cytokinbiomarkører, der forudsiger dette forløb, og sandsynligheden for re-epitelialisering og enkeltcellede multidimensionelle undersøgelser, der vil identificere lovende mål for prognose og behandling.

   1.2. Primære mål Vores primære mål er at udføre et 25-steds tre-arms randomiseret dobbeltblindt kontrolleret stratificeret multicenter fase III-studie for at bestemme, om to terapeutiske interventioner - cyclosporin og etanercept vil forbedre kortsigtede resultater forbundet med Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (SJS/TEN) over harmoniseret bedste understøttende behandling alene. Vores hypotese er, at både etanercept og cyclosporin vil vise fordel i forhold til understøttende behandling alene, og at etanercept 50 mg subkutant på undersøgelsesdag 0 og gentaget 72 timer senere på undersøgelsesdag 3 for alle forsøgspersoner vil vise signifikant fordel i forhold til både cyclosporin og understøttende behandling alene. Begrundelsen for en anden dosis er den korte halveringstid af lægemidlet og den sædvanlige dosering to gange om ugen ved andre hudsygdomme såsom psoriasis og en nylig ikke-blindet randomiseret undersøgelse af etanercept i SJS/TEN, der brugte gentagen dosering af etanercept.

   Sekundære mål Sekundære mål for denne undersøgelse er at bestemme de akutte sekundære resultater og sekundære kliniske resultater efter 3 og 12 måneder (se sekundære resultater) og at bestemme de molekylære og cellulære mekanismer af SJS/TEN gennem indsamling af tidsbestemt DNA, PBMC, RNA, blistervæske og blistervæskeceller og hud. Vi antager, at patienter vil have signifikante følgesygdomme identificeret efter 3 og 12 måneder, som vil være forskellige mellem behandlingsarme. Vi antager, at behandlingsinterventioner signifikant vil påvirke cytotoksiske og cytokinsignaler, og at disse biomarkører vil korrelere med primære og sekundære resultater. Vi antager yderligere, at signifikante genetiske associationer (især klasse I HLA) vil blive fundet i forbindelse med lægemiddel-induceret SJS/TEN.

2. Studiedesign 2.1. Beskrivelse af undersøgelsesdesign Dette er et tre-armet, randomiseret, dobbeltblindt dobbelt-dummy fase III multicenter placebokontrolleret forsøg, der sammenligner cyclosporin, etanercept og bedste understøttende behandling til behandling af SJS/TEN. Der er planlagt en samlet tilmelding på 267 forsøgspersoner (89 pr. arm) fordelt på 24 steder. Prøvestørrelsen er baseret på en effekt på 90 % til at bestemme det primære resultat og en minimum klinisk vigtig forskel (MCID) på én dag for fuld re-epitelisering af huden. Undersøgelsen vil tilmelde sig fra flere steder på grund af den lave SJS/TEN-incidens på individuelle steder og behovet for at identificere patienter med meget specifikke inklusionskriterier, herunder dem, der ikke har haft mere end et 5-dages vindue fra symptomstart til præsentation. Vi tilstræber at gennemføre tilmeldingen over en periode på 6 år.

   Samtykkede voksne forsøgspersoner (≥18 år), som opfylder de kliniske kriterier for diagnosticering af SJS/TEN, vil gennemgå randomisering stratificeret efter baseline SJS/TEN-prognose (SCORTEN) og vil blive allokeret 1:1:1 til cyclosporin plus bedste støttende behandling, etanercept plus bedste støttende pleje eller bedste støttende pleje alene. Randomisering vil ske af et sikkert centralt online, computergenereret tilfældigt randomiseringsværktøj i REDCap ved hjælp af permuterede blokke i størrelse 3 og 6.

   Den aktive behandlingsperiode er fra randomisering til re-epitelisering er opnået. Dette forventes at være højst 21 dage. Det primære resultat er tid (dage) til fuld re-epitelisering af huden. Forsøgspersoner vil blive fulgt på hospitalet under deres indlæggelse; patienter med SJS/TEN i denne undersøgelse vil være på aktivt lægemiddel eller placebo intravenøst ​​i mindst 14 dage. Planen vil være den tidligste udskrivelse fra hospitalet, der finder sted ved afslutningen af ​​de fulde 14 dages placebo versus aktiv behandling, hvis fuld re-epitelisering er sket på det tidspunkt, men ikke før fuldstændig re-epitelisering. Død er en konkurrerende risiko for det primære resultat (se statistisk plan afsnit 4.4). Forsøgspersoner vil blive fulgt i 3 måneder og 12 måneder efter fuldstændig re-epitelisering. Under omstændigheder, hvor patienter utilsigtet udskrives før fuldstændig re-epitelisering, passende og sammenlignelig opfølgning for at give dokumentation for passende sår-, øjen- og urogynækologisk pleje og af tidspunktet for fuldstændig re-epitelisering på et klinisk forskningscenter på støttesteder og/ eller Hawthorne-effektens kliniske forsøgstjenester (se betjeningsvejledningen).

   2.2. Stratificering, randomisering og blinding/maskering

   Randomisering vil ske af et sikkert centralt online, computergenereret tilfældigt talsystem i REDCap. Randomisering vil blive stratificeret efter baseline SJS/TEN-prognose (SCORTEN) og vil forekomme i tilfældigt varierende blokke af størrelse 3 og 6. Forsøgspersonerne vil blive tildelt 1:1:1 til cyclosporin plus bedste støttende behandling, etanercept plus bedste støttende behandling eller bedste støttende behandling alene. Patienter, behandlende læger og resultatbedømmere vil blive blindet over for den tildelte behandling. Alle patienter vil modtage støttende behandling, enten med en dobbelt placebo eller med deres undersøgelsesmiddel (cyclosporin eller etanercept) plus placebo. Det centrale randomiseringsskema vil give stedets farmaceut en unik lægemiddelkode svarende til enten undersøgelseslægemidler og matchende placebos. Disse vil blive opbevaret i identiske, kodede beholdere. Kun studiecentralapoteket og stedapoteket, der skal forberede forberedelserne til blinding, vil være opmærksomme på kodeskemaet. Maskering vil blive udført som følger:

   • Cyclosporin: Studielægemidlet gives i henhold til protokol i 2 uger. En enkelt SC-injektion gives på studiedag 0 for optagelse og studiedag 3.
   • Etanercept: Studielægemiddel givet i henhold til protokol på undersøgelsesdage 0 og 3. Modtag IV normalt saltvand i 2 uger for at efterligne cyclosporin-skemaet.
   • Understøttende terapi: En enkelt saltvands-SC-injektion på undersøgelsesdag 0 og undersøgelsesdag 3 for indlæggelsen og yderligere 14 dage med IV normal saltvandsplacebo for at efterligne cyclosporinskemaet 2.2.1. Procedure for afblænding/afmaskning Afblænding skal godkendes af undersøgelsens medicinske monitor, medmindre der er udviklet en umiddelbart livstruende tilstand, og den medicinske monitor ikke er tilgængelig. Stedets efterforsker vil underrette protokollederne og undersøgelsens statistiske og kliniske koordineringscenter om afblændingsbegivenheden senest den næste hverdag. Nødafblændingen vil også blive rapporteret til Data and Safety Monitoring Board (DSMB). En fuldstændig redegørelse for hændelsen vil blive registreret, herunder dato, tidspunkt for afblændingen, årsagen til eller beslutningen om at afblænde og navnet på den person, der har truffet beslutningen, og navnene på lægemonitoren og andre, der er blevet underrettet. Årsagerne til at afblænde en deltagers behandling vil blive inkluderet i den endelige undersøgelsesrapport. Afblænding af undersøgelsen på grund af en godkendt foreløbig analyse, endelig analyse eller studieafslutning kræver skriftlig godkendelse fra instituttets sponsor (NIAID).

3. Udvælgelse af deltagere og kliniske steder/laboratorier 3.1. Begrundelse for tilmelding til studiebefolkningen vil afspejle befolkningen som helhed i vores deltagende centre. Alle forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterier, vil blive screenet for tilmelding til undersøgelsen. Vi vil ikke diskriminere baseret på køn, race eller etnicitet. Kvinder, herunder kvinder i den fødedygtige alder, vil blive inkluderet i forsøget.

   Støttende pleje Støttende pleje af høj kvalitet anvendes altid i behandlingen af ​​SJS/TEN. Vi ved, at det kan mindske risikoen for alvorlige komplikationer og død, selv i mangel af adjuverende medicin til behandling af tilstanden.

   Der er ingen signifikante bivirkninger forbundet med understøttende behandling udover muligt ubehag ved forbindingsskift.

   3.5. Risici ved anden protokolspecificeret medicin Cyclosporin

   Risikoen ved venepunktur (blå mærker på stedet og meget lav risiko for infektion) gælder, da ciclosporin er en intravenøs medicin. Der er stor erfaring med denne medicin i SJS/TEN til behandling af andre tilstande. Generelt er der set få bivirkninger ved brug til SJS/TEN. Når de er opstået, har de ikke haft nogen langsigtet indflydelse på den person, der modtager medicinen. Risici omfatter:

   Mindre sandsynligt (5 % til 20 %):

   • Milde ændringer i nyrefunktionen: 1-6 % havde milde ændringer i deres nyrefunktion, der krævede en dosisændring; Alvorlige infektioner var ikke mere almindelige end dem, der blev behandlet med kortvarig brug, som foreslået i denne undersøgelse. Influenzalignende sygdomssymptomer og disposition for lungeinfektioner er oplevet hos 8-10% af patienterne med langtidsbrug (måneder til år).

   Sjælden (1 % til 4 %):

   • Hypertension: 1-3 % behøvede for at få sænket deres blodtryk. Meget sjælden, men alvorlig (mindre end 1%): Alvorlige lever- eller nyreproblemer kan være permanente hos dem, der tager ciclosporin i mere end 1 år. Patienter, der får cyclosporin i henhold til NATIENS-protokollen, vil gennemgå behandling i kort tid; derfor er chancen for at dette sker i denne undersøgelse yderst usandsynlig. Tæt monitorering for lever- eller nyredysfunktion er indbygget i NATIENS-undersøgelsesprotokollen.

   Seponering af undersøgelsesmedicinen i tilfælde af overhængende organtruende virkninger, type I-allergi eller sjældne immunreaktioner (f.eks. trombotisk trombocytopenisk purpura] i tilfælde af ciclosporin) vil blive dokumenteret. Cyclosporin ville være den eneste arm, hvor dette kan forekomme, da protokollen er for 2 ugers behandling.

   En efterforsker og forskningskoordinator vil være tilgængelig 24 timer i døgnet fra både Vanderbilt Coordinating Center og Ottawa Coordinating Center. Samtykkeformularen har kontaktnumre til at nå studiepersonale. I tilfælde af at en efterforsker eller forskningskoordinator er på ferie eller udenbys, vil der blive ydet passende dækning.

   Sikkerheden for deltageren vil fortsat være af primær betydning. Alle patienter vil gennemgå intensiv overvågning, mens de er på hospitalet i overensstemmelse med sædvanlig ICU- og brandsårs-praksis.

   3.6. Risici ved undersøgelsesprocedurer Venepunktur og blodprøver: Protokollen kræver, at patienterne skal få udtaget blod til forskningsformål. Risikoen ved at tage blod er ualmindelig og kan omfatte blødning, mindre infektion og blå mærker. Blodtrækninger kan være smertefulde. Nogle mennesker kan føle sig svage eller svimle. Mængden af ​​udtaget blod repræsenterer en lille procentdel af mængden af ​​det samlede blodvolumen og vil ikke repræsentere en væsentlig risiko for patienten. Prøver er planlagt til at være på linje med blodprøver taget i løbet af sædvanlig klinisk behandling for at minimere behovet for gentagen venepunktur. Blodprøvetagning udføres af uddannede sygeplejersker eller phlebotomists med erfaring i at udføre venepunktur. Vi har også afstemt vores undersøgelsesrelaterede blodprøver med dem, der er taget til sædvanlig patientpleje. Der udføres også flere tests på blod fra de samme prøverør. Dette minimerer mængden af ​​blod, der kræves for at fuldføre mål 2 og 3, samt reducerer betydeligt antallet af nålestik.

   Vævsprøver: Der vil blive taget vævsprøver for at forstå sygdomsprocessen af ​​SJS/TEN. En prøve af sund hud, hvor det er muligt, vil blive taget til sammenligning. Hvor der kan tages prøver af normal hud, vil dette blive drøftet med patienten. Nogle patienter har lidt sund hud at prøve. Risici omfatter primært mindre blødninger, en lille chance for infektion og et lille ar.

   Al vævsprøvetagning vil blive foretaget af en erfaren læge for at reducere risikoen for komplikationer.

   Spytpodning: Der er ingen væsentlige risici forbundet med de spytprøver, der indsamles. Hos dem med mundslimhindepåvirkning på grund af SJS/TEN kan der være irritation eller en lille grad af ubehag under fremstillingen af ​​en prøve.

   Blistervæskeopsamling: Denne proces involverer aspiration af væske fra en intakt blister. Der er meget lav risiko for infektion, men der er intet ubehag ved proceduren.

4. Efterforskningsagent/anordning/intervention (se efterforskers brochure, afsnit 5) 4.1. Lægemiddelansvar I henhold til afsnit 21 i Code of Federal Regulations (21CFR §312.62) vil efterforskeren føre tilstrækkelige optegnelser over afhændelsen af ​​forsøgsmidlet, herunder datoen og mængden af ​​det modtagne lægemiddel, til hvem lægemidlet blev dispenseret (deltager- regnskab mellem deltagere) og en detaljeret opgørelse af ethvert stof, der ved et uheld eller bevidst destrueres.

   Optegnelser for modtagelse, opbevaring, brug og bortskaffelse vil blive vedligeholdt af undersøgelsesstedet. En lægemiddeldispenseringslog vil blive holdt opdateret for hver deltager. Denne log vil indeholde identifikation af hver deltager og dato og mængde af udleveret lægemiddel. Alle optegnelser vedrørende bortskaffelse af undersøgelsesproduktet vil være tilgængelige for inspektion. Ethvert resterende produkt vil blive destrueret i overensstemmelse med apotekets regler.

   4.2. Vurdering af deltagernes overholdelse af undersøgelsesagenten Alle medicin vil blive administreret af investigatoren og/eller undersøgelsespersonalet i brandsårsenheden. Administration af undersøgelsesmedicin(er) vil blive overværet af investigator og/eller undersøgelsespersonale. Det samlede volumen af ​​infunderet undersøgelsesmedicin vil blive sammenlignet med det samlede volumen, der er forberedt for at bestemme overensstemmelse med hver administreret dosis.

   4.3. Toksicitetsforebyggelse og -håndtering Etanercept: Ingen modifikationer er tilladt. Cyclosporin: Undersøgelsen er blindet, og de tilpasnings- og standsningsregler, der primært gælder for cyclosporin, vil blive udført af en ublindet farmaceut efter veldefinerede regler. Der vil blive givet en tabel for forventede alvorlige lægemiddelinteraktioner med cyclosporin, og for patienter, hvor disse lægemidler er nødvendige, kan disse patienter udelukkes fra undersøgelsen. Ikke-alvorlige medicinbivirkninger såsom diastolisk hypertension eller mild nyresvigt vil blive behandlet medicinsk, mens blindingen stadig opretholdes. For eksempel vil der blive foretaget standardjusteringer for cyclosporin baseret på serumkreatinin og blodtryksovervågning. Disse ordrer vil blive skrevet og udført af en ublindet apoteker. Den justerede dosis vil fremgå af IV-posen ciclosporin/placebo, og det behandlende team vil forblive blindet med hensyn til patientens behandlingsarm. Kreatinin vil blive overvåget dagligt af en ikke-blind farmaceut på hvert sted for alle patienter. En standard dosisjusteringsalgoritme til at opretholde et målkreatinin på 100 mm. Hvis >3 dosisjusteringer med 48 timers mellemrum ikke kan kontrollere stigninger i kreatinin over denne tærskel, stoppes ciclosporin. Enhver undersøgelsesbehandling vil også blive stoppet ved tilstedeværelse af enhver grad 3-4 toksicitet (f.eks. leukoencefalopati) eller kreatinin >150 % af startværdien og diastolisk blodtryk >110 eller systolisk vedvarende > 160 mmHg, hvilket er en almindelig indikator for cyclosporintoksicitet.

   6.5 For tidlig afbrydelse af undersøgelsesmiddel Patienter, som afbryder enhver undersøgelsesmedicin, vil blive analyseret ved intention-to-treat-analyse og fulgt for komplikationer af SJS/TEN i henhold til undersøgelsesprotokol. Stop på grund af manglende effekt vil ske i henhold til forudbeskrevne stopregler. Studieterapi kan afbrydes for tidligt for enhver deltager af en af ​​følgende årsager:1. Grad 3 eller 4 toksicitet 2. Toksicitet, der ikke har reageret på klinisk behandling (se cyclosporin ovenfor); 3. Nødvendig medicin, der interagerer med cyclosporin (iht. protokoltabel) 4. Patientanmodning. Alle patienter får lægemidlet på intensivafdelingen og overvåges døgnet rundt for uønskede tegn og symptomer af investigator og/eller undersøgelsespersonale. Hvis uønskede tegn observeres, vil patienter blive evalueret af læger fra forskellige specialer, herunder intensiv pleje og dermatologi. Efter evalueringer vil der blive truffet beslutninger om at reducere, justere eller stoppe doseringen. Hvert sted vil blive individuelt administreret til behandling af bivirkninger.

   Studieterapi kan også afbrydes før tid for enhver deltager, hvis investigator mener, at undersøgelsesbehandlingen ikke længere er i deltagerens bedste interesse.

5. Anden medicin 5.1. Samtidig medicinering 5.1.1. Protokolpålagt 1% lidocain med epinephrin i en fortynding på 1:100.000 som lokalbedøvelse på tidspunktet for opnåelse af biopsiprøver (til forskningsbiopsier) 5.1.2. Anden tilladt samtidig medicin Alle topiske midler til sår- og øjenpleje er tilladt som beskrevet i de respektive støttende plejeprotokoller.

   5.2. Profylaktisk medicin Enhver ikke-interagerende medicin (i henhold til cyclosporinprotokol) kan administreres efter det kliniske teams skøn.

   5.3. Forbudte lægemidler 1) Medicin, der interagerer med ciclosporin, hvor der er egnede alternativer20,21; 2) andre immunmodulerende midler end dem, der anvendes i dette kliniske forsøg

   Følgende medicin vil blive betragtet som kontraindiceret i løbet af undersøgelsen. Hvis patienter er på disse lægemidler, og et alternativ er tilgængeligt, bør det erstattes:

   Aliskiren, atorvastatin, bosentan, cholsyre, cladribin, conivaptan, crizotinib, dronedaron, elagolix, enzalutamid, eplerenon, foscarnet, ethvert nyt lægemiddel, der er fundet at være en signifikant CYP3A4-hæmmer eller p-glycoprotein/ABCB1-hæmmer). En komplet liste over interagerende lægemidler, potentielt interagerende lægemidler er inkluderet i driftsvejledningen.

   5.4. Redningsmedicin Cyclosporin øger blodtrykket. Blodtrykket vil blive styret ved at administrere ikke-interagerende blodtrykssænkende lægemidler efter den behandlende læges skøn. Cyclosporin kan også nedsætte nyrefunktionen. Patienterne vil blive behandlet i henhold til standardbehandlingsprotokoller for patienter med akut nyresvigt (se driftsvejledningen for detaljerede procedurer).

6. Undersøgelsesprocedurer (for laboratorieprocedurer og prøveudtagningsplan, se afsnit 5, omfattende laboratorieplan) Tilmelding Forskningsundersøgelsen vil blive forklaret i læg-termer for hver potentiel forskningsdeltager. Den potentielle deltager vil underskrive en informeret samtykkeformular, før han gennemgår nogen undersøgelsesprocedurer. Når informeret samtykke er blevet underskrevet og udfyldt af både deltageren og nøgleundersøgelsens personale, anses deltageren for at være tilmeldt undersøgelsen og vil blive tildelt et unikt deltagernummer. Samtykke vil blive indhentet på tidspunktet for klinisk møde eller diagnose. For indledningsvis at identificere patienter med henblik på samtykke, kan lægejournaler gennemgås for egnethed, eller indlæggelsestjenesten (f.eks. akutafdeling, intensivafdeling, brandsårskirurgi) kan identificere egnede patienter til undersøgelsesteamet. Derefter vil en sundhedsprofessionel fra forskerholdet af nøglepersoner diskutere undersøgelsen med potentielle deltagere (eller substituerende beslutningstagere) eller få tilladelse til, at forskningspersonalet kan diskutere undersøgelsen. I sjældne tilfælde, hvor akut behandling er påkrævet (f.eks. ændret bevidsthedsniveau, manglende kapacitet), kan der stadig forekomme tilmelding; dog kræves bekræftelse af samtykke af forskerteamet ved første lejlighed efter, at patienten først er blevet behandlet, eller genoprettelse af kapaciteten finder sted. Samtykke vil blive indhentet fra en stedfortrædende beslutningstager eller patienten på det tidligst mulige tidspunkt, og forsøgspersonen vil blive givet igen, når deres evne til at træffe medicinske beslutninger vender tilbage. En kopi af patientens samtykke vil blive opbevaret i patientens skema. Den er tilgængelig på engelsk og spansk. Hvis samtykke trækkes tilbage på noget tidspunkt, bør det fastlægges, hvilket aspekt af studiesamtykket der trækkes tilbage (f.eks. samtykke til brug af genetiske prøver eller selve undersøgelsen). I tilfælde af fuld tilbagetrækning af samtykke kan det behandlende team ændre enhver af undersøgelsesprocedurerne i henhold til deres medicinske vurdering.

8.1 Screening/Baselinebesøg Formålet med screeningsperioden er at bekræfte berettigelsen til at fortsætte i undersøgelsen.

Følgende procedurer, vurderinger og laboratorieforanstaltninger vil blive udført for at bestemme deltagerens berettigelse:

1. Forskningspersonale vil screene potentielle deltagere, når de får besked om deres optagelse på ICU eller Burn ICU baseret på undersøgelsens inklusions-/eksklusionskriterier. (så som skrevet her - emnerne vil blive screenet og givet samtykke her).
2. En diagnostisk punchbiopsi vil blive udtaget af patienten på indlæggelsesdagen af ​​institutionens relevante personale. (er dette en klinisk biopsi eller en forskningsbiopsi)
3. Resultaterne af den diagnostiske biopsi vil blive gennemgået af forskningspersonale for at bestemme berettigelsen til at fortsætte i undersøgelsen inden for 2-3 dage efter indlæggelsen.

Randomisering: vil ske af et sikkert centralt online, computergenereret tilfældigt talsystem. Randomisering vil blive stratificeret efter baseline SJS/TEN-prognose (SCORTEN) og vil forekomme i tilfældigt varierende blokke af størrelse 3 og 6. Forsøgspersonerne vil blive tildelt 1:1:1 til cyclosporin plus bedste støttende behandling, etanercept plus bedste støttende behandling eller bedste støttende behandling alene. Fortsættelse af patienten i undersøgelsen vil være betinget af et kompatibelt klinisk billede i kombination med understøttende patologi. Da patologien kan tage 48 timer at komme tilbage, vil emnerandomisering dog forekomme, før biopsiresultaterne er tilgængelige.

Patienter, behandlende læger og resultatbedømmere vil blive blindet over for den tildelte behandling. Det centrale randomiseringsskema vil give stedets farmaceuter en unik lægemiddelkode svarende til enten undersøgelseslægemidler eller matchende placebo. Disse vil blive opbevaret i identiske, kodede beholdere. Kun studiecentret og stedapoteket vil være opmærksomme på kodeordningen. Maskering vil blive udført som følger: 1) Cyclosporin: Studielægemiddel givet i henhold til protokol i 2 uger. En enkelt SC-injektion gives på dag 1 af indlæggelsen. Med en anden injektion givet på dag 4 af indlæggelsen.; 2) Etanercept: Studielægemiddel givet i henhold til protokol. Modtag IV normalt saltvand i 2 uger for at efterligne cyclosporin-skemaet. Subkutan injektion af etanercept givet på undersøgelsesdag 1 og undersøgelsesdag 4; 3) Understøttende terapi: En enkelt saltvands-SC-injektion på dag 1 og dag 4 for at efterligne etanercept og normalt saltvand i 14 dage for at efterligne cyclosporin-skemaet.

8.2 Studiebesøg eller studievurderinger

Også som anført i forskningsplanen, faciliteter og ressourcer og detaljeret laboratorieplan).

8.3 Uplanlagte besøg (efter udskrivelse mellem 3 og 12 måneders opfølgninger) Efter udskrivelse vil patienten blive udskrevet til deres kliniske teams behandling, som generelt vil omfatte opfølgning med dermatologi og oftalmologi som minimum, og hvis sygdomsaktiviteten øges eller der opstår andre bekymringer, vil de blive bedt om at tage kontakt til det kliniske team, men undersøgelsespersonale bør også kontaktes, og deltageren kan blive bedt om at vende tilbage til et "uplanlagt" besøg.

9. Opbevaring af bioprøver (se omfattende laboratorieplan) 10. Kriterier for deltager- og studieafslutning og for tidlig studieafslutning

en. Regler for deltagerstop og tilbagetrækningskriterier

Deltagerne kan blive udelukket for tidligt fra undersøgelsen af ​​følgende årsager:

1. Deltageren vælger at trække samtykke fra alle fremtidige studieaktiviteter, herunder opfølgning.
2. Deltageren er "tabt til opfølgning" (dvs. ingen yderligere opfølgning er mulig, fordi forsøg på at genoprette kontakten med deltageren er mislykkedes). [brug specifikke kriterier til at definere "tabt til opfølgning"]
3. Deltageren dør.
4. Deltageren trækkes ud af undersøgelsen.
5. Individuelle sikkerhedsstopregler som defineret under afsnittet om undersøgelsesmedicin.

Studer stopregler:

Vi planlægger to mellemliggende analyser for at muliggøre tidlig stop for effektivitet. Disse analyser vil finde sted, når vi har opnået resultatmål for en tredjedel og for to tredjedele af den samlede målprøve. Vi vil bruge Haybittle-Peto-reglen anvendt på hver af de tre parvise Mann-Whitney sammenligninger af tid til re-epitelisering mellem arme. Som med den primære analyse vil patienter, der dør før opnåelse af re-epitelialisering, blive tildelt den maksimale observerede tid til re-epitelialisering plus én, for at sikre, at døden behandles som værre end noget tidspunkt til vellykket behandling. En arm vil blive erklæret ringere end en anden, hvis p-værdien for forskellen er mindre end 0,001. Der vil ikke blive foretaget nogen justering af den endelige analyse til interim test. Hvis en arm viser sig at være ringere end en anden arm, vil Data Safety Monitoring Board blive instrueret i kraftigt at overveje at stoppe rekruttering til den pågældende arm. Hvis den ene arm viser sig at være underlegen i forhold til begge andre arme, vil Datasikkerhedsovervågningsnævnet blive instrueret i straks at stoppe rekrutteringen i den underordnede arm. Hvis de to andre arme også adskiller sig med en p-værdi mindre end 0,001, stoppes rekrutteringen i alle arme. Vi vil ikke have nogen formelle stopregler for sikkerhedsresultater, der er forskellige fra tidspunktet til re-epitelisering, men Dataovervågningsudvalget vil blive udtrykkeligt bemyndiget til nøje at overveje eventuelle sikkerhedssignaler med henblik på at standse rekruttering, hvis et forventet eller uventet sikkerhedssignal dukker op.

b. Udskiftning af deltager Hvis en deltager trækker sig eller trækker sig fra undersøgelsen, vil der ikke blive indsamlet yderligere data eller prøver. Deltageren vil ikke blive erstattet.

c. Opfølgning efter tidlig undersøgelses tilbagetrækning Deltagere, der trækker sig fra undersøgelsen, vil blive taget ud af undersøgelsen, og der vil ikke blive indsamlet yderligere data eller prøver. Studiemedicin og interventioner vil ikke længere fortsætte, efter at patienten er trukket ud af undersøgelsen. Data og prøver indsamlet under deltagelse i undersøgelsen vil stadig blive opbevaret til undersøgelsesanalyse.

11. Sikkerhedsovervågning og -rapportering (se overvågningsplan for datasikkerhed, afsnit 3.3)