NATIENS: Optimales Management und Mechanismen von SJS/TEN (NATIENS)

Hintergrund und wissenschaftliche Begründung Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) sind schwere, lebensbedrohliche, immunologisch vermittelte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die dieselbe Krankheit in einem Spektrum von Schweregraden darstellen, die weltweit 60.000 Patienten pro Jahr mit einer Inzidenz von betreffen 5 Fälle pro 1.000.000 in den Vereinigten Staaten. Dieser Studie ist eine Planungsphase vorausgegangen, um die Erprobung und Entwicklung standardisierter Infrastruktur- und Betriebsverfahren standortübergreifend sicherzustellen. Die wissenschaftliche Begründung für diese Studie ist das Fehlen einer evidenzbasierten Behandlung für SJS/TEN. Die Studie wird darauf abzielen, die klinisch wirksamste Therapie für SJS/TEN zu etablieren, da es derzeit keine Evidenz der Stufe 1A für eine Behandlung gibt, die über eine aggressive unterstützende Behandlung hinausgeht, die immer noch dem Behandlungsstandard entspricht. Eine multizentrische, dreiarmige, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Doppel-Dummy-Studie mit einer geplanten Rekrutierung von 267 Patienten über 6 Jahre wird durchgeführt, um zu bewerten, welche der unterstützenden Maßnahmen, Ciclosporin oder Etanercept zu der kürzesten Zeit bis zur vollständigen Reaktivierung führt. Epithelisierung. Der kontrollierte Rahmen der klinischen Studie bietet die Grundlage dafür, dass Proben nacheinander gesammelt werden können, um wichtige mechanistische Fragen zu beantworten. Zu den im Verlauf der Studie gesammelten Proben gehören DNA, RNA, Plasma, Serum, Blasenflüssigkeitszellen und Überstand, abgestoßene Epidermis und Stanzbiopsien der Haut. Die Proben werden in Biobanken aufbewahrt, um eine sofortige gezielte hochauflösende HLA-Sequenzierung, Zytokin-Profilierung und multidimensionale Einzelzellanalysen durchzuführen, um biologische Marker zu identifizieren, die das Potenzial haben, das Risiko und den Ausgang von SJS/TEN vorherzusagen. An einer Untergruppe von Patienten wird eine pharmakokinetische Studie zur Beurteilung der Disposition von Ciclosporin und Etanercept durchgeführt. Die Proben werden als Biobank zur späteren Analyse für andere Transkriptom-, Proteom-Gesamtgenomstudien verwendet. Diese mechanistischen Studien werden es uns ermöglichen, wichtige Einblicke in die Immunpathogenese von SJS/TEN zu gewinnen. Unsere Studie wird die erste sein, die in einem verblindeten, randomisierten, kontrollierten Design sowohl das Management als auch die Mechanismen von SJS/TEN untersucht. Wir gehen davon aus, dass dies zu neuen Wegen zur Prävention, Diagnose und Behandlung von SJS/TEN führen und einen Fahrplan und evidenzbasierte Studien zu schwerwiegenden immunologisch vermittelten unerwünschten Arzneimittelwirkungen und anderen immunologisch vermittelten Erkrankungen erstellen wird.

Interventionen Unterstützende Pflege ist der derzeit anerkannte Pflegestandard von SJS/TEN. Die systemische Behandlung von SJS/TEN und die bevorzugten Wirkstoffe bleiben umstritten und umstritten. Beobachtungsstudien, die in den letzten 15 Jahren durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass Ciclosporin und Etanercept vielversprechende Behandlungen sein könnten.

1. Studienhypothesen/-ziele 1.1. Hypothesen Unsere primäre Hypothese ist, dass sowohl Ciclosporin als auch Etanercept einen Vorteil gegenüber der unterstützenden Behandlung allein zeigen und dass Etanercept 50 mg subkutan an Studientag 1 verabreicht und an Tag 4 wiederholt wird. Wir gehen weiter davon aus, dass wir eine Reihe von genetischen und biologischen Prädiktoren für beide entdecken werden Auftreten und Prognose von SJS/TEN, einschließlich genetischer Assoziationen (HLA und andere), Zytokin-Biomarker, die diesen Verlauf vorhersagen, und die Wahrscheinlichkeit einer Reepithelisierung und multidimensionale Einzelzellstudien, die vielversprechende Ziele für Prognose und Behandlung identifizieren werden.

   1.2. Hauptziel(e) Unser Hauptziel ist die Durchführung einer dreiarmigen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten, stratifizierten, multizentrischen Phase-III-Studie mit 25 Standorten, um festzustellen, ob zwei therapeutische Interventionen – Ciclosporin und Etanercept – die kurzfristigen Ergebnisse im Zusammenhang mit dem Stevens-Johnson-Syndrom verbessern und toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) gegenüber harmonisierter bestmöglicher unterstützender Behandlung allein. Unsere Hypothese ist, dass sowohl Etanercept als auch Ciclosporin einen Vorteil gegenüber der alleinigen unterstützenden Behandlung zeigen und dass Etanercept 50 mg subkutan am Studientag 0 und wiederholt 72 Stunden später am Studientag 3 für alle Probanden einen signifikanten Nutzen gegenüber Ciclosporin und der alleinigen unterstützenden Behandlung zeigen wird. Die Rechtfertigung für eine zweite Dosis ist die kurze Halbwertszeit des Arzneimittels und die übliche zweimal wöchentliche Verabreichung bei anderen Hauterkrankungen wie Psoriasis und eine kürzlich durchgeführte nicht verblindete randomisierte Studie zu Etanercept bei SJS/TEN, in der eine wiederholte Verabreichung von Etanercept verwendet wurde.

   Sekundäre Ziele Sekundäre Ziele dieser Studie sind die Bestimmung der akuten sekundären Ergebnisse und sekundären klinischen Ergebnisse nach 3 und 12 Monaten (siehe sekundäre Ergebnisse) und die Bestimmung der molekularen und zellulären Mechanismen von SJS/TEN durch die Sammlung von zeitgesteuerter DNA, PBMC, RNA, Blasenflüssigkeit und Blasenflüssigkeitszellen und Haut. Wir gehen davon aus, dass bei den Patienten nach 3 und 12 Monaten signifikante Folgeerscheinungen festgestellt werden, die sich zwischen den Behandlungsarmen unterscheiden. Wir gehen davon aus, dass Behandlungsinterventionen zytotoxische und Zytokinsignale signifikant beeinflussen und dass diese Biomarker mit primären und sekundären Ergebnissen korrelieren werden. Wir gehen weiter davon aus, dass signifikante genetische Assoziationen (insbesondere Klasse-I-HLA) in Verbindung mit arzneimittelinduziertem SJS/TEN gefunden werden.

2. Studiendesign 2.1. Beschreibung des Studiendesigns Dies ist eine dreiarmige, randomisierte, doppelblinde, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Phase-III-Doppel-Dummy-Studie, in der Ciclosporin, Etanercept und die beste unterstützende Behandlung für die Behandlung von SJS/TEN verglichen werden. Insgesamt ist die Einschreibung von 267 Probanden (89 pro Arm) an 24 Standorten geplant. Die Stichprobengröße basiert auf einer Power von 90 % zur Bestimmung des primären Ergebnisses und einer minimalen klinisch relevanten Differenz (MCID) von einem Tag für die vollständige Reepithelisierung der Haut. Die Studie wird aufgrund der geringen SJS/TEN-Inzidenz an den einzelnen Standorten und der Notwendigkeit, Patienten mit sehr spezifischen Einschlusskriterien zu identifizieren, einschließlich derjenigen, die nicht mehr als 5 Tage vom Auftreten der Symptome bis zur Präsentation hatten, an mehreren Standorten aufgenommen. Wir streben eine Einschreibung über einen Zeitraum von 6 Jahren an.

   Einwilligende erwachsene Probanden (≥ 18 Jahre), die die klinischen Kriterien für die Diagnose von SJS/TEN erfüllen, werden einer Randomisierung unterzogen, stratifiziert nach der Basislinien-SJS/TEN-Prognose (SCORTEN) und werden im Verhältnis 1:1:1 Ciclosporin plus best supportive care, Etanercept, zugeteilt plus beste unterstützende Pflege oder beste unterstützende Pflege allein. Die Randomisierung erfolgt durch ein sicheres zentrales computergeneriertes Online-Randomisierungstool in REDCap unter Verwendung von permutierten Blöcken der Größen 3 und 6.

   Der aktive Behandlungszeitraum erstreckt sich von der Randomisierung bis zum Erreichen der Reepithelisierung. Dies wird voraussichtlich höchstens 21 Tage betragen. Das primäre Ergebnis ist die Zeit (Tage) bis zur vollständigen Reepithelisierung der Haut. Die Probanden werden während ihrer Aufnahme im Krankenhaus überwacht; Patienten mit SJS/TEN in dieser Studie erhalten mindestens 14 Tage lang intravenös ein aktives Medikament oder ein Placebo. Der Plan ist die früheste Entlassung aus dem Krankenhaus nach Abschluss der vollen 14 Tage der Placebo- versus der aktiven Behandlung, wenn zu diesem Zeitpunkt eine vollständige Reepithelisierung stattgefunden hat, jedoch nicht vor einer vollständigen Reepithelisierung. Der Tod ist ein konkurrierendes Risiko für das primäre Ergebnis (siehe statistischer Plan, Abschnitt 4.4). Die Probanden werden 3 Monate und 12 Monate nach vollständiger Reepithelisierung nachbeobachtet. Unter Umständen, in denen Patienten versehentlich vor der vollständigen Reepithelisierung entlassen werden, ist eine angemessene und vergleichbare Nachsorge zur Dokumentation der angemessenen Wund-, Augen- und urogynäkologischen Versorgung und des Zeitpunkts der vollständigen Reepithelisierung in einem klinischen Forschungszentrum an unterstützenden Standorten und/ oder die Dienste für klinische Studien zum Hawthorne-Effekt (siehe Betriebshandbuch).

   2.2. Schichtung, Randomisierung und Verblindung/Maskierung

   Die Randomisierung erfolgt durch ein sicheres, zentrales, computergeneriertes Online-Zufallszahlensystem in REDCap. Die Randomisierung wird anhand der Basislinien-SJS/TEN-Prognose (SCORTEN) stratifiziert und erfolgt in zufällig variierenden Blöcken der Größen 3 und 6. Die Probanden werden 1:1:1 Ciclosporin plus bester unterstützender Behandlung, Etanercept plus bester unterstützender Behandlung oder bester unterstützender Behandlung allein zugeteilt. Patienten, behandelnde Ärzte und Ergebnisbewerter werden gegenüber der zugewiesenen Behandlung verblindet. Alle Patienten erhalten eine unterstützende Behandlung, entweder mit einem doppelten Placebo oder mit ihrem Studienmedikament (Cyclosporin oder Etanercept) plus Placebo. Das zentrale Randomisierungsschema stellt dem Standortapotheker einen eindeutigen Medikamentencode bereit, der entweder den Studienmedikamenten und den passenden Placebos entspricht. Diese werden in identischen, codierten Behältnissen aufbewahrt. Das Codierungsschema ist nur der zentralen Studienapotheke und der Standortapotheke bekannt, die die Präparate für die Verblindung vorbereiten. Die Maskierung wird wie folgt durchgeführt:

   • Cyclosporin: Das Studienmedikament wird gemäß Protokoll für 2 Wochen verabreicht. Am Studientag 0 der Zulassung und am Studientag 3 wird eine einzelne SC-Injektion verabreicht.
   • Etanercept: Verabreichung des Studienmedikaments gemäß Protokoll an den Studientagen 0 und 3. Erhalten Sie 2 Wochen lang i.v. normale Kochsalzlösung, um den Ciclosporin-Zeitplan nachzuahmen.
   • Unterstützende Therapie: Eine einzelne SC-Injektion mit Kochsalzlösung an Studientag 0 und Studientag 3 der Aufnahme und weitere 14 Tage intravenöses Placebo mit normaler Kochsalzlösung, um das Ciclosporin-Programm nachzuahmen 2.2.1. Verfahren zur Entblindung/Demaskierung Die Entblindung muss vom medizinischen Monitor der Studie genehmigt werden, es sei denn, es hat sich ein unmittelbar lebensbedrohlicher Zustand entwickelt und der medizinische Monitor ist nicht verfügbar. Der Studienleiter benachrichtigt den/die Protokollvorsitzende(n) und das Studienstatistik- und klinische Koordinierungszentrum über das Ereignis der Entblindung bis zum nächsten Werktag. Die Notentblindung wird auch dem Data and Safety Monitoring Board (DSMB) gemeldet. Ein vollständiger Bericht über das Ereignis wird aufgezeichnet, einschließlich Datum, Uhrzeit der Entblindung, Grund oder Entscheidung zur Entblindung und Name der Person, die die Entscheidung getroffen hat, sowie die Namen des medizinischen Monitors und anderer Personen, die benachrichtigt wurden. Die Gründe für die Entblindung der Behandlung eines Teilnehmers werden in den Abschlussbericht der Studie aufgenommen. Die Entblindung der Studie aufgrund einer genehmigten Zwischenanalyse, Endanalyse oder Studienabbruch erfordert eine schriftliche Genehmigung des Institutssponsors (NIAID).

3. Auswahl der Teilnehmer und klinischen Standorte/Labore 3.1. Begründung für die Studienpopulation Die Probandenregistrierung spiegelt die Gesamtpopulation in unseren teilnehmenden Zentren wider. Alle Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden auf die Aufnahme in die Studie geprüft. Wir diskriminieren nicht aufgrund von Geschlecht, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit. Frauen, einschließlich solcher im gebärfähigen Alter, werden in die Studie eingeschlossen.

   Unterstützende Pflege Bei der Behandlung von SJS/TEN kommt immer eine hochwertige unterstützende Pflege zum Einsatz. Wir wissen, dass es die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender Komplikationen und Todesfälle verringern kann, selbst wenn adjuvante Medikamente zur Behandlung der Erkrankung fehlen.

   Abgesehen von möglichen Beschwerden beim Verbandswechsel gibt es keine signifikanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der unterstützenden Behandlung.

   3.5. Risiken anderer protokollspezifischer Medikamente Cyclosporin

   Die Risiken der Venenpunktion (Bluterguss an der Stelle und sehr geringes Infektionsrisiko) gelten, da Ciclosporin ein intravenöses Medikament ist. Es gibt umfangreiche Erfahrungen mit diesem Medikament bei SJS/TEN zur Behandlung anderer Erkrankungen. Im Allgemeinen wurden bei der Anwendung für SJS/TEN nur wenige Nebenwirkungen beobachtet. Wenn sie aufgetreten sind, haben sie keine langfristigen Auswirkungen auf die Person, die das Medikament erhält. Zu den Risiken gehören:

   Weniger wahrscheinlich (5 % bis 20 %):

   • Leichte Veränderungen der Nierenfunktion: 1-6 % hatten leichte Veränderungen der Nierenfunktion, die eine Dosisänderung erforderten; Schwerwiegende Infektionen waren nicht häufiger als solche, die mit Kurzzeitanwendung behandelt wurden, wie in dieser Studie vorgeschlagen. Grippeähnliche Krankheitssymptome und eine Prädisposition für Lungeninfektionen wurden bei 8-10 % der Patienten bei Langzeitanwendung (Monate bis Jahre) beobachtet.

   Selten (1 % bis 4 %):

   • Bluthochdruck: 1-3 % benötigten eine Blutdrucksenkung. Sehr selten, aber schwerwiegend (weniger als 1 %): Schwere Leber- oder Nierenprobleme können bei Patienten, die Ciclosporin länger als ein Jahr einnehmen, dauerhaft sein. Patienten, die Ciclosporin im Rahmen des NATIENS-Protokolls erhalten, werden für kurze Zeit behandelt; Daher ist die Wahrscheinlichkeit, dass dies in dieser Studie auftritt, äußerst unwahrscheinlich. Eine engmaschige Überwachung auf Leber- oder Nierenfunktionsstörungen ist in das NATIENS-Studienprotokoll integriert.

   Das Absetzen der Studienmedikation bei drohenden organbedrohenden Wirkungen, Typ-I-Allergien oder seltenen Immunreaktionen (z. B. thrombotisch-thrombozytopenische Purpura] bei Ciclosporin) wird dokumentiert. Cyclosporin wäre der einzige Arm, in dem dies auftreten könnte, da das Protokoll für eine 2-wöchige Therapie vorgesehen ist.

   Sowohl vom Vanderbilt Coordinating Center als auch vom Ottawa Coordinating Center wird rund um die Uhr ein Ermittler und Forschungskoordinator zur Verfügung stehen. Das Einwilligungsformular enthält Telefonnummern, um das Studienpersonal zu erreichen. Für den Fall, dass ein Ermittler oder Forschungskoordinator im Urlaub oder außerhalb der Stadt ist, wird eine angemessene Deckung bereitgestellt.

   Die Sicherheit des Teilnehmers bleibt von vorrangiger Bedeutung. Alle Patienten werden während ihres Krankenhausaufenthalts gemäß den üblichen Praktiken auf der Intensivstation und auf der Verbrennungsstation einer intensiven Überwachung unterzogen.

   3.6. Risiken der Studienverfahren Venenpunktion und Blutproben: Das Protokoll verlangt, dass den Patienten zu Forschungszwecken Blut entnommen wird. Die Risiken einer Blutentnahme sind ungewöhnlich und können Blutungen, kleinere Infektionen und Blutergüsse umfassen. Blutabnahmen können schmerzhaft sein. Einige Personen können sich schwach oder schwindelig fühlen. Die entnommene Blutmenge stellt einen kleinen Prozentsatz der Menge des gesamten Blutvolumens dar und stellt kein signifikantes Risiko für den Patienten dar. Die Proben sind so geplant, dass sie mit Blutproben übereinstimmen, die im Rahmen der üblichen klinischen Versorgung entnommen werden, um die Notwendigkeit einer wiederholten Venenpunktion zu minimieren. Die Blutentnahme wird von ausgebildeten Krankenschwestern oder Phlebotomisten mit Erfahrung in der Durchführung von Venenpunktionen durchgeführt. Wir haben auch unsere studienbezogenen Blutproben mit denen für die übliche Patientenversorgung abgeglichen. Es werden auch mehrere Tests mit Blut aus denselben Probenröhrchen durchgeführt. Dadurch wird die zur Durchführung der Ziele 2 und 3 erforderliche Blutmenge minimiert und die Anzahl der Nadelstiche erheblich reduziert.

   Gewebeproben: Gewebeproben werden entnommen, um den Krankheitsprozess von SJS/TEN zu verstehen. Zum Vergleich wird nach Möglichkeit eine Probe gesunder Haut entnommen. Wo Proben von normaler Haut entnommen werden können, wird dies mit dem Patienten besprochen. Einige Patienten haben wenig gesunde Haut zum Proben. Zu den Risiken gehören in erster Linie kleinere Blutungen, eine geringe Infektionsgefahr und eine kleine Narbe.

   Alle Gewebeentnahmen werden von einem erfahrenen Arzt durchgeführt, um das Risiko von Komplikationen zu verringern.

   Speichelabstrich: Mit der Entnahme der Speichelproben sind keine wesentlichen Risiken verbunden. Bei Personen mit Beteiligung der Mundschleimhaut aufgrund von SJS/TEN kann es bei der Probenentnahme zu Reizungen oder leichten Beschwerden kommen.

   Blasenflüssigkeitssammlung: Bei diesem Verfahren wird Flüssigkeit aus einer intakten Blase abgesaugt. Das Infektionsrisiko ist sehr gering, das Verfahren verursacht jedoch keine Beschwerden.

4. Prüfagent/Gerät/Eingriff (siehe Prüferbroschüre, Abschnitt 5) 4.1. Arzneimittelverantwortung Gemäß Titel 21 des Code of Federal Regulations (21CFR §312.62) führt der Prüfarzt angemessene Aufzeichnungen über die Verfügung des Prüfpräparats, einschließlich des Datums und der Menge des erhaltenen Arzneimittels, an wen das Arzneimittel abgegeben wurde (Teilnehmer- Abrechnung nach Teilnehmern) und eine detaillierte Abrechnung aller Medikamente, die versehentlich oder absichtlich zerstört wurden.

   Aufzeichnungen über Empfang, Lagerung, Verwendung und Entsorgung werden vom Studienzentrum geführt. Für jeden Teilnehmer wird ein Medikamentenausgabeprotokoll geführt. Dieses Protokoll enthält die Identifikation jedes Teilnehmers sowie das Datum und die Menge des abgegebenen Arzneimittels. Alle Aufzeichnungen über die Entsorgung des Prüfpräparats stehen zur Einsichtnahme zur Verfügung. Produktreste werden gemäß den Apothekenvorschriften vernichtet.

   4.2. Beurteilung der Compliance der Teilnehmer mit dem Prüfpräparat Alle Medikamente werden vom Prüfarzt und/oder dem Studienpersonal in der Abteilung für Verbrennungen verabreicht. Die Verabreichung der Studienmedikation(en) wird vom Prüfarzt und/oder Studienpersonal überwacht. Das Gesamtvolumen der infundierten Studienmedikation wird mit dem vorbereiteten Gesamtvolumen verglichen, um die Compliance mit jeder verabreichten Dosis zu bestimmen.

   4.3. Toxizitätsprävention und -management Etanercept: Es sind keine Modifikationen zulässig. Ciclosporin: Die Studie ist verblindet und die Anpassungs- und Absetzregeln, die hauptsächlich für Ciclosporin gelten, werden von einem unverblindeten Apotheker nach genau definierten Regeln durchgeführt. Es wird eine Tabelle für zu erwartende schwere Arzneimittelwechselwirkungen mit Ciclosporin bereitgestellt und für Patienten, bei denen diese Arzneimittel erforderlich sind, können diese Patienten von der Studie ausgeschlossen werden. Nicht schwerwiegende Nebenwirkungen von Medikamenten wie diastolischer Bluthochdruck oder leichtes Nierenversagen werden medizinisch behandelt, während die Verblindung weiterhin aufrechterhalten wird. Beispielsweise werden Standardanpassungen für Cyclosporin basierend auf Serumkreatinin und Blutdrucküberwachung vorgenommen. Diese Bestellungen werden von einem unverblindeten Apotheker geschrieben und ausgeführt. Die angepasste Dosis erscheint auf dem Ciclosporin/Placebo-Infusionsbeutel und das Behandlungsteam bleibt hinsichtlich des Behandlungsarms des Patienten blind. Kreatinin wird täglich von einem nicht verblindeten Apotheker an jedem Standort für alle Patienten überwacht. Ein Standardalgorithmus zur Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung eines Kreatinin-Zielwerts von 100 mm. Wenn >3 Dosisanpassungen im Abstand von 48 Stunden den Kreatininanstieg über diesen Schwellenwert nicht kontrollieren können, wird Ciclosporin abgesetzt. Jede Studienbehandlung wird auch bei Vorliegen einer Toxizität 3. bis 4. Grades (z. Leukoenzephalopathie) oder Kreatinin > 150 % des Ausgangswerts und diastolischer Blutdruck > 110 oder systolisch anhaltend > 160 mmHg, was ein häufiger Indikator für die Toxizität von Cyclosporin ist.

   6.5 Vorzeitiges Absetzen des Prüfpräparats Patienten, die eine Studienmedikation absetzen, werden durch eine Intent-to-treat-Analyse analysiert und gemäß dem Studienprotokoll auf Komplikationen von SJS/TEN überwacht. Das Absetzen wegen mangelnder Wirksamkeit erfolgt gemäß den vorab beschriebenen Abbruchregeln. Die Studientherapie kann für jeden Teilnehmer aus einem der folgenden Gründe vorzeitig abgebrochen werden:1. Toxizität Grad 3 oder 4 2. Toxizität, die auf die klinische Behandlung nicht angesprochen hat (siehe Cyclosporin oben); 3. Notwendige Medikamente, die mit Ciclosporin interagieren (gemäß Protokolltabelle) 4. Patientenwunsch. Allen Patienten wird das Medikament auf der Intensivstation verabreicht und sie werden vom Prüfarzt und/oder Studienpersonal rund um die Uhr auf unerwünschte Anzeichen und Symptome überwacht. Wenn nachteilige Anzeichen beobachtet werden, werden die Patienten von Ärzten verschiedener Fachrichtungen, einschließlich Intensivmedizin und Dermatologie, untersucht. Nach Auswertungen werden Entscheidungen getroffen, um die Dosierung zu verringern, anzupassen oder zu stoppen. Jeder Standort wird individuell zur Behandlung von Nebenwirkungen verwaltet.

   Die Studientherapie kann für jeden Teilnehmer auch vorzeitig abgebrochen werden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass die Studienbehandlung nicht mehr im besten Interesse des Teilnehmers ist.

5. Andere Medikamente 5.1. Begleitmedikation 5.1.1. Protokollpflichtig 1 % Lidocain mit Epinephrin in einer Verdünnung von 1:100.000 als Lokalanästhetikum zum Zeitpunkt der Entnahme von Biopsieproben (für Forschungsbiopsien) 5.1.2. Andere zulässige Begleitmedikationen Alle topischen Wirkstoffe zur Wund- und Augenpflege sind zulässig, wie in den jeweiligen unterstützenden Behandlungsprotokollen beschrieben.

   5.2. Prophylaktische Medikamente Jegliche Medikamente ohne Wechselwirkung (gemäß dem Cyclosporin-Protokoll) können nach Ermessen des klinischen Teams verabreicht werden.

   5.3. Verbotene Medikamente 1) Medikamente, die mit Cyclosporin interagieren, wenn es geeignete Alternativen gibt20,21; 2) andere immunmodulatorische Mittel als die in dieser klinischen Studie verwendeten

   Die folgenden Medikamente gelten im Verlauf der Studie als kontraindiziert. Wenn Patienten diese Medikamente einnehmen und eine Alternative verfügbar ist, sollte diese ersetzt werden:

   Aliskiren, Atorvastatin, Bosentan, Cholsäure, Cladribin, Conivaptan, Crizotinib, Dronedaron, Elagolix, Enzalutamid, Eplerenon, Foscarnet, jedes neue Medikament, das sich als signifikanter CYP3A4-Inhibitor oder p-Glykoprotein/ABCB1-Inhibitor erwiesen hat). Eine vollständige Liste der interagierenden Medikamente und potenziell interagierenden Medikamente ist im Betriebshandbuch enthalten.

   5.4. Notfallmedikamente Cyclosporin erhöht den Blutdruck. Der Blutdruck wird nach Ermessen des behandelnden Arztes durch die Verabreichung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln ohne Wechselwirkung kontrolliert. Cyclosporin könnte auch die Nierenfunktion verringern. Die Patienten werden gemäß den Standardbehandlungsprotokollen für Patienten mit akutem Nierenversagen behandelt (siehe Operationshandbuch für detaillierte Verfahren).

6. Studienverfahren (für Laborverfahren und Probenahmeplan siehe Abschnitt 5, umfassender Laborplan) Einschreibung Die Forschungsstudie wird jedem potenziellen Forschungsteilnehmer in Laiensprache erklärt. Der potenzielle Teilnehmer wird eine Einwilligungserklärung unterschreiben, bevor er sich irgendwelchen Studienverfahren unterzieht. Sobald die Einverständniserklärung sowohl vom Teilnehmer als auch vom wichtigen Studienpersonal unterzeichnet und ausgefüllt wurde, gilt der Teilnehmer als in die Studie aufgenommen und erhält eine eindeutige Teilnehmernummer. Die Zustimmung wird zum Zeitpunkt der klinischen Begegnung oder Diagnose eingeholt. Um zunächst Patienten für die Einwilligung zu identifizieren, können medizinische Aufzeichnungen auf Eignung überprüft werden oder der aufnehmende Dienst (z. B. Notfall, Intensivstation, Verbrennungschirurgie) kann geeignete Patienten für das Studienteam identifizieren. Dann bespricht eine medizinische Fachkraft aus dem Forschungsteam des Schlüsselpersonals die Studie mit potenziellen Teilnehmern (oder stellvertretenden Entscheidungsträgern) oder holt die Erlaubnis ein, dass das Forschungspersonal die Studie besprechen darf. In seltenen Fällen, in denen eine Notfallbehandlung erforderlich ist (z. B. verändertes Bewusstsein, mangelnde Kapazität), kann die Einschreibung dennoch erfolgen; Das Forschungsteam verlangt jedoch bei der ersten Gelegenheit, nachdem der Patient behandelt wurde oder die Wiederherstellung der Kapazität eingetreten ist, eine Zustimmungsbestätigung. Die Zustimmung wird zum frühestmöglichen Zeitpunkt von einem Ersatzentscheidungsträger oder dem Patienten eingeholt, und der Proband wird erneut zugestimmt, wenn seine medizinische Entscheidungsfähigkeit wiedererlangt ist. Eine Kopie der Einwilligung des Patienten wird in der Patientenakte aufbewahrt. Es ist in Englisch und Spanisch verfügbar. Wenn die Einwilligung zu irgendeinem Zeitpunkt widerrufen wird, sollte bestimmt werden, zu welchem ​​Aspekt der Studieneinwilligung widerrufen wird (z. B. Einwilligung zur Verwendung genetischer Proben oder der Studie selbst). Im Falle eines vollständigen Widerrufs der Einwilligung kann das Behandlungsteam alle Studienverfahren nach seinem medizinischen Ermessen ändern.

8.1 Screening/Baseline-Besuch Der Zweck des Screening-Zeitraums besteht darin, die Eignung zur Fortsetzung der Studie zu bestätigen.

Die folgenden Verfahren, Bewertungen und Labormaßnahmen werden durchgeführt, um die Teilnahmeberechtigung zu bestimmen:

1. Das Forschungspersonal überprüft potenzielle Teilnehmer, nachdem sie über ihre Aufnahme auf der Intensivstation oder Intensivstation für Verbrennungen auf der Grundlage der Einschluss-/Ausschlusskriterien der Studie benachrichtigt wurden. (so wie hier geschrieben - die Probanden werden hier überprüft und genehmigt).
2. Eine diagnostische Stanzbiopsie wird dem Patienten am Tag der Aufnahme durch das zuständige Personal der Einrichtung entnommen. (ist dies eine klinische Biopsie oder eine Forschungsbiopsie)
3. Die Ergebnisse der diagnostischen Biopsie werden vom Forschungspersonal überprüft, um die Eignung zur Fortsetzung der Studie innerhalb von 2-3 Tagen nach der Aufnahme zu bestimmen.

Randomisierung: erfolgt durch ein sicheres, zentrales, computergeneriertes Online-Zufallszahlensystem. Die Randomisierung wird anhand der Basislinien-SJS/TEN-Prognose (SCORTEN) stratifiziert und erfolgt in zufällig variierenden Blöcken der Größen 3 und 6. Die Probanden werden 1:1:1 Ciclosporin plus bester unterstützender Behandlung, Etanercept plus bester unterstützender Behandlung oder bester unterstützender Behandlung allein zugeteilt. Die Weiterführung des Patienten in der Studie hängt von einem kompatiblen klinischen Bild in Kombination mit einer unterstützenden Pathologie ab. Da es 48 Stunden dauern kann, bis die Pathologie zurückkehrt, erfolgt die Randomisierung des Patienten vor der Verfügbarkeit der Biopsieergebnisse.

Patienten, behandelnde Ärzte und Ergebnisbewerter werden gegenüber der zugewiesenen Behandlung verblindet. Das zentrale Randomisierungsschema stellt den Apothekern am Standort einen eindeutigen Medikamentencode zur Verfügung, der entweder den Studienmedikamenten oder dem passenden Placebo entspricht. Diese werden in identischen, codierten Behältnissen aufbewahrt. Das Codierungsschema ist nur dem Studienzentrum und der Standortapotheke bekannt. Die Maskierung wird wie folgt durchgeführt: 1) Cyclosporin: Studienmedikation gemäß Protokoll für 2 Wochen. Am Tag 1 der Aufnahme wird eine einzelne SC-Injektion verabreicht. Mit einer zweiten Injektion am Tag 4 der Aufnahme.; 2) Etanercept: Verabreichung des Studienmedikaments gemäß Protokoll. Erhalten Sie intravenös normale Kochsalzlösung für 2 Wochen, um den Cyclosporin-Zeitplan nachzuahmen. subkutane Injektion von Etanercept an Studientag 1 und Studientag 4; 3) Unterstützende Therapie: Eine einzelne subkutane Kochsalzinjektion an Tag 1 und Tag 4, um Etanercept nachzuahmen, und physiologische Kochsalzlösung für 14 Tage, um das Ciclosporin-Impfschema nachzuahmen.

8.2 Studienaufenthalte oder Studienleistungen

Auch wie im Forschungsplan, den Einrichtungen und Ressourcen und im detaillierten Laborplan aufgeführt).

8.3 Außerplanmäßige Besuche (nach der Entlassung zwischen 3 und 12 Monaten Nachsorge) Nach der Entlassung wird der Patient in die Obhut seines klinischen Teams entlassen, das im Allgemeinen mindestens eine Nachsorge mit Dermatologie und Augenheilkunde umfasst, wenn die Krankheitsaktivität zunimmt oder andere Bedenken auftreten, werden sie gebeten, sich mit dem klinischen Team in Verbindung zu setzen, es sollte jedoch auch das Studienpersonal kontaktiert werden, und der Teilnehmer kann gebeten werden, zu einem „außerplanmäßigen“ Besuch zurückzukehren.

9. Aufbewahrung von Bioproben (siehe ausführlicher Laborplan) 10. Kriterien für Teilnehmer- und Studienabschluss und vorzeitigen Studienabbruch

a. Beendigungsregeln und Auszahlungskriterien für Teilnehmer

Teilnehmer können aus folgenden Gründen vorzeitig aus der Studie ausgeschieden werden:

1. Der Teilnehmer entscheidet sich dafür, seine Zustimmung zu allen zukünftigen Studienaktivitäten, einschließlich der Nachsorge, zu widerrufen.
2. Der Teilnehmer ist „lost to follow-up“ (d. h. es ist keine weitere Nachverfolgung möglich, da Versuche, den Kontakt mit dem Teilnehmer wiederherzustellen, fehlgeschlagen sind). [verwenden Sie spezifische Kriterien, um „lost to follow-up“ zu definieren]
3. Der Teilnehmer stirbt.
4. Der Teilnehmer wird aus der Studie ausgeschieden.
5. Individuelle Sicherheitsregeln für das Absetzen, wie im Abschnitt „Studienmedikamente“ definiert.

Lernstoppregeln:

Wir planen zwei Zwischenanalysen, um ein frühzeitiges Absetzen für die Wirksamkeit zu ermöglichen. Diese Analysen finden statt, wenn wir Ergebnismaße für ein Drittel und für zwei Drittel der gesamten Zielstichprobe erfasst haben. Wir werden die Haybittle-Peto-Regel anwenden, die auf jeden der drei paarweisen Mann-Whitney-Vergleiche der Zeit bis zur Reepithelisierung zwischen den Armen angewendet wird. Wie bei der Primäranalyse wird Patienten, die vor Erreichen der Reepithelisierung sterben, die maximal beobachtete Zeit bis zur Reepithelisierung plus eins zugeteilt, um sicherzustellen, dass der Tod als schlimmer behandelt wird als jeder Zeitpunkt für eine erfolgreiche Behandlung. Ein Arm wird einem anderen als unterlegen erklärt, wenn der p-Wert für die Differenz kleiner als 0,001 ist. Für Zwischentests wird keine Anpassung der endgültigen Analyse vorgenommen. Wenn festgestellt wird, dass ein Arm einem anderen Arm unterlegen ist, wird das Data Safety Monitoring Board angewiesen, die Einstellung der Rekrutierung für diesen Arm dringend zu erwägen. Wenn festgestellt wird, dass ein Arm den beiden anderen Armen unterlegen ist, wird das Data Safety Monitoring Board angewiesen, die Rekrutierung im unteren Arm sofort einzustellen. Unterscheiden sich auch die beiden anderen Arme mit einem p-Wert kleiner 0,001, wird die Rekrutierung in allen Armen gestoppt. Wir werden keine formalen Stoppregeln für Sicherheitsergebnisse haben, die sich von der Zeit bis zur Reepithelisierung unterscheiden, aber das Datenüberwachungskomitee wird ausdrücklich beauftragt, alle Sicherheitssignale sorgfältig zu prüfen, um die Rekrutierung zu stoppen, wenn ein erwartetes oder unerwartetes Sicherheitssignal auftritt.

b. Teilnehmerersatz Wenn ein Teilnehmer aus der Studie ausscheidet oder zurückgezogen wird, werden keine weiteren Daten oder Proben erhoben. Der Teilnehmer wird nicht ersetzt.

c. Nachsorge nach vorzeitigem Studienabbruch Teilnehmer, die aus der Studie ausscheiden, werden aus der Studie herausgenommen und es werden keine weiteren Daten oder Proben erhoben. Studienmedikamente und Interventionen werden nicht mehr fortgesetzt, nachdem der Patient aus der Studie zurückgezogen wurde. Daten und Proben, die während der Teilnahme an der Studie gesammelt wurden, werden weiterhin für die Studienanalyse aufbewahrt.

11. Sicherheitsüberwachung und Berichterstattung (siehe Datensicherheitsüberwachungsplan Abschnitt 3.3)