NATIENS: Gestione Ottimale e Meccanismi di SJS/TEN (NATIENS)

Contesto e fondamento scientifico La sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) sono reazioni avverse al farmaco immunologicamente mediate gravi e pericolose per la vita che rappresentano la stessa malattia in uno spettro di gravità che colpisce 60.000 pazienti all'anno a livello globale con un'incidenza di 5 casi per 1.000.000 negli Stati Uniti. Questo studio è stato preceduto da una fase di pianificazione per garantire il collaudo e lo sviluppo di infrastrutture e procedure operative standardizzate in tutti i siti. La logica scientifica di questo studio è la mancanza di un trattamento basato sull'evidenza per SJS/TEN. Lo studio mirerà a stabilire la terapia clinicamente più efficace per SJS/TEN, poiché attualmente non vi sono prove di livello 1A per alcun trattamento al di sopra della terapia di supporto aggressiva che abbia ancora un equilibrio rispetto allo standard di cura. Verrà intrapreso uno studio controllato randomizzato multicentrico, a tre bracci, in doppio cieco double-dummy con un arruolamento pianificato di 267 pazienti di età superiore ai 6 anni per valutare quale delle cure di supporto, ciclosporina o etanercept porta al tempo più breve per completare la riabilitazione epitelizzazione. L'impostazione controllata della sperimentazione clinica fornisce la base per cui i campioni possono essere raccolti in sequenza per rispondere a importanti domande meccanicistiche. I campioni raccolti nel corso dello studio includeranno DNA, RNA, plasma, siero, cellule fluide della vescica e surnatante, epidermide sfaldata e biopsie della pelle. I campioni saranno sottoposti a biobanca per eseguire immediatamente il sequenziamento HLA mirato ad alta risoluzione, la profilazione delle citochine e le analisi multidimensionali a cellula singola per identificare marcatori biologici che hanno il potenziale per prevedere il rischio e l'esito di SJS / TEN. Uno studio di farmacocinetica per valutare la disponibilità di ciclosporina ed etanercept sarà condotto su un sottogruppo di pazienti. I campioni saranno biobanca per successive analisi per altri studi trascrittomici e proteomici dell'intero genoma. Questi studi meccanicistici ci permetteranno di ottenere importanti informazioni sull'immunopatogenesi di SJS/TEN. Il nostro studio sarà il primo ad esaminare in un disegno controllato randomizzato in cieco sia la gestione che i meccanismi di SJS/TEN. Prevediamo che ciò porterà a nuovi modi per prevenire, diagnosticare e trattare SJS/TEN e creerà una tabella di marcia e basata sull'evidenza per gli studi sulle gravi reazioni avverse ai farmaci immunologicamente mediate e altre malattie immunologicamente mediate.

Interventi La terapia di supporto è lo standard di cura attualmente accettato da SJS/TEN. Il trattamento sistemico di SJS/TEN e gli agenti preferiti rimangono oggetto di dibattito e contesa. Studi osservazionali condotti negli ultimi 15 anni suggeriscono che la ciclosporina e l'etanercept possono essere trattamenti promettenti.

1. Ipotesi di studio/Obiettivi 1.1. Ipotesi La nostra ipotesi primaria è che sia la ciclosporina che l'etanercept mostreranno benefici rispetto alla sola terapia di supporto e che l'etanercept 50 mg somministrato per via sottocutanea al giorno 1 dello studio e ripetuto al giorno 4. Ipotizziamo inoltre che scopriremo un numero di predittori genetici e biologici di entrambi occorrenza e prognosi di SJS/TEN comprese le associazioni genetiche (HLA e altri), biomarcatori di citochine che predicono tale decorso e la probabilità di riepitelizzazione e studi multidimensionali a singola cellula che identificheranno bersagli promettenti per prognosi e trattamento.

   1.2. Obiettivo(i) primario(i) Il nostro obiettivo primario è quello di condurre uno studio di fase III multicentrico stratificato randomizzato controllato in doppio cieco a tre bracci a 25 siti per determinare se due interventi terapeutici - ciclosporina ed etanercept miglioreranno gli esiti a breve termine associati alla sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN) rispetto alla sola migliore terapia di supporto armonizzata. La nostra ipotesi è che sia l'etanercept che la ciclosporina mostreranno benefici rispetto alla sola terapia di supporto e che etanercept 50 mg per via sottocutanea il giorno 0 dello studio e ripetuti 72 ore dopo il giorno 3 dello studio per tutti i soggetti mostreranno un beneficio significativo sia rispetto alla sola ciclosporina che alla sola terapia di supporto. La giustificazione per una seconda dose è la breve emivita del farmaco e il solito dosaggio due volte a settimana in altre condizioni della pelle come la psoriasi e un recente studio randomizzato non in cieco di etanercept in SJS/TEN che ha utilizzato dosi ripetute di etanercept.

   Obiettivi secondari Gli obiettivi secondari di questo studio sono determinare gli esiti secondari acuti e gli esiti clinici secondari a 3 e 12 mesi (vedere esiti secondari) e determinare i meccanismi molecolari e cellulari di SJS/TEN attraverso la raccolta di DNA temporizzato, PBMC, RNA, liquido vescicolare e cellule fluide vesciche e pelle. Ipotizziamo che i pazienti avranno sequele significative identificate a 3 e 12 mesi che differiranno tra i bracci di trattamento. Ipotizziamo che gli interventi terapeutici avranno un impatto significativo sui segnali citotossici e citochinici e che questi biomarcatori saranno correlati agli esiti primari e secondari. Ipotizziamo inoltre che associazioni genetiche significative (in particolare HLA di classe I) saranno trovate in associazione con SJS/TEN indotta da farmaci.

2. Disegno dello studio 2.1. Descrizione del disegno dello studio Questo è uno studio a tre bracci, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, di fase III, multicentrico, controllato con placebo, che confronta ciclosporina, etanercept e la migliore terapia di supporto per il trattamento di SJS/TEN. È previsto un arruolamento totale di 267 soggetti (89 per braccio) su 24 siti. La dimensione del campione si basa su una potenza del 90% per determinare l'esito primario e una differenza minima clinicamente importante (MCID) di un giorno per la completa riepitelizzazione della pelle. Lo studio arruolerà da più siti a causa della bassa incidenza di SJS/TEN nei singoli siti e della necessità di identificare i pazienti con criteri di inclusione molto specifici, compresi quelli che non hanno avuto più di una finestra di 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi alla presentazione. Miriamo a completare l'iscrizione per un periodo di 6 anni.

   I soggetti adulti consenzienti (≥18 anni di età) che soddisfano i criteri clinici per la diagnosi di SJS/TEN saranno sottoposti a randomizzazione stratificata per prognosi basale di SJS/TEN (SCORTEN) e saranno assegnati 1:1:1 a ciclosporina più la migliore terapia di supporto, etanercept più le migliori cure di supporto o le migliori cure di supporto da sole. La randomizzazione avverrà tramite uno strumento di randomizzazione casuale online centralizzato e sicuro generato dal computer in REDCap utilizzando blocchi permutati di dimensioni 3 e 6.

   Il periodo di trattamento attivo va dalla randomizzazione fino al raggiungimento della riepitelizzazione. Questo dovrebbe essere al massimo 21 giorni. L'esito primario è il tempo (giorni) per la completa riepitelizzazione della pelle. I soggetti saranno seguiti in ospedale durante il loro ricovero; i pazienti con SJS / TEN in questo studio saranno trattati con farmaci attivi o placebo per via endovenosa per almeno 14 giorni. Il piano prevede la prima dimissione dall'ospedale al completamento dei 14 giorni interi di placebo rispetto al trattamento attivo se la riepitelizzazione completa si è verificata in quel momento, ma non fino alla completa riepitelizzazione. La morte è un rischio competitivo per l'esito primario (vedere la sezione 4.4 del piano statistico). I soggetti saranno seguiti per 3 mesi e 12 mesi dopo la completa riepitelizzazione. In circostanze in cui i pazienti vengono inavvertitamente dimessi prima della completa riepitelizzazione, un follow-up appropriato e comparabile per fornire la documentazione dell'appropriata cura della ferita, degli occhi e uroginecologica e dei tempi della completa riepitelizzazione presso un centro di ricerca clinica presso siti di supporto e/ o i servizi di studi clinici sull'effetto Hawthorne (vedere il manuale delle operazioni).

   2.2. Stratificazione, randomizzazione e accecamento/mascheramento

   La randomizzazione avverrà tramite un sistema di numeri casuali online centralizzato e sicuro generato dal computer in REDCap. La randomizzazione sarà stratificata in base alla prognosi SJS/TEN al basale (SCORTEN) e si verificherà in blocchi variabili in modo casuale di dimensioni 3 e 6. I soggetti verranno assegnati 1:1:1 a ciclosporina più la migliore terapia di supporto, etanercept più la migliore terapia di supporto o la migliore terapia di supporto da sola. I pazienti, i medici curanti e i valutatori dei risultati saranno all'oscuro del trattamento assegnato. Tutti i pazienti riceveranno cure di supporto, con un doppio placebo o con il loro farmaco in studio (ciclosporina o etanercept) più placebo. Lo schema di randomizzazione centrale fornirà al farmacista del sito un codice farmaco univoco corrispondente ai farmaci in studio e ai placebo corrispondenti. Questi saranno conservati in contenitori identici e codificati. Solo la farmacia centrale dello studio e la farmacia del sito che prepareranno i preparativi per l'accecamento saranno a conoscenza dello schema di codifica. Il mascheramento sarà effettuato come segue:

   • Ciclosporina: il farmaco in studio viene somministrato secondo il protocollo per 2 settimane. Una singola iniezione SC viene somministrata il giorno 0 del ricovero e il giorno 3 dello studio.
   • Etanercept: farmaco in studio somministrato secondo il protocollo nei giorni 0 e 3 dello studio. Ricevere soluzione fisiologica IV per 2 settimane per imitare il programma della ciclosporina.
   • Terapia di supporto: una singola iniezione di soluzione fisiologica SC il giorno 0 dello studio e il giorno 3 del ricovero e ulteriori 14 giorni di placebo con soluzione fisiologica IV per simulare il programma della ciclosporina 2.2.1. Procedura per lo smascheramento/lo smascheramento Lo smascheramento deve essere approvato dal monitor medico dello studio a meno che non si sia sviluppata una condizione di pericolo di vita immediato e il monitor medico non sia disponibile. Lo sperimentatore del sito informerà il/i presidente/i del protocollo e il centro di coordinamento clinico e statistico dello studio dell'evento di apertura del cieco entro il giorno lavorativo successivo. Lo sblocco di emergenza sarà anche segnalato al Data and Safety Monitoring Board (DSMB). Verrà registrato un resoconto completo dell'evento, compresa la data, l'ora dello smascheramento, il motivo o la decisione di smascheramento e il nome della persona che ha preso la decisione e i nomi del Medical Monitor e di altri a cui è stata notificata. Le ragioni per aprire il cieco al trattamento di un partecipante saranno incluse nel rapporto finale dello studio. L'apertura dello studio a causa di un'analisi intermedia approvata, un'analisi finale o la conclusione dello studio richiederà l'approvazione scritta dello sponsor dell'istituto (NIAID).

3. Selezione dei partecipanti e centri clinici/laboratori 3.1. Razionale per l'iscrizione dei soggetti della popolazione di studio rifletterà la popolazione in generale nei nostri centri partecipanti. Tutti i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione verranno sottoposti a screening per l'arruolamento nello studio. Non discrimineremo in base al sesso, alla razza o all'etnia. Le femmine, comprese quelle in età fertile, saranno incluse nello studio.

   Terapia di supporto Nel trattamento della SJS/TEN viene sempre utilizzata una terapia di supporto di alta qualità. Sappiamo che può ridurre la possibilità di gravi complicazioni e morte anche in assenza di farmaci adiuvanti per trattare la condizione.

   Non ci sono effetti collaterali significativi associati alla terapia di supporto a parte il possibile disagio con i cambi di medicazione.

   3.5. Rischi di altri farmaci specificati dal protocollo Ciclosporina

   I rischi della puntura venosa (lividi nel sito e rischio di infezione molto basso) si applicano poiché la ciclosporina è un farmaco per via endovenosa. C'è una vasta esperienza con questo farmaco in SJS/TEN per il trattamento di altre condizioni. In generale, sono stati osservati pochi effetti collaterali quando utilizzato per SJS/TEN. Quando si sono verificati, non hanno avuto alcun impatto a lungo termine sulla persona che riceve il farmaco. I rischi includono:

   Meno probabile (dal 5% al ​​20%):

   • Lievi alterazioni della funzionalità renale: l'1-6% ha avuto lievi alterazioni della funzionalità renale che hanno richiesto una modifica della dose; Le infezioni gravi non erano più comuni di quelle trattate con l'uso a breve termine, come proposto in questo studio. Sintomi di malattia simil-influenzale e predisposizione alle infezioni polmonari sono stati riscontrati nell'8-10% dei pazienti con un uso a lungo termine (da mesi ad anni).

   Raro (dall'1% al 4%):

   • Ipertensione: l'1-3% aveva bisogno di abbassare la pressione sanguigna. Molto raro ma grave (meno dell'1%): gravi problemi al fegato o ai reni possono essere permanenti in coloro che assumono ciclosporina per più di un anno. I pazienti che ricevono ciclosporina nell'ambito del protocollo NATIENS saranno sottoposti a trattamento per un breve periodo di tempo; pertanto, la possibilità che ciò si verifichi in questo studio è estremamente improbabile. Il protocollo dello studio NATIENS prevede un attento monitoraggio della disfunzione epatica o renale.

   Sarà documentata l'interruzione del farmaco in studio in caso di effetti imminenti che minacciano l'organo, allergia di tipo I o reazioni immunitarie rare (ad esempio, porpora trombotica trombocitopenica] nel caso della ciclosporina). La ciclosporina sarebbe l'unico braccio in cui ciò potrebbe verificarsi poiché il protocollo prevede 2 settimane di terapia.

   Un investigatore e un coordinatore della ricerca saranno disponibili 24 ore al giorno sia dal Vanderbilt Coordinating Center che dall'Ottawa Coordinating Center. Il modulo di consenso ha numeri di contatto per raggiungere il personale dello studio. Nel caso in cui un investigatore o un coordinatore della ricerca sia in vacanza o fuori città, verrà fornita un'adeguata copertura.

   La sicurezza del partecipante rimarrà di primaria importanza. Tutti i pazienti saranno sottoposti a monitoraggio intensivo durante la degenza ospedaliera secondo le consuete pratiche di terapia intensiva e unità ustionati.

   3.6. Rischi delle procedure di studio Venipuntura e campioni di sangue: il protocollo richiede ai pazienti di sottoporsi a prelievo di sangue per scopi di ricerca. I rischi di prelievo di sangue sono rari e possono includere sanguinamento, infezioni minori e lividi. I prelievi di sangue possono essere dolorosi. Alcune persone possono sentirsi svenire o avere vertigini. La quantità di sangue prelevato rappresenta una piccola percentuale della quantità del volume totale di sangue e non rappresenterà un rischio significativo per il paziente. I campioni sono pianificati per allinearsi con i campioni di sangue prelevati nel corso delle normali cure cliniche per ridurre al minimo la necessità di ripetere la venipuntura. Il prelievo di sangue viene eseguito da infermieri qualificati o flebotomi con esperienza nell'esecuzione di punture venose. Abbiamo anche allineato i nostri campioni di sangue relativi allo studio con quelli prelevati per la normale cura del paziente. Test multipli vengono eseguiti anche sul sangue proveniente dalle stesse provette. Ciò riduce al minimo il volume di sangue necessario per completare gli Obiettivi 2 e 3 e riduce significativamente il numero di punture con aghi.

   Campioni di tessuto: Verranno prelevati campioni di tessuto per comprendere il processo patologico di SJS/TEN. Un campione di pelle sana, ove possibile, verrà prelevato per il confronto. Dove possono essere prelevati campioni di pelle normale, questo sarà discusso con il paziente. Alcuni pazienti hanno poca pelle sana da campionare. I rischi includono principalmente sanguinamento minore, una piccola possibilità di infezione e una piccola cicatrice.

   Tutto il campionamento dei tessuti verrà eseguito da un medico esperto per ridurre il rischio di complicanze.

   Tampone salivare: non ci sono rischi significativi associati ai campioni di saliva raccolti. In quelli con coinvolgimento della mucosa orale dovuto a SJS/TEN, potrebbe esserci irritazione o un piccolo grado di disagio durante la produzione di un campione.

   Blister Fluid Collection: Questo processo comporta l'aspirazione di fluido da un blister intatto. C'è un rischio molto basso di infezione, ma non c'è disagio con la procedura.

4. Agente investigativo/Dispositivo/Intervento (vedere la brochure per gli investigatori, sezione 5) 4.1. Responsabilità della droga Ai sensi del titolo 21 del Code of Federal Regulations (21CFR §312.62), lo sperimentatore manterrà registrazioni adeguate della disposizione dell'agente sperimentale, inclusa la data e la quantità del farmaco ricevuto, a cui il farmaco è stato dispensato (partecipante- contabilità per partecipante) e una contabilità dettagliata di qualsiasi droga accidentalmente o deliberatamente distrutta.

   I registri per la ricezione, la conservazione, l'uso e la disposizione saranno conservati dal sito dello studio. Per ogni partecipante verrà tenuto aggiornato un registro di dispensazione dei farmaci. Questo registro conterrà l'identificazione di ciascun partecipante e la data e la quantità di farmaco erogato. Tutti i registri relativi allo smaltimento del prodotto sperimentale saranno disponibili per l'ispezione. Qualsiasi prodotto rimanente verrà distrutto in conformità con le normative farmaceutiche.

   4.2. Valutazione della conformità del partecipante con l'agente sperimentale Tutti i farmaci saranno somministrati dallo sperimentatore e/o dal personale dello studio nell'Unità ustionata. La somministrazione dei farmaci dello studio sarà assistita dallo sperimentatore e/o dal personale dello studio. Il volume totale del farmaco in studio infuso verrà confrontato con il volume totale preparato per determinare la conformità con ciascuna dose somministrata.

   4.3. Prevenzione e gestione della tossicità Etanercept: non sono consentite modifiche. Ciclosporina: lo studio è in cieco e le regole di regolazione e interruzione che si applicano principalmente alla ciclosporina saranno eseguite da farmacisti non in cieco secondo regole ben definite. Verrà fornita una tabella per le interazioni farmacologiche gravi previste con la ciclosporina e per i pazienti in cui tali farmaci sono necessari questi pazienti possono essere esclusi dallo studio. Gli effetti collaterali dei farmaci non gravi come l'ipertensione diastolica o l'insufficienza renale lieve saranno gestiti dal punto di vista medico pur mantenendo l'accecamento. Ad esempio, gli aggiustamenti standard per la ciclosporina saranno effettuati sulla base della creatinina sierica e del monitoraggio della pressione arteriosa. Questi ordini saranno scritti ed eseguiti da un farmacista non cieco. La dose aggiustata apparirà sulla sacca IV ciclosporina/placebo e il team di trattamento rimarrà cieco per quanto riguarda il braccio di trattamento del paziente. La creatinina sarà monitorata quotidianamente da un farmacista non cieco in ogni sito per tutti i pazienti. Un algoritmo standard di aggiustamento della dose per mantenere un obiettivo di creatinina di 100 mm. Se >3 aggiustamenti della dose, a distanza di 48 ore, non riescono a controllare gli aumenti della creatinina oltre questa soglia, la ciclosporina viene interrotta. Qualsiasi trattamento in studio verrà interrotto anche in presenza di qualsiasi tossicità di grado 3-4 (ad es. leucoencefalopatia) o creatinina >150% del valore iniziale e pressione arteriosa diastolica >110 o sistolica persistentemente >160 mmHg che è un comune indicatore di tossicità da ciclosporina.

   6.5 Interruzione prematura dell'agente sperimentale I pazienti che interrompono qualsiasi farmaco in studio saranno analizzati mediante analisi intent-to-treat e seguiti per complicanze di SJS/TEN come da protocollo di studio. L'arresto per mancanza di efficacia avverrà secondo regole di arresto prestabilite. La terapia in studio può essere interrotta prematuramente per qualsiasi partecipante per uno dei seguenti motivi:1. Tossicità di grado 3 o 4 2. Tossicità che non ha risposto alla gestione clinica (vedere ciclosporina sopra); 3. Farmaci necessari che interagiscono con la ciclosporina (come da tabella del protocollo) 4. Richiesta del paziente. A tutti i pazienti viene somministrato il farmaco in terapia intensiva e vengono monitorati 24 ore su 24 per segni e sintomi avversi dallo sperimentatore e/o dal personale dello studio. Se si osservano segni avversi, i pazienti saranno valutati da medici di varie specialità tra cui terapia intensiva e dermatologia. A seguito delle valutazioni, verranno prese decisioni per ridurre, regolare o interrompere il dosaggio. Ogni sito sarà gestito individualmente per il trattamento delle reazioni avverse.

   La terapia in studio può anche essere interrotta prematuramente per qualsiasi partecipante se lo sperimentatore ritiene che il trattamento in studio non sia più nel migliore interesse del partecipante.

5. Altri farmaci 5.1. Farmaci concomitanti 5.1.1. Protocollo obbligatorio di lidocaina all'1% con epinefrina a una diluizione di 1:100.000 come anestesia locale al momento del prelievo di campioni bioptici (per biopsie di ricerca) 5.1.2. Altri farmaci concomitanti consentiti Tutti gli agenti topici per la cura delle ferite e degli occhi sono consentiti come indicato nei rispettivi protocolli di terapia di supporto.

   5.2. Farmaci profilattici Eventuali farmaci non interagenti (come da protocollo ciclosporina) possono essere somministrati a discrezione del team clinico.

   5.3. Farmaci vietati 1) Farmaci che interagiscono con la ciclosporina laddove esistano alternative idonee20,21; 2) agenti immunomodulatori diversi da quelli utilizzati in questo studio clinico

   I seguenti farmaci saranno considerati controindicati durante il corso dello studio. Se i pazienti assumono questi farmaci ed è disponibile un'alternativa, dovrebbe essere sostituito:

   Aliskiren, atorvastatina, bosentan, acido colico, cladribina, conivaptan, crizotinib, dronedarone, elagolix, enzalutamide, eplerenone, foscarnet, qualsiasi nuovo farmaco risultato essere un inibitore significativo del CYP3A4 o un inibitore della p-glicoproteina/ABCB1). Un elenco completo di farmaci interagenti, farmaci potenzialmente interagenti è incluso nel manuale delle operazioni.

   5.4. Farmaci di salvataggio La ciclosporina aumenta la pressione sanguigna. La pressione arteriosa sarà gestita somministrando farmaci ipotensivi non interagenti a discrezione del medico curante. La ciclosporina potrebbe anche ridurre la funzionalità renale. I pazienti saranno gestiti secondo i protocolli standard di cura per i pazienti con insufficienza renale acuta (vedere il manuale operativo per le procedure dettagliate).

6. Procedure di studio (per le procedure di laboratorio e il programma di campionamento, vedere la sezione 5, piano di laboratorio completo) Iscrizione Lo studio di ricerca sarà spiegato in termini profani a ciascun potenziale partecipante alla ricerca. Il potenziale partecipante firmerà un modulo di consenso informato prima di sottoporsi a qualsiasi procedura di studio. Una volta che il consenso informato è stato firmato e completato sia dal partecipante che dal personale chiave dello studio, il partecipante è considerato iscritto allo studio e gli verrà assegnato un numero di partecipante univoco. Il consenso sarà ottenuto al momento dell'incontro clinico o della diagnosi. Per identificare inizialmente i pazienti per il consenso, le cartelle cliniche possono essere riviste per verificarne l'idoneità o il servizio di accettazione (ad es. Pronto soccorso, unità di terapia intensiva, chirurgia delle ustioni) può identificare i pazienti idonei per il team dello studio. Quindi, un operatore sanitario del gruppo di ricerca del personale chiave discuterà lo studio con i potenziali partecipanti (o sostituti con i responsabili delle decisioni) o otterrà il permesso per il personale di ricerca di discutere lo studio. Nei rari casi in cui è richiesto un trattamento di emergenza (ad esempio, livello di coscienza alterato, mancanza di capacità), può comunque verificarsi l'arruolamento; tuttavia, la conferma del consenso sarà richiesta dal gruppo di ricerca alla prima occasione dopo che il paziente è stato inizialmente gestito o si è verificato il ripristino della capacità. Il consenso sarà ottenuto da un decisore sostituto o dal paziente il prima possibile e il soggetto riceverà nuovamente il consenso quando tornerà la sua capacità di prendere decisioni mediche. Una copia del consenso del paziente verrà conservata nella cartella del paziente. È disponibile in inglese e spagnolo. Se il consenso viene revocato in qualsiasi momento, è necessario determinare quale aspetto del consenso allo studio viene revocato (ad esempio, il consenso all'uso di campioni genetici o allo studio stesso). In caso di revoca totale del consenso, il team curante può modificare qualsiasi procedura dello studio secondo il proprio giudizio medico.

8.1 Screening/Visita di riferimento Lo scopo del periodo di screening è confermare l'idoneità a continuare nello studio.

Le seguenti procedure, valutazioni e misure di laboratorio saranno condotte per determinare l'idoneità dei partecipanti:

1. Il personale di ricerca esaminerà i potenziali partecipanti dopo aver ricevuto la notifica del loro ricovero in terapia intensiva o Burn ICU in base ai criteri di inclusione/esclusione dello studio. (così come scritto qui - i soggetti saranno selezionati e acconsentiti qui).
2. Una biopsia diagnostica sarà ottenuta dal paziente il giorno del ricovero dal personale competente dell'istituto. (è una biopsia clinica o una biopsia di ricerca)
3. I risultati della biopsia diagnostica saranno esaminati dal personale di ricerca per determinare l'idoneità a continuare lo studio entro 2-3 giorni dopo il ricovero.

Randomizzazione: avverrà tramite un sistema di numeri casuali online centrale sicuro generato dal computer. La randomizzazione sarà stratificata in base alla prognosi SJS/TEN al basale (SCORTEN) e si verificherà in blocchi variabili in modo casuale di dimensioni 3 e 6. I soggetti verranno assegnati 1:1:1 a ciclosporina più la migliore terapia di supporto, etanercept più la migliore terapia di supporto o la migliore terapia di supporto da sola. La prosecuzione del paziente nello studio sarà subordinata a un quadro clinico compatibile in combinazione con patologia di supporto. Poiché la patologia può richiedere 48 ore per tornare, tuttavia, la randomizzazione del soggetto avverrà prima della disponibilità dei risultati della biopsia.

I pazienti, i medici curanti e i valutatori dei risultati saranno all'oscuro del trattamento assegnato. Lo schema di randomizzazione centrale fornirà ai farmacisti del sito un codice farmaco univoco corrispondente ai farmaci in studio o al placebo corrispondente. Questi saranno conservati in contenitori identici e codificati. Solo il centro studi e la farmacia del sito saranno a conoscenza dello schema di codifica. Il mascheramento sarà effettuato come segue: 1) Ciclosporina: farmaco in studio somministrato come da protocollo per 2 settimane. Una singola iniezione SC viene somministrata il giorno 1 del ricovero. Con una seconda iniezione somministrata il giorno 4 del ricovero.; 2) Etanercept: farmaco in studio somministrato come da protocollo. Ricevi soluzione fisiologica IV per 2 settimane per imitare il programma della ciclosporina. Iniezione sottocutanea di etanercept somministrata il giorno 1 e il giorno 4 dello studio; 3) Terapia di supporto: una singola iniezione SC di soluzione fisiologica il giorno 1 e il giorno 4 per imitare l'etanercept e soluzione salina normale per 14 giorni per imitare il programma della ciclosporina.

8.2 Visite di Studio o Valutazioni di Studio

Anche come elencato nel piano di ricerca, nelle strutture e nelle risorse e nel piano dettagliato del laboratorio).

8.3 Visite non programmate (dopo la dimissione tra i 3 e i 12 mesi di follow-up) Dopo la dimissione, il paziente sarà affidato alle cure del proprio team clinico che generalmente includerà almeno un follow-up con dermatologia e oftalmologia e se l'attività della malattia aumenta o sorgono altre preoccupazioni, verrà chiesto loro di mantenere i contatti con il team clinico, tuttavia anche il personale dello studio dovrebbe essere contattato e al partecipante potrebbe essere chiesto di tornare per una visita "non programmata".

9. Conservazione dei campioni biologici (vedere piano di laboratorio completo) 10. Criteri per il partecipante e il completamento dello studio e la fine anticipata dello studio

un. Regole di arresto del partecipante e criteri di ritiro

I partecipanti possono essere prematuramente terminati dallo studio per i seguenti motivi:

1. Il partecipante sceglie di ritirare il consenso da tutte le future attività di studio, incluso il follow-up.
2. Il partecipante è "perso al follow-up" (cioè, non è possibile un ulteriore follow-up perché i tentativi di ristabilire il contatto con il partecipante sono falliti). [utilizzare criteri specifici per definire "perso al follow-up"]
3. Il partecipante muore.
4. Il partecipante viene ritirato dallo studio.
5. Regole individuali di interruzione di sicurezza come definite nella sezione sui farmaci in studio.

Regole per interrompere lo studio:

Abbiamo in programma due analisi ad interim per consentire l'interruzione anticipata per l'efficacia. Queste analisi avranno luogo quando avremo acquisito misure di esito per un terzo e per due terzi del campione target totale. Useremo la regola di Haybittle-Peto applicata a ciascuno dei tre confronti Mann-Whitney a coppie del tempo per la riepitelizzazione tra le braccia. Come per l'analisi primaria, ai pazienti che muoiono prima di raggiungere la riepitelizzazione verrà assegnato il tempo massimo osservato per la riepitelizzazione più uno, in modo da garantire che la morte sia trattata come peggiore di qualsiasi momento per il successo del trattamento. Un braccio verrà dichiarato inferiore a un altro se il valore p per la differenza è inferiore a 0,001. Nessun aggiustamento verrà apportato all'analisi finale per i test intermedi. Se un braccio viene ritenuto inferiore a un altro braccio, il Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati sarà incaricato di prendere in seria considerazione l'interruzione del reclutamento in quel braccio. Se un braccio risulta essere inferiore a entrambi gli altri bracci, il Data Safety Monitoring Board sarà incaricato di interrompere immediatamente il reclutamento nel braccio inferiore. Se anche gli altri due bracci differiscono con un valore p inferiore a 0,001, il reclutamento verrà interrotto in tutti i bracci. Non avremo regole formali di arresto per i risultati di sicurezza diversi dal momento alla riepitelizzazione, ma il Comitato di monitoraggio dei dati sarà esplicitamente incaricato di considerare attentamente eventuali segnali di sicurezza al fine di interrompere il reclutamento se emerge un segnale di sicurezza previsto o inaspettato.

b. Sostituzione del partecipante Se un partecipante si ritira o viene ritirato dallo studio, non verranno raccolti ulteriori dati o campioni. Il partecipante non sarà sostituito.

c. Follow-up dopo il ritiro anticipato dallo studio I partecipanti che si ritirano dallo studio verranno esclusi dallo studio e non verranno raccolti ulteriori dati o campioni. I farmaci e gli interventi dello studio non continueranno più dopo che il paziente sarà ritirato dallo studio. I dati e i campioni raccolti durante il periodo di partecipazione allo studio saranno comunque conservati per l'analisi dello studio.

11. Monitoraggio e reporting sulla sicurezza (vedere il piano di monitoraggio sulla sicurezza dei dati, sezione 3.3)