NATIENS: SJS/TEN의 최적 관리 및 메커니즘 (NATIENS)

배경 및 과학적 근거 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성 표피 괴사 융해증(TEN)은 중증의 생명을 위협하는 면역학적으로 매개된 약물 이상 반응으로, 전 세계적으로 매년 60,000명의 환자에게 영향을 미치는 중증도 범위에 걸쳐 동일한 질병을 나타냅니다. 미국의 경우 1,000,000명당 5건입니다. 이 연구는 사이트 전체에서 표준화된 인프라 및 운영 절차의 테스트 및 개발을 보장하기 위한 계획 단계에 선행되었습니다. 이 연구의 과학적 근거는 SJS/TEN에 대한 증거 기반 치료가 부족하기 때문입니다. 이 연구는 SJS/TEN에 대해 가장 임상적으로 효과적인 치료법을 확립하는 것을 목표로 할 것입니다. 현재 치료 표준에 대해 여전히 균형을 유지하고 있는 공격적인 지지 치료 이상의 치료에 대한 레벨 1A 증거가 없기 때문입니다. 6년 동안 267명의 환자를 등록할 예정인 다중 센터, 3군, 이중 맹검 이중 더미 무작위 대조 시험을 수행하여 어떤 지지 요법, 사이클로스포린 또는 에타너셉트가 가장 짧은 시간에 재치료를 완료하는지 평가합니다. 상피화. 임상 시험의 통제된 설정은 중요한 기계론적 질문에 답하기 위해 샘플을 순차적으로 수집할 수 있는 기반을 제공합니다. 연구 과정에서 수집된 샘플에는 DNA, RNA, 혈장, 혈청, 수포액 세포 및 상청액, 벗겨진 표피 및 피부의 펀치 생검이 포함됩니다. 샘플은 SJS/TEN의 위험과 결과를 예측할 가능성이 있는 생물학적 마커를 식별하기 위해 즉각적인 표적 고해상도 HLA 시퀀싱, 사이토카인 프로파일링 및 단일 세포 다차원 분석을 수행하기 위해 바이오뱅크 처리됩니다. 사이클로스포린과 에타너셉트의 성향을 평가하기 위한 약동학 연구는 일부 환자에 대해 수행될 것입니다. 샘플은 다른 transcriptomic, proteomic whole-genome 연구를 위한 추후 분석을 위한 바이오뱅크가 될 것입니다. 이러한 기계론적 연구를 통해 SJS/TEN의 면역 병인에 대한 중요한 통찰력을 얻을 수 있습니다. 우리의 연구는 SJS/TEN의 관리 및 메커니즘 모두를 맹검 무작위 제어 설계에서 처음으로 조사할 것입니다. 우리는 이것이 SJS/TEN을 예방, 진단 및 치료하는 새로운 방법으로 이어질 것으로 기대하고 심각한 면역학적 매개 약물 부작용 및 기타 면역학적 매개 질병에 대한 연구를 위한 로드맵과 증거 기반 연구를 만들 것입니다.

개입 지지 요법은 현재 SJS/TEN에서 인정하는 표준 치료입니다. SJS/TEN 및 선호하는 약제의 전신 치료는 여전히 논쟁과 논쟁의 대상입니다. 지난 15년 동안 수행된 관찰 연구는 사이클로스포린과 에타너셉트가 유망한 치료법일 수 있음을 시사합니다.

1. 연구 가설/목표 1.1. 가설 우리의 주요 가설은 사이클로스포린과 에타너셉트가 지지 요법 단독에 비해 이점을 나타내고 연구 1일에 에타너셉트 50mg을 피하 투여하고 4일에 반복한다는 것입니다. 우리는 두 가지 모두에 대한 많은 유전적 및 생물학적 예측 인자를 발견할 것이라는 가설을 세웁니다. 유전적 연관성(HLA 및 기타)을 포함한 SJS/TEN의 발생 및 예후, 해당 경로를 예측하는 사이토카인 바이오마커, 예후 및 치료를 위한 유망한 표적을 식별할 재상피화 및 단일 세포 다차원 연구의 가능성.

   1.2. 1차 목표 우리의 1차 목표는 사이클로스포린과 에타너셉트의 두 가지 치료 개입이 스티븐스-존슨 증후군과 관련된 단기 결과를 개선하는지 여부를 결정하기 위해 25개 부위 3군 무작위 이중 맹검 통제 층화 다기관 3상 연구를 수행하는 것입니다. 및 독성 표피 괴사(SJS/TEN) 조화된 최선의 지지 요법 단독에 대한 것. 우리의 가설은 에타너셉트와 사이클로스포린 둘 다 지지 요법 단독에 비해 이점을 나타낼 것이며 모든 피험자에 대해 연구 0일에 에타너셉트 50mg을 피하 주사하고 연구 3일 후 72시간 동안 반복하면 사이클로스포린과 지지 요법 단독에 비해 상당한 이점을 보일 것이라는 가설입니다. 두 번째 투여에 대한 정당성은 약물의 짧은 반감기와 건선과 같은 다른 피부 상태에서 일반적으로 일주일에 두 번 투여하고 SJS/TEN에서 에타너셉트의 반복 투여를 사용한 에타너셉트의 최근 비맹검 무작위 연구입니다.

   2차 목표(들) 이 연구의 2차 목표는 3개월 및 12개월에서 급성 2차 결과 및 2차 임상 결과(2차 결과 참조)를 결정하고 시간 제한 DNA 수집을 통해 SJS/TEN의 분자 및 세포 메커니즘을 결정하는 것입니다. PBMC, RNA, 수포액 및 수포액 세포 및 피부. 우리는 환자들이 3개월과 12개월에 확인된 상당한 후유증을 갖게 될 것이라는 가설을 세웠으며 이는 치료군에 따라 다를 것입니다. 우리는 치료 개입이 세포독성 및 사이토카인 신호에 상당한 영향을 미치고 이러한 바이오마커가 1차 및 2차 결과와 상관관계가 있을 것이라고 가정합니다. 우리는 또한 약물 유발 SJS/TEN과 관련하여 중요한 유전적 연관성(특히 클래스 I HLA)이 발견될 것이라는 가설을 세웁니다.

2. 연구 설계 2.1. 연구 설계 설명 이것은 SJS/TEN 치료를 위한 사이클로스포린, 에타너셉트 및 최상의 지지 요법을 비교하는 3군 무작위 이중 맹검 이중 더미 3상 다기관 위약 대조 시험입니다. 24개 사이트에 걸쳐 총 267명의 피험자(아암당 89명)의 등록이 계획되어 있습니다. 샘플 크기는 피부의 전체 재상피화에 대한 1일의 1차 결과 및 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)를 결정하기 위한 90% 검정력을 기반으로 합니다. 이 연구는 개별 사이트에서 SJS/TEN 발생률이 낮고 증상 시작부터 프레젠테이션까지 5일 이내의 기간을 가진 환자를 포함하여 매우 구체적인 포함 기준으로 환자를 식별해야 할 필요성으로 인해 여러 사이트에서 등록할 것입니다. 우리는 6년의 기간 동안 등록을 완료하는 것을 목표로 합니다.

   SJS/TEN 진단에 대한 임상적 기준을 충족하는 동의한 성인 피험자(18세 이상)는 기준 SJS/TEN 예후(SCORTEN)에 따라 계층화된 무작위 배정을 받고 1:1:1로 사이클로스포린과 최상의 지지 요법인 에타너셉트에 할당됩니다. 최상의 지지 요법 또는 최선의 지지 요법 단독. 무작위화는 크기 3과 6의 순열 블록을 사용하여 REDCap의 안전한 중앙 온라인 컴퓨터 생성 무작위 무작위화 도구에 의해 발생합니다.

   활성 치료 기간은 무작위 배정에서 재상피화가 달성될 때까지입니다. 이는 최대 21일로 예상됩니다. 주요 결과는 피부의 완전한 재상피화까지의 시간(일)입니다. 피험자는 입원 기간 동안 병원에서 추적될 것입니다. 이 연구에서 SJS/TEN 환자는 최소 14일 동안 활성 약물 또는 위약을 정맥 주사합니다. 완전한 재상피화가 그 시점에 발생했지만 완전한 재상피화까지는 그렇지 않은 경우 계획은 위약 대 활성 치료의 전체 14일 완료 시 발생하는 가장 빠른 퇴원이 될 것입니다. 사망은 주요 결과에 대한 경쟁 위험입니다(통계 계획 섹션 4.4 참조). 대상체는 완전한 재상피화 후 3개월 및 12개월 동안 추적될 것이다. 완전한 재상피화 이전에 환자가 부주의로 퇴원한 상황에서 적절한 상처, 안구 및 비뇨부인과 치료 및 지지 부위의 임상 연구 센터에서 완전한 재상피화 시기에 대한 문서를 제공하기 위한 적절하고 유사한 후속 조치 및/ 또는 Hawthorne 효과 임상 시험 서비스(운영 매뉴얼 참조).

   2.2. 계층화, 무작위화 및 눈가림/차폐

   무작위화는 REDCap의 안전한 중앙 온라인 컴퓨터 생성 난수 시스템에 의해 발생합니다. 무작위화는 기준선 SJS/TEN 예후(SCORTEN)에 의해 계층화되고 크기 3 및 6의 무작위로 다양한 블록에서 발생합니다. 피험자는 1:1:1로 사이클로스포린 + 최상의 지지 요법, 에타너셉트 + 최상의 지지 요법 또는 최상의 지지 요법 단독에 할당됩니다. 환자, 치료 의사 및 결과 평가자는 할당된 치료에 대해 눈이 멀게 됩니다. 모든 환자는 이중 위약 또는 연구 약물(시클로스포린 또는 에타너셉트)과 위약으로 지지 치료를 받게 됩니다. 중앙 무작위화 체계는 연구 약물과 일치하는 위약에 해당하는 고유한 약물 코드를 현장 약사에게 제공합니다. 이들은 동일하고 코딩된 용기에 보관됩니다. 맹검 준비를 할 연구 중앙 약국과 사이트 약국만이 코딩 체계를 알게 될 것입니다. 마스킹은 다음과 같이 수행됩니다.

   • 사이클로스포린: 연구 약물은 프로토콜에 따라 2주 동안 제공됩니다. 단일 SC 주사는 입학 연구 0일 및 연구 3일에 제공됩니다.
   • Etanercept: 연구 0일과 3일에 프로토콜에 따라 제공되는 연구 약물. 사이클로스포린 일정을 모방하기 위해 2주 동안 IV 일반 식염수를 받습니다.
   • 지지 요법: 연구 0일 및 연구 3일째에 단일 식염수 피하 주사 및 사이클로스포린 일정을 모방하기 위한 추가 14일 IV 정상 식염수 위약 2.2.1. 눈가림 해제/가림 해제 절차 즉시 생명을 위협하는 상태가 발생하고 의료 모니터를 사용할 수 없는 경우가 아니면 눈가림 해제는 연구 의료 모니터의 승인을 받아야 합니다. 현장 조사자는 프로토콜 의장(들)과 연구 통계 및 임상 조정 센터에 눈가림 해제 이벤트를 다음 영업일까지 알릴 것입니다. 비상 눈가림 해제는 데이터 및 안전 모니터링 위원회(DSMB)에도 보고됩니다. 날짜, 눈가림 해제 시간, 눈가림 해제 결정 또는 이유, 결정을 내린 개인의 이름, 의료 모니터 및 통지를 받은 다른 사람의 이름을 포함하여 사건에 대한 전체 설명이 기록됩니다. 참가자 치료의 눈가림 해제 이유는 최종 연구 보고서에 포함될 것입니다. 승인된 중간 분석, 최종 분석 또는 연구 종료로 인해 연구의 눈가림을 해제하려면 기관 후원자(NIAID)의 서면 승인이 필요합니다.

3. 참가자 및 임상 사이트/실험실 선택 3.1. 연구 인구에 대한 이론적 근거 피험자 등록은 참여 센터의 전체 인구를 반영합니다. 포함 기준을 충족하는 모든 피험자는 연구 등록을 위해 선별됩니다. 성별, 인종, 민족을 이유로 차별하지 않습니다. 임신 가능성이 있는 여성을 포함한 여성이 시험에 포함될 것입니다.

   지지 요법 SJS/TEN의 치료에는 항상 고품질 지지 요법이 사용됩니다. 상태를 치료하기 위한 보조 약물이 없는 경우에도 심각한 합병증과 사망의 가능성을 줄일 수 있다는 것을 알고 있습니다.

   드레싱 교체로 인한 불편함을 제외하고 지지 요법과 관련된 심각한 부작용은 없습니다.

   3.5. 다른 프로토콜 지정 약물의 위험 사이클로스포린

   사이클로스포린은 정맥 주사 약물이므로 정맥 천자의 위험(부위 멍이 들고 감염 위험이 매우 낮음)이 적용됩니다. 다른 조건의 치료를 위해 SJS/TEN에서 이 약물에 대한 광범위한 경험이 있습니다. 일반적으로 SJS/TEN에 사용했을 때 부작용이 거의 나타나지 않았습니다. 그들이 발생했을 때, 그들은 약물을 받는 사람에게 장기적인 영향을 미치지 않았습니다. 위험에는 다음이 포함됩니다.

   가능성이 낮음(5%~20%):

   • 신장 기능의 경미한 변화: 1-6%는 용량 변경이 필요한 신장 기능의 경미한 변화를 보였습니다. 심각한 감염은 본 연구에서 제안된 바와 같이 단기 사용으로 치료된 감염보다 흔하지 않았습니다. 장기간(수개월에서 수년) 사용하는 환자의 8-10%에서 독감 같은 질병 증상과 폐 감염 소인이 경험되었습니다.

   드물게(1%~4%):

   • 고혈압: 혈압을 낮추려면 1-3%가 필요합니다. 매우 드물지만 심각함(1% 미만): 1년 이상 사이클로스포린을 복용하는 경우 심각한 간 또는 신장 문제가 영구적일 수 있습니다. NATIENS 프로토콜에 따라 사이클로스포린을 투여받는 환자는 짧은 시간 동안 치료를 받게 됩니다. 따라서 이 연구에서 이러한 일이 발생할 가능성은 거의 없습니다. 간 또는 신장 기능 장애에 대한 면밀한 모니터링이 NATIENS 연구 프로토콜에 내장되어 있습니다.

   임박한 장기 위협 효과, I형 알레르기 또는 드문 면역 반응(예: 사이클로스포린의 경우 혈전성 혈소판감소성 자반병)의 경우 연구 약물을 중단하는 것이 문서화됩니다. 사이클로스포린은 프로토콜이 2주간의 치료를 위한 것이므로 이것이 발생할 수 있는 유일한 팔입니다.

   Vanderbilt Coordinating Center와 Ottawa Coordinating Center에서 조사관과 연구 코디네이터가 하루 24시간 상주합니다. 동의서에는 연구 담당자에게 연락할 수 있는 연락처가 있습니다. 조사자 또는 연구 코디네이터가 휴가 중이거나 다른 지역에 있는 경우 적절한 보장이 제공됩니다.

   참가자의 안전은 여전히 ​​가장 중요합니다. 모든 환자는 일반적인 ICU 및 화상 장치 관행에 따라 병원에 있는 동안 집중 모니터링을 받게 됩니다.

   3.6. 연구 절차의 위험 정맥 천자 및 혈액 샘플: 프로토콜은 환자가 연구 목적으로 혈액을 채취하도록 요구합니다. 채혈의 위험은 흔하지 않으며 출혈, 경미한 감염 및 타박상이 포함될 수 있습니다. 채혈은 고통스러울 수 있습니다. 어떤 사람들은 현기증을 느끼거나 현기증을 느낄 수 있습니다. 채혈된 혈액의 양은 총 혈액량의 작은 비율을 나타내며 환자에게 큰 위험을 나타내지 않습니다. 샘플은 반복적인 정맥 천자의 필요성을 최소화하기 위해 일반적인 임상 치료 과정에서 채취한 혈액 샘플과 정렬하도록 계획됩니다. 채혈은 숙련된 간호사 또는 정맥 천자 경험이 있는 채혈사에 의해 수행됩니다. 또한 연구 관련 혈액 샘플을 일반적인 환자 치료를 위해 채취한 샘플과 정렬했습니다. 동일한 검체 튜브의 혈액에 대해서도 여러 테스트가 수행됩니다. 이것은 목표 2와 3을 완료하는 데 필요한 혈액의 양을 최소화할 뿐만 아니라 바늘에 찔리는 횟수를 크게 줄입니다.

   조직 샘플: SJS/TEN의 질병 과정을 이해하기 위해 조직 샘플을 채취합니다. 가능한 경우 건강한 피부 샘플을 채취하여 비교합니다. 정상 피부 샘플을 채취할 수 있는 경우 환자와 상의할 것입니다. 일부 환자는 샘플링할 건강한 피부가 거의 없습니다. 위험에는 주로 경미한 출혈, 작은 감염 가능성 및 작은 흉터가 포함됩니다.

   모든 조직 샘플링은 합병증의 위험을 줄이기 위해 숙련된 의사가 수행합니다.

   타액 면봉: 타액 샘플 수집과 관련된 중대한 위험은 없습니다. SJS/TEN으로 인한 구강점막 침범이 있는 경우 검체 채취 시 자극이나 약간의 불편함이 있을 수 있습니다.

   수포액 채취: 이 과정에는 손상되지 않은 수포에서 수액을 흡입하는 과정이 포함됩니다. 감염의 위험이 매우 적지만 시술에 불편함이 없습니다.

4. Investigational Agent/Device/Intervention(조사자 브로셔, 섹션 5 참조) 4.1. 약물 책임 미국 연방 규정집(21CFR §312.62) 21장에 따라 조사관은 약물을 받은 날짜와 양, 약물을 제공받은 약물의 양을 포함하여 조사 에이전트의 처분에 대한 적절한 기록을 유지합니다(참가자- 참여자 계정), 우발적으로 또는 의도적으로 파괴된 모든 약물에 대한 자세한 설명.

   수령, 보관, 사용 및 폐기에 대한 기록은 연구 기관에서 관리합니다. 약물 분배 일지는 각 참가자에 대해 최신 상태로 유지됩니다. 이 일지에는 각 참가자의 신원과 분배된 약물의 날짜 및 양이 포함됩니다. 시험용 제품의 폐기에 관한 모든 기록은 검사에 사용할 수 있습니다. 남은 제품은 약국 규정에 따라 파기됩니다.

   4.2. 조사 요원에 대한 참가자 준수 평가 모든 약물은 화상 부서의 조사자 및/또는 연구 직원이 관리합니다. 연구 약물(들)의 투여는 조사자 및/또는 연구 스태프에 의해 목격될 것입니다. 주입된 연구 약물의 총 부피는 투여된 각 용량에 대한 순응도를 결정하기 위해 준비된 총 부피와 비교될 것입니다.

   4.3. 독성 예방 및 관리 Etanercept: 변형이 허용되지 않습니다. 사이클로스포린: 이 연구는 맹검이며 사이클로스포린에 주로 적용되는 조정 및 중단 규칙은 잘 정의된 규칙에 따라 맹검되지 않은 약사에 의해 수행됩니다. 사이클로스포린과의 예상되는 심각한 약물 상호작용에 대한 표가 제공되며 이러한 약물이 필요한 환자는 연구에서 제외될 수 있습니다. 이완기 고혈압이나 경미한 신부전과 같은 심각하지 않은 약물 부작용은 여전히 ​​눈가림을 유지하면서 의학적으로 관리됩니다. 예를 들어, 시클로스포린에 대한 표준 조정은 혈청 크레아티닌 및 혈압 모니터링을 기반으로 이루어집니다. 이러한 지시 사항은 맹검되지 않은 약사가 작성하고 수행합니다. 조정된 용량은 사이클로스포린/위약 IV 백에 표시되며 치료 팀은 환자의 치료 팔에 대해 눈이 멀게 됩니다. 크레아티닌은 모든 환자에 대해 각 부위에서 비맹검 약사에 의해 매일 모니터링됩니다. 100mm의 목표 크레아티닌을 유지하기 위한 표준 용량 조정 알고리즘. 48시간 간격으로 3회 이상의 용량 조절로 크레아티닌이 이 역치 이상으로 상승하는 것을 제어하지 못하면 사이클로스포린을 중단합니다. 모든 연구 치료제는 3-4등급 독성(예: 백질뇌병증) 또는 크레아티닌 >150% 초기값 및 확장기 혈압 >110 또는 수축기 지속적 > 160 mmHg, 이는 사이클로스포린 독성의 일반적인 지표입니다.

   6.5 연구 약물의 조기 중단 임의의 연구 약물을 중단한 환자는 치료 의도 분석에 의해 분석되고 연구 프로토콜에 따라 SJS/TEN의 합병증에 대해 추적될 것입니다. 효능 부족으로 인한 중단은 사전에 설명된 중단 규칙에 따라 발생합니다. 연구 요법은 다음과 같은 이유로 참가자에 대해 조기에 중단될 수 있습니다.1. 3등급 또는 4등급 독성 2. 임상 관리에 반응하지 않는 독성(상기 사이클로스포린 참조); 3. 사이클로스포린과 상호 작용하는 필수 약물(프로토콜 표에 따름) 4. 환자 요청. 모든 환자는 ICU에서 약물을 투여받으며 조사관 및/또는 연구 직원이 유해 징후 및 증상에 대해 24시간 모니터링합니다. 불리한 징후가 관찰되면 집중 치료 및 피부과를 포함한 다양한 전문 분야의 의사가 환자를 평가합니다. 평가 후 복용량을 줄이거나 조정하거나 중단하기 위한 결정이 내려집니다. 각 사이트는 이상 반응을 치료하기 위해 개별적으로 관리됩니다.

   조사자가 연구 치료가 더 이상 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는다고 믿는 경우 연구 요법은 임의의 참가자에 대해 조기에 중단될 수도 있습니다.

5. 기타 약물 5.1. 병용 약물 5.1.1. 생검 시료 채취 시 국소 마취제로서 1:100,000 희석의 에피네프린과 함께 프로토콜에 규정된 1% 리도카인(연구용 생검용) 5.1.2. 기타 허용되는 병용 약물 상처 및 눈 관리를 위한 모든 국소 제제는 각각의 지지 요법 프로토콜에 설명된 대로 허용됩니다.

   5.2. 예방적 약물 상호작용이 없는 모든 약물(사이클로스포린 프로토콜에 따라)은 임상 팀의 재량에 따라 투여할 수 있습니다.

   5.3. 금지된 약물 1) 적절한 대안이 있는 사이클로스포린과 상호 작용하는 약물20,21; 2) 본 임상시험에서 사용된 것 이외의 면역조절제

   다음 약물은 연구 과정 동안 금기 사항으로 간주됩니다. 환자가 이러한 약물을 복용 중이고 대체 약물을 사용할 수 있는 경우 다음과 같이 대체해야 합니다.

   Aliskiren, atorvastatin, bosentan, cholic acid, cladribine, conivaptan, crizotinib, dronedarone, elagolix, enzalutamide, eplerenone, foscarnet, 중요한 CYP3A4 억제제 또는 p-당단백질/ABCB1 억제제로 밝혀진 모든 신약). 상호 작용하는 약물, 잠재적으로 상호 작용하는 약물의 전체 목록은 작동 설명서에 포함되어 있습니다.

   5.4. 구조 약물 사이클로스포린은 혈압을 높입니다. 혈압은 치료 의사의 재량에 따라 상호 작용하지 않는 혈압 강하제를 투여하여 관리됩니다. 사이클로스포린은 또한 신장 기능을 감소시킬 수 있습니다. 환자는 급성 신부전 환자를 위한 치료 프로토콜 표준에 따라 관리됩니다(자세한 절차는 작동 설명서 참조).

6. 연구 절차(실험실 절차 및 샘플링 일정은 섹션 5, 포괄적인 실험실 계획 참조) 등록 연구 연구는 각 잠재적 연구 참가자에게 평문으로 설명됩니다. 잠재적 참가자는 연구 절차를 진행하기 전에 정보에 입각한 동의서에 서명합니다. 참가자와 주요 연구 담당자가 정보에 입각한 동의서에 서명하고 완료하면 참가자는 연구에 등록한 것으로 간주되며 고유한 참가자 번호가 할당됩니다. 동의는 임상 조우 또는 진단 시점에 얻을 것입니다. 처음에 동의를 위해 환자를 식별하기 위해 의료 기록의 적합성을 검토하거나 입원 서비스(예: 응급실, 중환자실, 화상 수술)에서 연구 팀에 적합한 환자를 식별할 수 있습니다. 그런 다음 핵심 인력으로 구성된 연구팀의 의료 전문가가 예비 참여자(또는 대리 결정권자)와 연구에 대해 논의하거나 연구 인력이 연구에 대해 논의할 수 있도록 허가를 얻습니다. 드물게 응급 치료가 필요한 경우(예: 의식 수준 변화, 능력 부족) 등록이 계속 발생할 수 있습니다. 단, 환자가 초기 관리를 받거나 능력이 회복된 후 첫 번째 기회에 연구팀의 동의 확인이 필요합니다. 가능한 한 빨리 대리 의사 결정자 또는 환자로부터 동의를 얻고 피험자는 의학적 의사 결정 능력이 회복되면 재동의를 받게 됩니다. 환자의 동의서 사본은 환자의 차트에 보관됩니다. 영어와 스페인어로 제공됩니다. 언제라도 동의를 철회하는 경우 연구 동의의 어떤 측면이 철회되는지 확인해야 합니다(예: 유전자 샘플 사용 또는 연구 자체에 대한 동의). 동의를 완전히 철회하는 경우 치료 팀은 의학적 판단에 따라 연구 절차를 수정할 수 있습니다.

8.1 스크리닝/기준선 방문 스크리닝 기간의 목적은 연구를 계속할 수 있는 적격성을 확인하는 것입니다.

참가자 자격을 결정하기 위해 다음 절차, 평가 및 실험실 측정이 수행됩니다.

1. 연구 직원은 연구 포함/제외 기준에 따라 ICU 또는 화상 ICU에 대한 입원 통지를 받으면 잠재적 참가자를 선별할 것입니다. (그래서 여기에 쓰여진 대로 - 주제는 여기에서 선별되고 동의될 것입니다).
2. 기관의 해당 직원이 입원 당일 환자로부터 진단용 펀치 생검을 받습니다. (임상 생검인지 연구 생검인지)
3. 진단 생검 결과는 연구 직원이 검토하여 입원 후 2-3일 이내에 연구를 계속할 수 있는 자격을 결정합니다.

무작위화: 안전한 중앙 온라인 컴퓨터 생성 난수 시스템에 의해 발생합니다. 무작위화는 기준선 SJS/TEN 예후(SCORTEN)에 의해 계층화되고 크기 3 및 6의 무작위로 다양한 블록에서 발생합니다. 피험자는 1:1:1로 사이클로스포린 + 최상의 지지 요법, 에타너셉트 + 최상의 지지 요법 또는 최상의 지지 요법 단독에 할당됩니다. 연구에서 환자의 지속 여부는 지지 병리학과 함께 호환되는 임상 사진에 따라 달라질 것입니다. 병리학이 돌아오는데 48시간이 걸릴 수 있기 때문에 생검 결과가 나오기 전에 피험자 무작위 배정이 이루어집니다.

환자, 치료 의사 및 결과 평가자는 할당된 치료에 대해 눈이 멀게 됩니다. 중앙 무작위화 체계는 연구 약물 또는 일치하는 위약에 해당하는 고유한 약물 코드를 사이트 약사에게 제공합니다. 이들은 동일하고 코딩된 용기에 보관됩니다. 연구 센터와 현장 약국만이 코딩 체계를 알게 될 것입니다. 마스킹은 다음과 같이 수행됩니다: 1) 사이클로스포린: 2주 동안 프로토콜에 따라 제공된 연구 약물. 단일 SC 주사는 입원 1일째에 제공됩니다. 입원 4일째에 두 번째 주사를 맞았습니다.; 2) Etanercept: 프로토콜에 따라 제공된 연구 약물. 사이클로스포린 일정을 모방하기 위해 2주 동안 IV 일반 식염수를 받습니다. 연구 1일 및 연구 4일에 제공된 에타너셉트의 피하 주사; 3) 보조 요법: 사이클로스포린 일정을 모방하기 위해 14일 동안 에타너셉트 및 일반 식염수를 모방하기 위해 1일 및 4일에 단일 식염수 SC 주사.

8.2 연구 방문 또는 연구 평가

또한 연구 계획, 시설 및 자원, 세부 실험실 계획에 나열된 대로).

8.3 예정되지 않은 방문(퇴원 후 3개월에서 12개월 사이의 후속 조치) 퇴원 후 환자는 일반적으로 최소한 피부과 및 안과의 후속 조치를 포함하고 질병 활성도가 증가하는 경우 임상 팀의 관리로 퇴원합니다. 또는 다른 우려 사항이 발생하면 임상 팀과 연락하도록 요청받게 되지만 연구 담당자에게도 연락해야 하며 참가자는 "예정되지 않은" 방문을 위해 다시 방문하도록 요청받을 수 있습니다.

9. 생물 표본 보관(종합 실험실 계획 참조) 10. 참가자 및 연구 완료 및 조기 연구 종료에 대한 기준

ㅏ. 참가자 정지 규칙 및 철회 기준

참가자는 다음과 같은 이유로 연구에서 조기에 종료될 수 있습니다.

1. 참가자는 후속 조치를 포함하여 모든 향후 연구 활동에 대한 동의를 철회하기로 선택합니다.
2. 참가자는 "추적할 수 없습니다"(즉, 참가자와의 연락을 다시 설정하려는 시도가 실패했기 때문에 더 이상의 후속 조치가 불가능함). [특정 기준을 사용하여 "추적 실패"를 정의]
3. 참가자가 사망합니다.
4. 참가자는 연구에서 제외됩니다.
5. 연구 약물 섹션에 정의된 개별 안전 중단 규칙.

연구 중지 규칙:

효능을 조기에 중단할 수 있도록 두 가지 중간 분석을 계획합니다. 이러한 분석은 전체 대상 샘플의 1/3 및 2/3에 대한 결과 측정을 획득했을 때 수행됩니다. 팔 사이의 재상피화까지의 시간에 대한 3개의 쌍별 Mann-Whitney 비교 각각에 적용되는 Haybittle-Peto 규칙을 사용할 것입니다. 1차 분석과 마찬가지로, 재상피화를 달성하기 전에 사망한 환자는 재상피화에 최대 관찰 시간에 1을 더하여 죽음이 성공적인 치료에 걸린 시간보다 더 나쁘게 취급되도록 할 것입니다. 차이에 대한 p-값이 0.001 미만이면 한 팔이 다른 팔보다 열등하다고 선언됩니다. 중간 테스트를 위한 최종 분석은 조정되지 않습니다. 한 부문이 다른 부문보다 열등한 것으로 밝혀지면 데이터 안전 모니터링 위원회는 해당 부문에 대한 모집 중단을 강력하게 고려하도록 지시받습니다. 하나의 팔이 다른 두 팔보다 열등한 것으로 확인되면 데이터 안전 모니터링 위원회는 즉시 열등한 팔의 모집을 중단하도록 지시합니다. 다른 두 개의 아암도 p-값이 0.001 미만인 경우 모든 아암에서 모집이 중지됩니다. 재상피화까지의 시간과 다른 안전 결과에 대한 공식적인 중지 규칙은 없지만 데이터 모니터링 위원회는 예상되거나 예상치 못한 안전 신호가 나타날 경우 모집을 중단하기 위해 모든 안전 신호를 신중하게 고려할 의무가 명시적으로 부여됩니다.

비. 참가자 교체 참가자가 연구에서 탈퇴하거나 탈퇴하면 더 이상의 데이터나 샘플이 수집되지 않습니다. 참가자는 교체되지 않습니다.

씨. 조기 연구 철회 후 후속 조치 연구에서 철회하는 참가자는 연구에서 제외되며 더 이상 데이터나 샘플을 수집하지 않습니다. 연구 약물 및 개입은 환자가 연구에서 제외된 후에 더 이상 계속되지 않습니다. 연구 참여 기간 동안 수집된 데이터 및 샘플은 연구 분석을 위해 계속 보관됩니다.

11. 안전 모니터링 및 보고(데이터 안전 모니터링 계획 섹션 3.3 참조)