NATIENS: SJS/TEN:n optimaalinen hallinta ja mekanismit (NATIENS)

Tausta ja tieteellinen perustelu Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN) ovat vakavia, henkeä uhkaavia, immunologisesti välittämiä lääkehaittavaikutuksia, jotka edustavat samaa sairautta eri vaikeusasteilla ja vaikuttavat 60 000 potilaaseen vuosittain maailmanlaajuisesti, ja niiden ilmaantuvuus on 5 tapausta 1 000 000:ta kohti Yhdysvalloissa. Tätä tutkimusta on edeltänyt suunnitteluvaihe, jolla varmistetaan standardoidun infrastruktuurin ja toimintatapojen testaus ja kehittäminen eri toimipisteissä. Tämän tutkimuksen tieteellinen perustelu on todisteisiin perustuvan SJS/TEN-hoidon puute. Tutkimuksella pyritään luomaan kliinisesti tehokkain SJS/TEN-hoito, koska tällä hetkellä ei ole tason 1A näyttöä mistään hoidosta, joka ylittää aggressiivisen tukihoidon, jolla on edelleen hoidon tasoa. Monikeskeinen, kolmihaarainen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, satunnaistettu kaksoisnukketutkimus, johon suunniteltiin 267 yli 6 vuoden ikäistä potilasta, suoritetaan sen arvioimiseksi, mikä tukihoidosta, siklosporiini vai etanersepti johtaa lyhimpään ajan hoitoon. epitelisaatio. Kliinisen tutkimuksen kontrolloitu ympäristö tarjoaa perustan, jolle voidaan kerätä näytteitä peräkkäin, jotta voidaan vastata tärkeisiin mekanistisiin kysymyksiin. Tutkimuksen aikana kerätyt näytteet sisältävät DNA:ta, RNA:ta, plasmaa, seerumia, rakkulanestesoluja ja supernatanttia, irrotettua epidermistä ja ihon biopsiaa. Näytteet siirretään biopankkiin, jotta voidaan tehdä välitön kohdennettu korkearesoluutioinen HLA-sekvensointi, sytokiiniprofilointi ja yksisoluinen moniulotteinen analyysi sellaisten biologisten markkerien tunnistamiseksi, jotka voivat ennustaa SJS/TEN-riskin ja -tuloksen. Farmakokineettinen tutkimus siklosporiinin ja etanerseptin jakautumisen arvioimiseksi tehdään osalle potilaista. Näytteet ovat biopankkia myöhempää analysointia varten muita transkriptomisia, proteomisia koko genomitutkimuksia varten. Nämä mekanistiset tutkimukset antavat meille mahdollisuuden saada tärkeitä näkemyksiä SJS/TEN:n immunopatogeneesistä. Tutkimuksemme on ensimmäinen, joka tutkii sokkoutetussa satunnaistetussa kontrolloidussa suunnittelussa sekä SJS/TEN:n hallintaa että mekanismeja. Odotamme tämän johtavan uusiin tapoihin ehkäistä, diagnosoida ja hoitaa SJS/TEN:tä ja luoda etenemissuunnitelman ja näyttöön perustuvan tutkimukset vakavien immunologisesti välittyneiden lääkehaittavaikutusten ja muiden immunologisesti välittyneiden sairauksien tutkimuksille.

Interventiot Tukihoito on tällä hetkellä hyväksytty SJS/TEN-hoidon standardi. SJS/TEN:n systeeminen hoito ja ensisijaiset aineet ovat edelleen keskustelun ja kiistan aiheena. Viimeisten 15 vuoden aikana tehdyt havaintotutkimukset viittaavat siihen, että syklosporiini ja etanersepti voivat olla lupaavia hoitoja.

1. Tutkimuksen hypoteesit/tavoitteet 1.1. Hypoteesit Ensisijainen hypoteesimme on, että sekä siklosporiini että etanersepti hyödyttävät pelkästään tukihoitoa ja että etanersepti 50 mg ihonalaisesti annettuna tutkimuspäivänä 1 ja toistettuna päivänä 4. Lisäksi oletamme, että löydämme useita geneettisiä ja biologisia ennustajia molemmille SJS/TEN:n esiintyminen ja ennuste, mukaan lukien geneettiset assosiaatiot (HLA ja muut), sytokiinien biomarkkerit, jotka ennustavat tätä kulkua, ja uudelleen epitelisoitumisen todennäköisyys ja yksisoluiset moniulotteiset tutkimukset, jotka tunnistavat lupaavat ennusteen ja hoidon kohteet.

   1.2. Ensisijainen tavoite (ensisijaiset tavoitteet) Ensisijainen tavoitteemme on suorittaa 25-paikkainen satunnaistettu, kaksoissokkokontrolloitu, kerrostettu monikeskustutkimus, jossa määritetään, parantavatko kaksi terapeuttista toimenpidettä – syklosporiini ja etanersepti Stevens-Johnsonin oireyhtymään liittyviä lyhytaikaisia ​​tuloksia. ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi (SJS/TEN) yksinään yhdenmukaistetun parhaan tukihoidon sijaan. Hypoteesimme on, että sekä etanerseptistä että siklosporiinista on hyötyä verrattuna pelkkään tukihoitoon ja että etanersepti 50 mg ihonalaisesti tutkimuspäivänä 0 ja toistettuna 72 tuntia myöhemmin tutkimuspäivänä 3 kaikille koehenkilöille on merkittävää hyötyä verrattuna sekä siklosporiiniin että tukihoitoon yksin. Toisen annoksen perusteena on lääkkeen lyhyt puoliintumisaika ja tavanomainen kahdesti viikossa annostelu muissa ihosairauksissa, kuten psoriaasissa, sekä äskettäinen ei-sokkoutettu satunnaistettu etanerseptitutkimus SJS/TEN:ssä, jossa käytettiin etanerseptin toistuvaa annostelua.

   Toissijaiset tavoitteet Tämän tutkimuksen toissijaisina tavoitteina on määrittää akuutit toissijaiset tulokset ja toissijaiset kliiniset tulokset 3 ja 12 kuukauden kohdalla (katso toissijaiset tulokset) ja määrittää SJS/TEN:n molekyyli- ja solumekanismit keräämällä ajastettua DNA:ta, PBMC, RNA, rakkulaneste ja rakkulanestesolut ja iho. Oletamme, että potilailla havaitaan merkittäviä jälkitauteja 3 ja 12 kuukauden kohdalla, jotka vaihtelevat hoitoryhmien välillä. Oletamme, että hoitotoimenpiteet vaikuttavat merkittävästi sytotoksisiin ja sytokiinisignaaleihin ja että nämä biomarkkerit korreloivat primaaristen ja toissijaisten tulosten kanssa. Lisäksi oletamme, että merkittäviä geneettisiä assosiaatioita (erityisesti luokan I HLA) löydetään lääkkeiden aiheuttaman SJS/TEN:n yhteydessä.

2. Opintosuunnitelma 2.1. Tutkimussuunnitelman kuvaus Tämä on kolmihaarainen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu kaksoisnukke, vaiheen III monikeskustutkimus, jossa verrataan syklosporiinia, etanerseptiä ja parasta tukihoitoa SJS/TEN:n hoidossa. Yhteensä 267 koehenkilöä (89 per haara) suunnitellaan ottavan mukaan 24 paikkaan. Otoskoko perustuu 90 %:n kykyyn määrittää ensisijainen tulos ja yhden päivän kliinisesti merkittävään vähimmäiseroon (MCID) ihon täydelliseen uudelleen epitelisaatioon. Tutkimukseen otetaan mukaan useista eri paikoista, koska SJS/TEN-insidenssi on alhainen yksittäisissä paikoissa ja tarve tunnistaa potilaat, joilla on erittäin tarkat osallistumiskriteerit, mukaan lukien ne, joilla on ollut enintään 5 päivää oireiden alkamisesta oireiden ilmaantumiseen. Pyrimme suorittamaan ilmoittautumisen 6 vuoden aikana.

   Suostuvaiset aikuiset (≥18-vuotiaat), jotka täyttävät SJS/TEN-diagnoosin kliiniset kriteerit, satunnaistetaan SJS/TEN-perusennusteen (SCORTEN) mukaan ja jaetaan suhteessa 1:1:1 siklosporiiniin sekä parhaaseen tukihoitoon, etanerseptiin. sekä paras tukihoito tai paras tukihoito yksin. Satunnaistaminen tapahtuu turvallisen keskitetyn online-tietokoneen luoman satunnaistustyökalun avulla REDCapissa käyttämällä permutoituja lohkoja, joiden koko on 3 ja 6.

   Aktiivinen hoitojakso on satunnaistamisesta siihen asti, kun epitelisaatio uudelleen saavutetaan. Tämän odotetaan kestävän enintään 21 päivää. Ensisijainen tulos on aika (päiviä) ihon täydelliseen uudelleen epitelisoitumiseen. Koehenkilöitä seurataan sairaalassa heidän vastaanottonsa aikana; Tässä tutkimuksessa SJS/TEN-potilaat saavat aktiivista lääkettä tai lumelääkettä suonensisäisesti vähintään 14 päivän ajan. Suunnitelma on aikaisin sairaalasta kotiuttaminen, joka tapahtuu, kun lumelääkehoito on päättynyt 14 päivää verrattuna aktiiviseen hoitoon, jos täysi uudelleenepitelisaatio on tapahtunut tuolloin, mutta ei ennen täydellistä uudelleenepitelisaatiota. Kuolema on kilpaileva riski ensisijaisesta lopputuloksesta (katso tilastosuunnitelman kohta 4.4). Koehenkilöitä seurataan 3 kuukautta ja 12 kuukautta täydellisen uudelleenepitelisaation jälkeen. Olosuhteissa, joissa potilaat vahingossa kotiutetaan ennen täydellistä epitelisaatiota, on asianmukaista ja vertailukelpoista seurantaa asianmukaisten haava-, silmä- ja urogynekologisten hoitojen ja täydellisen uudelleenepitelisaation ajoituksen dokumentoimiseksi kliinisessä tutkimuskeskuksessa tukikohdissa ja/ tai Hawthorne-efektin kliiniset tutkimuspalvelut (katso käyttöopas).

   2.2. Stratifikaatio, satunnaistaminen ja sokaisu/naamiointi

   Satunnaistaminen tapahtuu turvallisen keskitetyn online-tietokoneen luoman satunnaislukujärjestelmän avulla REDCapissa. Satunnaistaminen kerrostetaan SJS/TEN-perusennusteen (SCORTEN) perusteella, ja se tapahtuu satunnaisesti vaihtelevissa lohkoissa, joiden koko on 3 ja 6. Koehenkilöt jaetaan suhteessa 1:1:1 siklosporiiniin plus paras tukihoito, etanersepti plus paras tukihoito tai paras tukihoito yksinään. Potilaat, hoitavat lääkärit ja tulosarvioijat sokeutuvat määrätylle hoidolle. Kaikki potilaat saavat tukihoitoa joko kaksoisplasebolla tai heidän tutkimuslääkkeellään (siklosporiini tai etanersepti) plus lumelääke. Keskitetty satunnaistusjärjestelmä tarjoaa apteekkihenkilökunnalle ainutlaatuisen lääkekoodin, joka vastaa joko tutkimuslääkkeitä ja vastaavia lumelääkettä. Nämä säilytetään identtisissä, koodatuissa säiliöissä. Ainoastaan ​​opintokeskusapteekki ja sokeuttamisvalmistelut valmistava paikkaapteekki ovat tietoisia koodausjärjestelmästä. Maskaus suoritetaan seuraavasti:

   • Syklosporiini: Tutkimuslääkettä annetaan protokollan mukaisesti 2 viikon ajan. Yksi SC-injektio annetaan tutkimuspäivänä 0 ja tutkimuspäivänä 3.
   • Etanersepti: Tutkimuslääke annettu protokollan mukaisesti tutkimuspäivinä 0 ja 3. Saat IV normaalia suolaliuosta 2 viikon ajan siklosporiiniohjelman jäljittelemiseksi.
   • Tukihoito: Yksi SC-keittosuola-injektio tutkimuspäivänä 0 ja tutkimuspäivänä 3 sisääntulon jälkeen ja lisäksi 14 päivää IV normaalia suolaliuosta lumelääkettä syklosporiiniohjelman jäljittelemiseksi. 2.2.1. Menettely sokeuden avaamiseksi/naamioimiseksi Sokeuden avaaminen on hyväksyttävä tutkimuksen lääketieteellisen monitorin toimesta, ellei välittömästi ole kehittynyt hengenvaarallinen tila ja lääkärinvalvontalaite ei ole käytettävissä. Tutkimuspaikan tutkija ilmoittaa protokollan puheenjohtajalle (johtajille) ja tutkimuksen tilastolliselle ja kliiniselle koordinointikeskukselle sokeudenpoistotapahtumasta seuraavana arkipäivänä. Hätäsokeiden poistamisesta raportoidaan myös Data and Safety Monitoring Boardille (DSMB). Täydellinen kuvaus tapahtumasta tallennetaan, mukaan lukien sokeuden poistamisen päivämäärä, kellonaika, sokeuden poistamisen syy tai päätös ja päätöksen tehneen henkilön nimi sekä lääkärin tarkkailijan ja muiden henkilöiden nimet. Syyt osallistujan hoidon sokeuttamiseen sisällytetään lopulliseen tutkimusraporttiin. Tutkimuksen sokkouttaminen hyväksytyn välianalyysin, loppuanalyysin tai tutkimuksen lopettamisen vuoksi edellyttää kirjallisen hyväksynnän instituutin sponsorilta (NIAID).

3. Osallistujien valinta ja kliiniset paikat/laboratoriot 3.1. Opintoväestön perusteet Aiheiden ilmoittautuminen heijastelee osallistuvien keskustemme väestöä yleisesti. Kaikki osallistumiskriteerit täyttävät koehenkilöt seulotaan tutkimukseen ilmoittautumista varten. Emme tee syrjintää sukupuolen, rodun tai etnisen taustan perusteella. Naiset, mukaan lukien hedelmällisessä iässä olevat, otetaan mukaan tutkimukseen.

   Tukihoito SJS/TEN:n hoidossa käytetään aina laadukasta tukihoitoa. Tiedämme, että se voi vähentää vakavien komplikaatioiden ja kuoleman todennäköisyyttä jopa ilman adjuvanttilääkkeitä tilan hoitamiseksi.

   Tukihoitoon ei liity merkittäviä sivuvaikutuksia mahdollisen sidosvaihdon aiheuttaman epämukavuuden lisäksi.

   3.5. Muiden protokollassa määriteltyjen lääkkeiden riskit Syklosporiini

   Laskimopisteen riskit (mustelmat paikassa ja erittäin alhainen infektioriski) ovat voimassa, koska siklosporiini on suonensisäinen lääke. Tästä lääkkeestä SJS/TEN:ssä on laaja kokemus muiden sairauksien hoitoon. Yleensä vain vähän sivuvaikutuksia on havaittu käytettäessä SJS/TEN-hoitoa. Kun ne ovat ilmenneet, niillä ei ole ollut pitkäaikaista vaikutusta lääkitystä saavaan henkilöön. Riskeihin kuuluvat:

   Vähemmän todennäköistä (5–20 %):

   • Lievät muutokset munuaisten toiminnassa: 1–6 %:lla oli lieviä muutoksia munuaisten toiminnassa, mikä vaati annoksen muuttamista; Vakavat infektiot eivät olleet yleisempiä kuin ne, joita hoidettiin lyhytaikaisella käytöllä, kuten tässä tutkimuksessa ehdotettiin. Flunssan kaltaisia ​​sairauden oireita ja alttiutta keuhkotulehduksille on koettu 8-10 %:lla potilaista, jotka ovat käyttäneet pitkään (kuukausista vuosiin).

   Harvinainen (1–4 %):

   • Hypertensio: 1-3 % tarvitaan verenpaineen alentamiseen. Hyvin harvinainen, mutta vakava (alle 1 %): Vaikeat maksa- tai munuaisongelmat voivat olla pysyviä niillä, jotka käyttävät siklosporiinia yli vuoden ajan. Potilaat, jotka saavat syklosporiinia NATIENS-protokollan mukaisesti, saavat hoitoa lyhyen aikaa; siksi tämän tapahtuman mahdollisuus tässä tutkimuksessa on erittäin epätodennäköinen. Maksan tai munuaisten vajaatoiminnan tarkka seuranta on sisäänrakennettu NATIENS-tutkimusprotokollaan.

   Tutkimuslääkityksen keskeyttäminen välittömien elintä uhkaavien vaikutusten, tyypin I allergian tai harvinaisten immuunireaktioiden (esim. tromboottinen trombosytopeeninen purppura] syklosporiinin tapauksessa) dokumentoidaan. Syklosporiini olisi ainoa käsi, jossa näin voi tapahtua, koska protokolla on 2 viikon terapia.

   Tutkija ja tutkimuskoordinaattori ovat käytettävissä 24 tuntia vuorokaudessa sekä Vanderbiltin koordinointikeskuksesta että Ottawan koordinaatiokeskuksesta. Suostumuslomakkeessa on yhteysnumerot opiskeluhenkilöstön tavoittamiseen. Jos tutkija tai tutkimuskoordinaattori on lomalla tai muualla, hänelle tarjotaan asianmukainen kattavuus.

   Osallistujan turvallisuus säilyy ensisijaisen tärkeänä. Kaikkia potilaita seurataan intensiivisesti sairaalassa tavanomaisten teho-osaston ja palovammojen käytäntöjen mukaisesti.

   3.6. Tutkimustoimenpiteiden riskit Suonenpunktio ja verinäytteet: Protokolla edellyttää potilaiden ottamista verikokeesta tutkimustarkoituksiin. Verenoton riskit ovat harvinaisia ​​ja voivat sisältää verenvuotoa, lievää infektiota ja mustelmia. Verenotto voi olla tuskallista. Jotkut ihmiset voivat tuntea pyörrytystä tai huimausta. Otetun veren määrä edustaa pientä prosenttiosuutta veren kokonaistilavuudesta, eikä se aiheuta merkittävää riskiä potilaalle. Näytteet suunnitellaan mukautuvaksi tavanomaisen kliinisen hoidon aikana otettujen verinäytteiden kanssa, jotta minimoidaan toistuvan laskimopunktion tarve. Verinäytteen ottavat koulutetut sairaanhoitajat tai flebotomistit, joilla on kokemusta laskimopunktiosta. Olemme myös yhdenmukaistaneet tutkimukseen liittyvät verinäytteemme tavanomaiseen potilaiden hoitoon otettaviin verinäytteisiin. Samoista näyteputkista otetulle verelle tehdään myös useita testejä. Tämä minimoi tavoitteen 2 ja 3 saavuttamiseen tarvittavan veren määrän ja vähentää merkittävästi neulanpistojen määrää.

   Kudosnäytteet: Kudosnäytteitä otetaan SJS/TEN-tautiprosessin ymmärtämiseksi. Jos mahdollista, otetaan näyte terveestä ihosta vertailua varten. Jos normaalista ihosta voidaan ottaa näytteitä, asiasta keskustellaan potilaan kanssa. Joillakin potilailla on vain vähän tervettä ihoa, josta näytteet otetaan. Riskeihin kuuluvat ensisijaisesti vähäinen verenvuoto, pieni mahdollisuus infektioon ja pieni arpi.

   Kokenut lääkäri tekee kaikki kudosnäytteet komplikaatioiden riskin vähentämiseksi.

   Sylkipuikko: Otettaviin sylkinäytteisiin ei liity merkittäviä riskejä. Niillä, joilla on SJS/TEN:n aiheuttamia suun limakalvon vaurioita, voi esiintyä ärsytystä tai pientä epämukavuutta näytteen oton aikana.

   Bblister Fluid Collection: Tämä prosessi sisältää nesteen imemisen ehjästä läpipainopakkauksesta. Infektioriski on erittäin pieni, mutta toimenpide ei aiheuta epämukavuutta.

4. Tutkintaagentti/laite/interventio (katso tutkijoiden esite, kohta 5) 4.1. Lääkevastuu Code of Federal Regulationsin osaston 21 mukaan (21CFR §312.62) tutkija pitää riittävää kirjaa tutkittavan henkilön käytöstä, mukaan lukien vastaanotetun lääkkeen päivämäärä ja määrä, jolle lääke on jaettu (osallistuja- osallistujakohtainen kirjanpito) ja yksityiskohtainen kirjanpito kaikista vahingossa tai tarkoituksella tuhotuista lääkkeistä.

   Vastaanottoa, säilytystä, käyttöä ja hävittämistä koskevat tiedot säilytetään tutkimuspaikalla. Jokaisesta osallistujasta pidetään ajan tasalla lääkkeiden jakelupäiväkirjaa. Tämä loki sisältää jokaisen osallistujan tunnistetiedot sekä annostelun päivämäärän ja määrän. Kaikki tutkimustuotteen hävitystä koskevat asiakirjat ovat saatavilla tarkastettavaksi. Kaikki jäljelle jääneet tuotteet tuhotaan apteekkimääräysten mukaisesti.

   4.2. Arvio osallistujan noudattamisesta tutkimusagentin kanssa Kaikki lääkkeet antavat tutkija ja/tai tutkimushenkilöstö palovammayksikössä. Tutkija ja/tai tutkimushenkilöstö todistavat tutkimuslääkkeiden antamista. Tutkimuslääkityksen kokonaismäärää verrataan valmisteltuun kokonaistilavuuteen kunkin annetun annoksen noudattamisen määrittämiseksi.

   4.3. Myrkyllisyyden ehkäisy ja hallinta Etanersepti: Muutokset eivät ole sallittuja. Syklosporiini: Tutkimus on sokkoutettu, ja ensisijaisesti siklosporiinia koskevat säätö- ja lopetussäännöt suorittaa sokkoutuneet apteekkarit tarkasti määriteltyjen sääntöjen mukaisesti. Taulukko toimitetaan odotettavissa olevista vakavista lääkevuorovaikutuksista siklosporiinin kanssa ja potilaiden osalta, jos nämä lääkkeet ovat välttämättömiä, nämä potilaat voidaan sulkea pois tutkimuksesta. Ei-vakavat lääkityksen sivuvaikutukset, kuten diastolinen verenpainetauti tai lievä munuaisten vajaatoiminta, hoidetaan lääketieteellisesti säilyttäen silti sokeuttamisen. Esimerkiksi siklosporiinin vakiosäädöt tehdään seerumin kreatiniinin ja verenpaineen seurannan perusteella. Nämä tilaukset kirjoittaa ja suorittaa sokeamaton apteekki. Säädetty annos näkyy IV-pussin syklosporiini/plasebossa, ja hoitoryhmä pysyy sokeana potilaan hoitovarren suhteen. Ei-sokoutettu apteekki tarkkailee kreatiniinia päivittäin jokaisessa paikassa kaikkien potilaiden osalta. Vakioannoksen säätöalgoritmi, joka ylläpitää tavoitekreatiniiniarvoa 100 mm:ssä. Jos >3 annoksen säätöä 48 tunnin välein ei pysty hallitsemaan kreatiniinin nousua tämän kynnyksen yli, siklosporiini lopetetaan. Mikä tahansa tutkimushoito lopetetaan myös, jos ilmenee 3–4-asteista toksisuutta (esim. leukoenkefalopatia) tai kreatiniini > 150 % alkuarvosta ja diastolinen verenpaine > 110 tai systolinen jatkuvasti > 160 mmHg, mikä on yleinen indikaattori siklosporiinitoksisuudesta.

   6.5 Tutkimusaineen ennenaikainen lopettaminen Potilaat, jotka lopettavat minkä tahansa tutkimuslääkityksen, analysoidaan intent-to-treat -analyysillä ja niitä seurataan SJS/TEN-komplikaatioiden varalta tutkimusprotokollan mukaisesti. Tehon puutteesta johtuva lopettaminen tapahtuu ennalta määriteltyjen lopetussääntöjen mukaisesti. Tutkimusterapia voidaan keskeyttää ennenaikaisesti kenen tahansa osallistujan osalta jostakin seuraavista syistä:1. Asteen 3 tai 4 toksisuus 2. Toksisuus, joka ei ole reagoinut kliiniseen hoitoon (ks. siklosporiini edellä); 3. Tarvittava lääkitys, joka on vuorovaikutuksessa syklosporiinin kanssa (protokollataulukon mukaisesti) 4. Potilaan pyyntö. Kaikille potilaille annetaan lääkettä teho-osastolla, ja tutkija ja/tai tutkimushenkilöstö tarkkailevat heitä ympäri vuorokauden haitallisten merkkien ja oireiden varalta. Jos haitallisia oireita havaitaan, potilaat arvioivat eri erikoisalojen lääkärit, mukaan lukien tehohoito ja ihotauti. Arviointien jälkeen tehdään päätökset annoksen pienentämisestä, säätämisestä tai lopettamisesta. Jokaista kohtaa hoidetaan yksilöllisesti haittavaikutusten hoitamiseksi.

   Tutkimusterapia voidaan myös keskeyttää ennenaikaisesti kenen tahansa osallistujan osalta, jos tutkija uskoo, että tutkimushoito ei ole enää osallistujan edun mukaista.

5. Muut lääkkeet 5.1. Samanaikaiset lääkkeet 5.1.1. Protokollan edellyttämä 1-prosenttinen lidokaiini ja epinefriinin laimennos 1:100 000 paikallispuudutuksessa biopsianäytteiden ottohetkellä (tutkimusbiopsiat) 5.1.2. Muut sallitut samanaikaiset lääkkeet Kaikki paikallisesti käytettävät haava- ja silmähoitoaineet ovat sallittuja vastaavien tukihoitokäytäntöjen mukaisesti.

   5.2. Ennaltaehkäisevät lääkkeet Mitä tahansa ei-vuorovaikutteisia lääkkeitä (siklosporiiniprotokollan mukaisesti) voidaan antaa kliinisen tiimin harkinnan mukaan.

   5.3. Kielletyt lääkkeet 1) Lääkkeet, jotka ovat vuorovaikutuksessa syklosporiinin kanssa, jos on olemassa sopivia vaihtoehtoja20,21; 2) muut kuin tässä kliinisessä tutkimuksessa käytetyt immunomodulatoriset aineet

   Seuraavien lääkkeiden katsotaan olevan vasta-aiheisia tutkimuksen aikana. Jos potilaat käyttävät näitä lääkkeitä ja vaihtoehto on saatavilla, se tulee korvata:

   Aliskireeni, atorvastatiini, bosentaani, koolihappo, kladribiini, konivaptaani, krisotinibi, dronedaroni, elagolix, enzalutamidi, eplerenoni, foskarnet, kaikki uudet lääkkeet, joiden on havaittu olevan merkittävä CYP3A4:n estäjä tai p-glykoproteiini/ABCB1-estäjä). Täydellinen luettelo vuorovaikutuksessa olevista huumeista, mahdollisesti vuorovaikutuksessa olevista huumeista, on toimintakäsikirjassa.

   5.4. Pelastuslääkkeet Syklosporiini nostaa verenpainetta. Verenpainetta hallitaan antamalla ei-vuorovaikutteisia verenpainetta alentavia lääkkeitä hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Siklosporiini saattaa myös heikentää munuaisten toimintaa. Potilaita hoidetaan akuuttia munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitokäytäntöjen mukaisesti (katso yksityiskohtaiset toimenpiteet käyttöoppaasta).

6. Tutkimusmenettelyt (laboratoriotoimenpiteet ja näytteenottoaikataulu, katso kohta 5, kattava laboratoriosuunnitelma) Ilmoittautuminen Tutkimustutkimus selitetään maallikollisesti jokaiselle mahdolliselle tutkimukseen osallistujalle. Mahdollinen osallistuja allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen ennen minkään tutkimuksen suorittamista. Kun sekä osallistuja että tutkimuksen avainhenkilöt ovat allekirjoittaneet ja täyttäneet tietoon perustuvan suostumuksen, osallistujan katsotaan osallistuneen tutkimukseen ja hänelle annetaan yksilöllinen osallistujanumero. Suostumus hankitaan kliinisen tapaamisen tai diagnoosin yhteydessä. Potilaiden tunnistamiseksi aluksi suostumuksen saamiseksi potilastiedot voidaan tarkistaa soveltuvuuden varalta tai vastaanottopalvelu (esim. ensiapu, tehohoitoyksikkö, palovammakirurgia) voi tunnistaa sopivat potilaat tutkimusryhmälle. Tämän jälkeen avainhenkilöiden tutkimusryhmän terveydenhuollon ammattilainen keskustelee tutkimuksesta mahdollisten osallistujien (tai sijaispäättäjien) kanssa tai hankkii tutkimushenkilöstölle luvan keskustella tutkimuksesta. Harvinaisissa tapauksissa, joissa tarvitaan kiireellistä hoitoa (esim. tajunnan taso, toimintakyvyn puute), ilmoittautuminen voi silti tapahtua; Tutkimusryhmä vaatii kuitenkin suostumuksen vahvistusta heti ensimmäisen tilaisuuden tullen sen jälkeen, kun potilasta on hoidettu alun perin tai kun toimintakyky palautuu. Suostumus hankitaan sijaispäättäjältä tai potilaalta mahdollisimman aikaisessa vaiheessa ja koehenkilölle annetaan suostumus uudelleen, kun hänen lääketieteellisen päätöksentekokykynsä palautuu. Kopio potilaan suostumuksesta säilytetään potilaskartassa. Se on saatavilla englanniksi ja espanjaksi. Jos suostumus peruutetaan milloin tahansa, on määritettävä, mitä tutkimussuostumuksen osa-aluetta peruutetaan (esim. suostumus geneettisten näytteiden käyttöön tai itse tutkimukseen). Jos suostumus peruutetaan kokonaan, hoitava ryhmä voi muuttaa mitä tahansa tutkimusmenettelyä lääketieteellisen harkintansa mukaan.

8.1 Seulonta/peruskäynti Seulontajakson tarkoituksena on vahvistaa kelpoisuus jatkaa tutkimuksessa.

Seuraavat menettelyt, arvioinnit ja laboratoriotoimenpiteet suoritetaan osallistujien kelpoisuuden määrittämiseksi:

1. Tutkimushenkilöstö seuloa mahdolliset osallistujat saatuaan ilmoituksen heidän pääsystään teho-osastolle tai Burn ICU:lle tutkimukseen osallistumis-/poissulkemiskriteerien perusteella. (niin kuten täällä kirjoitettu - aiheet seulotaan ja hyväksytään täällä).
2. Laitoksen asianmukainen henkilökunta ottaa potilaalta diagnostisen lyöntibiopsian hoitopäivänä. (onko tämä kliininen biopsia vai tutkimusbiopsia)
3. Tutkimushenkilöstö arvioi diagnostisen biopsian tulokset määrittääkseen kelpoisuuden jatkaa tutkimuksessa 2-3 päivän kuluessa vastaanotosta.

Satunnaistaminen: tapahtuu turvallisen keskitetyn online-tietokoneen luoman satunnaislukujärjestelmän avulla. Satunnaistaminen kerrostetaan SJS/TEN-perusennusteen (SCORTEN) perusteella, ja se tapahtuu satunnaisesti vaihtelevissa lohkoissa, joiden koko on 3 ja 6. Koehenkilöt jaetaan suhteessa 1:1:1 siklosporiiniin plus paras tukihoito, etanersepti plus paras tukihoito tai paras tukihoito yksinään. Potilaan jatkaminen tutkimuksessa riippuu yhteensopivasta kliinisestä kuvasta yhdessä tukipatologian kanssa. Koska patologian toipuminen voi kestää 48 tuntia, potilaan satunnaistaminen tapahtuu ennen kuin biopsiatulokset ovat saatavilla.

Potilaat, hoitavat lääkärit ja tulosarvioijat sokeutuvat määrätylle hoidolle. Keskitetty satunnaistusjärjestelmä tarjoaa apteekkihenkilökunnalle ainutlaatuisen lääkekoodin, joka vastaa joko tutkimuslääkkeitä tai vastaavaa lumelääkettä. Nämä säilytetään identtisissä, koodatuissa säiliöissä. Vain opintokeskus ja apteekki ovat tietoisia koodausjärjestelmästä. Peitto suoritetaan seuraavasti: 1) Syklosporiini: tutkimuslääkettä annetaan protokollan mukaisesti 2 viikon ajan. Yksi SC-injektio annetaan vastaanottopäivänä 1. Toisella injektiolla, joka annetaan vastaanottopäivänä 4.; 2) Etanersepti: Tutkimuslääke annettu protokollan mukaisesti. Saat IV normaalia suolaliuosta 2 viikon ajan siklosporiiniohjelman jäljittelemiseksi. Etanerseptin ihonalainen injektio tutkimuspäivänä 1 ja tutkimuspäivänä 4; 3) Tukihoito: Yksittäinen suolaliuos SC päivänä 1 ja päivänä 4 jäljittelemään etanerseptiä ja normaalia suolaliuosta 14 päivän ajan jäljittelemään syklosporiiniohjelmaa.

8.2 Opintokäynnit tai opintoarvioinnit

Myös tutkimussuunnitelman, tilojen ja resurssien sekä yksityiskohtaisen laboratoriosuunnitelman mukaisesti).

8.3 Suunnittelemattomat käynnit (3–12 kuukauden seurannan jälkeen kotiutuksen jälkeen) Kotiutuksen jälkeen potilas kotiutetaan kliinisen tiimin hoitoon, joka yleensä sisältää vähintään ihotautien ja silmätautien seurannan ja jos sairauden aktiivisuus lisääntyy. tai muita huolenaiheita ilmenee, heitä pyydetään ottamaan yhteyttä kliiniseen ryhmään, mutta myös tutkimushenkilökuntaan tulee ottaa yhteyttä ja osallistujaa voidaan pyytää palaamaan "suunnitelmattomalle" vierailulle.

9. Bionäytteiden säilytys (katso kattava laboratoriosuunnitelma) 10. Osallistujan ja opintojen suorittamisen sekä opintojen ennenaikaisen lopettamisen kriteerit

a. Osallistujan pysäytyssäännöt ja peruutuskriteerit

Osallistujat voidaan keskeyttää tutkimuksesta ennenaikaisesti seuraavista syistä:

1. Osallistuja päättää peruuttaa suostumuksensa kaikilta tulevilta opiskelutoimilta, mukaan lukien seuranta.
2. Osallistuja on "kadonnut seurantaan" (eli jatkoseuranta ei ole mahdollista, koska yritykset palauttaa yhteys osallistujaan ovat epäonnistuneet). [käytä erityisiä kriteerejä määrittämään "seurannassa menetetty"]
3. Osallistuja kuolee.
4. Osallistuja vedetään pois tutkimuksesta.
5. Yksilölliset turvapysähdyssäännöt, jotka on määritelty tutkimuslääkkeitä koskevassa osiossa.

Opintojen lopettamisen säännöt:

Suunnittelemme kaksi välianalyysiä tehokkuuden varhaisen lopettamisen mahdollistamiseksi. Nämä analyysit tehdään, kun olemme saaneet tulosmittauksia kolmannekselle ja kahdelle kolmasosalle kohdeotoksesta. Käytämme Haybittle-Peto-sääntöä, jota sovelletaan kuhunkin kolmesta Mann-Whitneyn parittaisesta aikavertailusta käsivarsien uudelleen epitelisaatioon. Kuten primaarisessa analyysissä, potilaille, jotka kuolevat ennen epitelisoitumisen uudelleen saavuttamista, osoitetaan suurin havaittu aika epitelisoitumiseen plus yksi sen varmistamiseksi, että kuolemaa kohdellaan huonompana kuin koskaan onnistuneen hoidon aikana. Yksi käsivarsi julistetaan toista huonommaksi, jos eron p-arvo on pienempi kuin 0,001. Välitestauksen loppuanalyysiin ei tehdä muutoksia. Jos yksi käsi todetaan olevan huonompi kuin toinen, tietosuojavalvontalautakuntaa kehotetaan harkitsemaan voimakkaasti rekrytoinnin lopettamista kyseiseen haaraan. Jos toinen käsi on huonompi kuin molemmat muut käsivarret, tietosuojavalvontalautakuntaa kehotetaan välittömästi lopettamaan rekrytointi alempaan käsivarteen. Jos myös kaksi muuta haaraa eroavat toisistaan ​​p-arvolla, joka on pienempi kuin 0,001, rekrytointi lopetetaan kaikissa haarassa. Meillä ei ole virallisia pysäytyssääntöjä turvallisuustuloksille, jotka vaihtelevat ajankohdasta toiseen epitelisaatioon, mutta tietojen seurantakomitea on nimenomaisesti valtuutettu harkitsemaan huolellisesti kaikki turvallisuussignaalit rekrytoinnin lopettamiseksi, jos odotettu tai odottamaton turvallisuussignaali ilmaantuu.

b. Osallistujan korvaaminen Jos osallistuja vetäytyy tutkimuksesta tai hänet vedetään pois tutkimuksesta, enempää tietoja tai näytteitä ei kerätä. Osallistujaa ei vaihdeta.

c. Seuranta varhaisen tutkimuksen peruuttamisen jälkeen Tutkimuksesta vetäytyneet osallistujat poistetaan tutkimuksesta eikä muita tietoja tai näytteitä kerätä. Tutkimuslääkkeet ja interventiot eivät enää jatku sen jälkeen, kun potilas on vedetty pois tutkimuksesta. Tutkimukseen osallistumisen aikana kerätyt tiedot ja näytteet säilytetään edelleen tutkimusanalyysiä varten.

11. Turvallisuuden seuranta ja raportointi (katso tietoturvallisuuden seurantasuunnitelma kohta 3.3)