NATIENS: Az SJS/TEN optimális kezelése és mechanizmusai (NATIENS)

Háttér és tudományos indoklás A Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízis (TEN) súlyos, életveszélyes, immunológiailag közvetített gyógyszermellékhatások, amelyek ugyanazt a betegséget képviselik egy olyan súlyossági spektrumon keresztül, amely világszerte évente 60 000 beteget érint. 5 eset 1 000 000-re az Egyesült Államokban. Ezt a tanulmányt egy tervezési szakasz előzte meg, amelynek célja a szabványos infrastruktúra és működési eljárások tesztelése és fejlesztése a telephelyek között. E tanulmány tudományos indoklása az SJS/TEN bizonyítékokon alapuló kezelésének hiánya. A vizsgálat célja az SJS/TEN klinikailag leghatékonyabb terápiájának kidolgozása, mivel jelenleg nincs 1A szintű bizonyíték az agresszív szupportív kezelést meghaladó kezelésre, amely még mindig megfelel az ellátás színvonalának. Egy többközpontú, háromkarú, kettős vak, kettős, hatóanyagú, randomizált, kontrollos vizsgálatot végeznek 267, 6 éven túli beteg bevonásával, annak értékelésére, hogy a szupportív kezelés, a ciklosporin vagy az etanercept közül melyik vezet a legrövidebb időhöz az újbóli befejezéshez. epithelizáció. A klinikai vizsgálat ellenőrzött beállítása biztosítja az alapot annak, hogy a minták egymás után gyűjthetők a fontos mechanikai kérdések megválaszolásához. A vizsgálat során gyűjtött minták tartalmazzák a DNS-t, RNS-t, plazmát, szérumot, hólyagos folyadéksejteket és felülúszót, lecsöpögtetett epidermiszt, valamint a bőr lyukasztásos biopsziáit. A mintákat biobankba helyezik, hogy azonnali célzott, nagy felbontású HLA szekvenálást, citokinprofilokat és egysejtű többdimenziós elemzéseket végezzenek, hogy azonosítsák azokat a biológiai markereket, amelyek előre jelezhetik az SJS/TEN kockázatát és kimenetelét. A ciklosporin és az etanercept diszpozíciójának felmérésére farmakokinetikai vizsgálatot végeznek a betegek egy részén. A minták biobankba kerülnek későbbi elemzés céljából más transzkriptomikus, proteomikus teljes genom vizsgálatokhoz. Ezek a mechanikai vizsgálatok lehetővé teszik számunkra, hogy fontos betekintést nyerjünk az SJS/TEN immunpatogenezisébe. Tanulmányunk lesz az első, amely vak, randomizált, kontrollált elrendezésben vizsgálja az SJS/TEN kezelését és mechanizmusait. Arra számítunk, hogy ez új módszerekhez vezet az SJS/TEN megelőzésében, diagnosztizálásában és kezelésében, valamint ütemtervet és bizonyítékokon alapuló kutatásokat fog létrehozni a súlyos immunológiailag közvetített gyógyszermellékhatások és más immunológiailag közvetített betegségek tanulmányozására.

Beavatkozások A szupportív ellátás az SJS/TEN ellátásának jelenleg elfogadott standardja. Az SJS/TEN szisztémás kezelése és az előnyben részesített szerek továbbra is vita és vita tárgyát képezik. Az elmúlt 15 év során végzett megfigyelési vizsgálatok arra utalnak, hogy a ciklosporin és az etanercept ígéretes kezelések lehetnek.

1. A vizsgálat hipotézisei/céljai 1.1. Hipotézisek Elsődleges hipotézisünk az, hogy mind a ciklosporin, mind az etanercept előnyösebb lesz, mint a szupportív kezelés önmagában, és hogy az 50 mg etanercept szubkután a vizsgálat 1. napján adva, majd a 4. napon ismételve. Feltételezzük továbbá, hogy mindkettőnek számos genetikai és biológiai előrejelzőjét fogjuk felfedezni. az SJS/TEN előfordulása és prognózisa, beleértve a genetikai asszociációkat (HLA és mások), a citokin biomarkereket, amelyek megjósolják ezt a folyamatot, valamint az újbóli epithelializáció valószínűségét és az egysejtű többdimenziós vizsgálatokat, amelyek ígéretes célpontokat határoznak meg a prognózis és a kezelés számára.

   1.2. Elsődleges cél(ok) Elsődleges célunk egy 25 helyszínre kiterjedő, randomizált, kettős-vak, kontrollált rétegzett multicentrikus III. fázisú vizsgálat elvégzése annak megállapítására, hogy két terápiás beavatkozás – a ciklosporin és az etanercept – javítja-e a Stevens-Johnson szindrómával kapcsolatos rövid távú eredményeket. és toxikus epidermális nekrolízis (SJS/TEN) a harmonizált legjobb szupportív kezelés helyett. Hipotézisünk az, hogy mind az etanercept, mind a ciklosporin előnyösebb lesz, mint önmagában a szupportív kezelés, és hogy 50 mg etanercept szubkután a 0. vizsgálati napon és 72 órával később a 3. vizsgálati napon ismételten minden alany esetében szignifikáns előnyt mutat mind a ciklosporin, mind a szupportív kezelés önmagában. A második adag indokolása a gyógyszer rövid felezési ideje és a szokásos heti kétszeri adagolás más bőrbetegségek esetén, mint például a pikkelysömör, valamint egy közelmúltbeli, nem vak, randomizált etanercept-vizsgálat SJS/TEN-ben, amelyben az etanercept ismételt adagolását alkalmazták.

   Másodlagos célkitűzés(ek) Ennek a vizsgálatnak a másodlagos céljai az akut másodlagos kimenetelek és a másodlagos klinikai kimenetelek meghatározása 3 és 12 hónap után (lásd a másodlagos kimeneteleket), valamint az SJS/TEN molekuláris és sejtes mechanizmusainak meghatározása időzített DNS-gyűjtés révén, PBMC, RNS, bliszterfolyadék és hólyagos folyadéksejtek és bőr. Feltételezzük, hogy a betegek 3 és 12 hónapos korában jelentős szövődményeket azonosítanak, amelyek a kezelési ágonként eltérőek lesznek. Feltételezzük, hogy a kezelési beavatkozások jelentősen befolyásolják a citotoxikus és citokin jeleket, és ezek a biomarkerek korrelálnak az elsődleges és másodlagos kimenetelekkel. Feltételezzük továbbá, hogy szignifikáns genetikai asszociációkat (különösen az I. osztályú HLA-t) találunk a gyógyszer által kiváltott SJS/TEN-sel kapcsolatban.

2. Tanulmánytervezés 2.1. A vizsgálat felépítésének leírása Ez egy háromágú, randomizált, kettős-vak, kettős, III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálat, amely a ciklosporint, az etanerceptet és a legjobb szupportív kezelést hasonlítja össze az SJS/TEN kezelésében. A tervek szerint összesen 267 alany (karonként 89) vesz részt 24 helyszínen. A minta mérete az elsődleges kimenetel meghatározásához szükséges 90%-os teljesítményen, valamint egy napos minimális klinikailag fontos különbségen (MCID) alapul a bőr teljes újbóli epithelializációjához. A vizsgálatba több helyről is beiratkoznak, mivel az egyes helyszíneken alacsony az SJS/TEN előfordulási gyakorisága, és nagyon specifikus felvételi kritériumokkal kell azonosítani a betegeket, beleértve azokat is, akiknél a tünetek megjelenésétől a megjelenésig nem több mint 5 nap. Célunk, hogy a beiratkozást 6 év alatt teljesítsük.

   Azok a beleegyező (18 év feletti) felnőtt alanyok, akik megfelelnek az SJS/TEN diagnózisának klinikai kritériumainak, az SJS/TEN kiindulási prognózisa (SCORTEN) alapján rétegzett randomizáláson esnek át, és 1:1:1 arányban osztják ki őket a ciklosporinnal és a legjobb szupportív kezeléssel, az etanercepttel. plusz a legjobb szupportív ellátás vagy a legjobb szupportív ellátás egyedül. A véletlenszerűsítést egy biztonságos központi online, számítógép által generált véletlenszerűsítési eszköz végzi a REDCap-ben, 3-as és 6-os méretű permutált blokkokat használva.

   Az aktív kezelési időszak a randomizálástól az újbóli epithelializáció eléréséig tart. Ez várhatóan legfeljebb 21 nap. Az elsődleges eredmény a bőr teljes újjáépítéséig eltelt idő (nap). Az alanyokat a kórházban követik a felvételük során; Ebben a vizsgálatban az SJS/TEN-ben szenvedő betegek legalább 14 napig intravénásan aktív gyógyszert vagy placebót kapnak. A terv szerint a kórházból való legkorábbi hazabocsátás a teljes 14 napos placebo-kezelés befejezése után történik az aktív kezeléssel szemben, ha a teljes re-epitelializáció akkor megtörtént, de nem egészen a teljes re-epitelializációig. A halálozás egy versengő kockázat az elsődleges kimenetelért (lásd a statisztikai terv 4.4. szakaszát). Az alanyokat 3 hónapig és 12 hónapig követik a teljes újbóli epitelializáció után. Olyan körülmények között, amikor a betegeket véletlenül hazaengedik a teljes epithelializáció előtt, megfelelő és összehasonlítható nyomon követés szükséges a megfelelő seb-, szem- és urogynekológiai ellátás, valamint a teljes újbóli epithelializáció időzítésének dokumentálásához egy klinikai kutatóközpontban a támogató helyeken és/ vagy a Hawthorne-effektus klinikai vizsgálati szolgáltatásai (lásd az üzemeltetési kézikönyvet).

   2.2. Rétegezés, véletlenszerűsítés és vakítás/maszkolás

   A véletlenszerűsítés egy biztonságos központi online, számítógép által generált véletlenszám-rendszerrel történik a REDCap-ban. A véletlenszerűsítést a kiindulási SJS/TEN prognózis (SCORTEN) alapján rétegzik, és véletlenszerűen változó, 3-as és 6-os méretű blokkokban történik. Az alanyok 1:1:1 arányban részesülnek a ciklosporin plusz a legjobb szupportív kezelés, az etanercept plusz a legjobb szupportív kezelés, vagy a legjobb szupportív kezelés önmagában. A betegek, a kezelőorvosok és az eredmények értékelői vakok lesznek a kiosztott kezelésre. Minden beteg támogató kezelésben részesül, akár kettős placebóval, akár vizsgálati gyógyszerével (ciklosporinnal vagy etanercepttel) plusz placebóval. A központi randomizációs rendszer a helyszíni gyógyszerész számára egyedi gyógyszerkódot biztosít, amely megfelel a vizsgált gyógyszereknek és a megfelelő placebóknak. Ezeket azonos, kódolt konténerekben tárolják. A kódolási sémát csak a tanulmányi központi gyógyszertár és a telephelyi gyógyszertár ismeri, amely a vakítási előkészületeket készíti. A maszkolás a következőképpen történik:

   • Ciklosporin: A vizsgálati gyógyszert a protokoll szerint adják 2 hétig. Egyetlen SC injekciót adnak be a felvétel 0. vizsgálati napján és a 3. vizsgálati napon.
   • Etanercept: A vizsgálati gyógyszert a protokoll szerint adják be a 0. és 3. vizsgálati napon. Kapjon iv. normál sóoldatot 2 hétig, hogy utánozza a ciklosporin ütemezését.
   • Szupportív terápia: Egyetlen sóoldat SC injekció a vizsgálat 0. és 3. vizsgálati napján, valamint további 14 nap IV normál sóoldat-placebo a ciklosporin kezelési rend utánzására. 2.2.1. Eljárás a vak feloldására/lefedésére A vakság feloldását a vizsgálati orvosi monitornak jóvá kell hagynia, kivéve, ha azonnali életveszélyes állapot alakult ki, és az orvosi monitor nem áll rendelkezésre. A helyszíni vizsgáló a következő munkanapig értesíti a protokollelnök(eke)t és a vizsgálati statisztikai és klinikai koordinációs központot a vakfeloldó eseményről. A vészhelyzeti vakfeloldást az Adat- és Biztonságfelügyeleti Tanácsnak (DSMB) is jelenteni fogják. Az eseményről teljes beszámoló készül, amely tartalmazza a vakfeloldás dátumát, időpontját, a vakfeloldás okát vagy döntését, valamint a döntést hozó személy nevét, valamint az orvosi megfigyelő és a többiek nevét, akiket értesítettek. A résztvevő kezelésének feloldásának okait a végső vizsgálati jelentés tartalmazza. A vizsgálat jóváhagyott időközi elemzés, végső elemzés vagy a vizsgálat befejezése miatti vakfeloldásához az intézet szponzorának (NIAID) írásbeli jóváhagyása szükséges.

3. A résztvevők és a klinikai helyek/laboratóriumok kiválasztása 3.1. A tanulmányi populáció indoklása A tantárgyak felvétele tükrözi a résztvevő központjaink teljes lakosságát. Minden olyan alanyt, aki megfelel a felvételi kritériumoknak, átvizsgálják a vizsgálatba való felvétel céljából. Nem teszünk különbséget nem, faj vagy etnikai hovatartozás alapján. A vizsgálatban részt vesznek a nők, beleértve a fogamzóképes korúakat is.

   Szupportív ellátás Az SJS/TEN kezelésében mindig magas színvonalú szupportív ellátást alkalmaznak. Tudjuk, hogy csökkentheti a súlyos szövődmények és a halálozás esélyét még az állapot kezelésére szolgáló adjuváns gyógyszerek hiányában is.

   A szupportív kezelésnek nincsenek jelentős mellékhatásai, eltekintve az öltözködés cseréje miatti esetleges kellemetlenségektől.

   3.5. Egyéb protokollban meghatározott gyógyszerek kockázatai Ciklosporin

   A vénapunkció kockázata (zúzódások a helyszínen és nagyon alacsony fertőzésveszély) fennáll, mivel a ciklosporin intravénás gyógyszer. Széles körű tapasztalat áll rendelkezésre ezzel a gyógyszerrel az SJS/TEN-ben más állapotok kezelésére. Általában kevés mellékhatást észleltek az SJS/TEN kezelésére. Amikor bekövetkeztek, nem volt hosszú távú hatásuk a gyógyszert kapó személyre. A kockázatok közé tartozik:

   Kevésbé valószínű (5-20%):

   • Enyhe változások a veseműködésben: 1-6%-ban enyhe változások következtek be a veseműködésben, ami dózismódosítást igényelt; A súlyos fertőzések nem voltak gyakoribbak, mint a rövid távú alkalmazással kezeltek, amint azt ebben a tanulmányban javasolták. Az influenzaszerű betegség tüneteit és a tüdőfertőzésekre való hajlamot a betegek 8-10%-ánál tapasztalták hosszan tartó (hónapok-évek) alkalmazás esetén.

   Ritka (1-4%):

   • Hipertónia: 1-3% szükséges a vérnyomás csökkentéséhez. Nagyon ritka, de súlyos (kevesebb, mint 1%): A súlyos máj- vagy veseproblémák tartósak lehetnek azoknál, akik egy évnél hosszabb ideig ciklosporint szednek. A NATIENS protokoll szerint ciklosporint kapó betegek rövid ideig kezelésen esnek át; ezért ebben a vizsgálatban ennek előfordulásának esélye rendkívül valószínűtlen. A NATIENS vizsgálati protokolljába beépítették a máj- vagy veseelégtelenség szoros monitorozását.

   A vizsgálati gyógyszer abbahagyása közvetlen szervveszélyes hatások, I-es típusú allergia vagy ritka immunreakciók (pl. thromboticus thrombocytopeniás purpura) esetén ciklosporin esetén dokumentálásra kerül. A ciklosporin lenne az egyetlen kar, ahol ez előfordulhat, mivel a protokoll 2 hetes kezelésre szól.

   Egy kutató és kutatási koordinátor a nap 24 órájában elérhető lesz mind a Vanderbilt Koordinációs Központban, mind az Ottawai Koordinációs Központban. A hozzájárulási űrlapon elérhetők a vizsgálati személyzet eléréséhez szükséges telefonszámok. Abban az esetben, ha egy nyomozó vagy kutatási koordinátor szabadságon vagy a városon kívül tartózkodik, megfelelő lefedettséget biztosítanak.

   A résztvevő biztonsága továbbra is elsődleges fontosságú lesz. Minden beteg intenzív monitorozáson megy keresztül a kórházban, a szokásos intenzív osztályon és égési osztályon.

   3.6. A vizsgálati eljárások kockázatai Vénapunkció és vérminták: A protokoll előírja, hogy a betegektől vért vegyenek kutatási célból. A vérvétel kockázata nem gyakori, és előfordulhat vérzés, kisebb fertőzés és véraláfutás. A vérvétel fájdalmas lehet. Néhány ember elájulhat vagy szédülhet. A levett vér mennyisége a teljes vértérfogat kis százalékát teszi ki, és nem jelent jelentős kockázatot a beteg számára. A tervek szerint a mintákat a szokásos klinikai ellátás során vett vérmintákhoz igazítják, hogy minimálisra csökkentsék az ismételt vénapunkció szükségességét. A vérvételt képzett nővérek vagy phlebotomisták végzik, akik tapasztalattal rendelkeznek a vénapunkcióban. A vizsgálatokhoz kapcsolódó vérmintáinkat is összehangoltuk a szokásos betegellátáshoz vett vérmintákkal. Több vizsgálatot is végeznek ugyanazon mintacsövekből származó véren. Ez minimalizálja a 2. és 3. cél teljesítéséhez szükséges vérmennyiséget, valamint jelentősen csökkenti a tűszúrások számát.

   Szövetminták: Szövetmintákat vesznek az SJS/TEN betegségi folyamatának megértéséhez. Lehetőség szerint az egészséges bőrből mintát veszünk összehasonlítás céljából. Ahol normál bőrből lehet mintát venni, ezt meg kell beszélni a pácienssel. Néhány betegnek kevés az egészséges bőre, amelyből mintát kell venni. A kockázatok elsősorban kisebb vérzést, kis fertőzési esélyt és kis hegeket tartalmaznak.

   A szövődmények kockázatának csökkentése érdekében minden szövetmintavételt tapasztalt orvos végez.

   Nyáltampon: A nyálminták gyűjtése nem jár jelentős kockázattal. Azoknál, akiknél az SJS/TEN miatt érintett a szájnyálkahártya, irritáció vagy kismértékű kellemetlenség léphet fel a minta előállítása közben.

   Buborékfóliás folyadékgyűjtés: Ez a folyamat magában foglalja a folyadék felszívását egy ép buborékfóliából. A fertőzés kockázata nagyon alacsony, de az eljárás nem okoz kellemetlenséget.

4. Vizsgálati ügynök/Eszköz/Beavatkozás (lásd a nyomozói brosúra 5. szakaszát) 4.1. A kábítószer-elszámoltathatóság A Szövetségi Szabályozási Kódex 21. címe (21CFR §312.62) értelmében a vizsgáló megfelelő nyilvántartást vezet a vizsgált ügynök magatartásáról, beleértve a kapott gyógyszer dátumát és mennyiségét, akinek a gyógyszert kiadták (résztvevő résztvevők általi elszámolás), valamint a véletlenül vagy szándékosan megsemmisült kábítószerek részletes elszámolása.

   Az átvételről, tárolásról, felhasználásról és selejtezésről a vizsgálati helyszín nyilvántartást vezet. Minden résztvevőről egy gyógyszerkiadási naplót vezetünk. Ez a napló tartalmazza az egyes résztvevők azonosítását, valamint a kiadott gyógyszer dátumát és mennyiségét. A vizsgálati készítmény ártalmatlanítására vonatkozó minden irat ellenőrzésre rendelkezésre áll. A megmaradt terméket a gyógyszertári előírásoknak megfelelően megsemmisítjük.

   4.2. A résztvevő vizsgálati ügynöknek való megfelelésének értékelése Minden gyógyszert a vizsgáló és/vagy a vizsgálati személyzet ad be az égési osztályon. A vizsgálati gyógyszer(ek) beadását a vizsgáló és/vagy a vizsgálati személyzet szemtanúja lesz. Az egyes beadott dózisoknak való megfelelés megállapítása érdekében a vizsgálati gyógyszer infundált teljes térfogatát összehasonlítják az előkészített teljes térfogattal.

   4.3. Toxicitás megelőzése és kezelése Etanercept: Módosítások nem megengedettek. Ciklosporin: A vizsgálat vak, és az elsősorban a ciklosporinra vonatkozó beállítási és leállítási szabályokat egy nem vak gyógyszerész végzi el jól meghatározott szabályok szerint. Táblázatot adunk a ciklosporinnal való várható súlyos gyógyszerkölcsönhatásokról, és azon betegek esetében, ahol ezekre a gyógyszerekre szükség van, ezek a betegek kizárhatók a vizsgálatból. A nem súlyos gyógyszermellékhatásokat, például a diasztolés magas vérnyomást vagy az enyhe veseelégtelenséget orvosilag kezelik a vakság fenntartása mellett. Például a ciklosporin standard beállításait a szérum kreatinin és a vérnyomás monitorozása alapján kell elvégezni. Ezeket a rendeléseket egy vak gyógyszerész írja és hajtja végre. A beállított dózis megjelenik a ciklosporin/placebo IV zsákon, és a kezelőcsoport nem ismeri a beteg kezelési ágát. A kreatinint naponta egy nem vak gyógyszerész fogja ellenőrizni minden helyen, minden betegnél. Szabványos dózisbeállító algoritmus a 100 mm-es célkreatinin szinten tartására. Ha több mint 3 dózismódosítással, 48 órás időközönként nem sikerül szabályozni a kreatininszint e küszöbértéket meghaladó emelkedését, a ciklosporin adását leállítják. Bármilyen vizsgálati kezelést is le kell állítani bármely 3-4. fokozatú toxicitás (pl. leukoencephalopathia) vagy a kreatinin a kezdeti érték 150%-ánál nagyobb és a diasztolés vérnyomás >110 vagy a szisztolés tartósan > 160 Hgmm, ami a ciklosporin toxicitás gyakori mutatója.

   6.5 A vizsgálati szer kezelésének idő előtti abbahagyása Azokat a betegeket, akik abbahagyják a vizsgálati gyógyszeres kezelést, a kezelési szándék elemzésével elemezzük, és követjük az SJS/TEN szövődményeit a vizsgálati protokoll szerint. A hatásosság hiánya miatti leállítás az előre meghatározott leállítási szabályok szerint történik. A vizsgálati terápia bármely résztvevőnél idő előtt abbahagyható a következő okok bármelyike ​​miatt:1. 3. vagy 4. fokozatú toxicitás 2. Klinikai kezelésre nem reagáló toxicitás (lásd fent a ciklosporint); 3. Szükséges gyógyszerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a ciklosporinnal (a protokoll táblázat szerint) 4. A beteg kérése. Minden betegnek az intenzív osztályon adják be a gyógyszert, és a vizsgáló és/vagy a vizsgálati személyzet éjjel-nappal figyeli a káros jeleket és tüneteket. Ha nemkívánatos tüneteket észlelnek, a betegeket különféle szakterületek orvosai értékelik, beleértve az intenzív terápiát és a bőrgyógyászatot. Az értékelést követően döntéseket hoznak az adag csökkentéséről, módosításáról vagy leállításáról. Minden egyes helyet egyénileg kezelnek a mellékhatások kezelésére.

   A vizsgálati terápia bármely résztvevőnél idő előtt abbahagyható, ha a vizsgáló úgy véli, hogy a vizsgálati kezelés már nem szolgálja a résztvevő legjobb érdekeit.

5. Egyéb gyógyszerek 5.1. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek 5.1.1. Protokoll által előírt 1%-os lidokain epinefrinnel 1:100 000 hígításban helyi érzéstelenítésként a biopsziás minták vételekor (kutatási biopsziákhoz) 5.1.2. Egyéb engedélyezett egyidejű gyógyszerek A seb- és szemápolásra szolgáló összes helyileg alkalmazható szer megengedett, a megfelelő szupportív kezelési protokollok szerint.

   5.2. Profilaktikus gyógyszerek Bármilyen, nem kölcsönhatásba lépő gyógyszer (a ciklosporin protokoll szerint) beadható a klinikai csapat döntése alapján.

   5.3. Tiltott gyógyszerek 1) A ciklosporinnal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek, ahol vannak megfelelő alternatívák20,21; 2) az ebben a klinikai vizsgálatban használtaktól eltérő immunmoduláló szerek

   A következő gyógyszereket ellenjavalltnak tekintjük a vizsgálat során. Ha a betegek ezeket a gyógyszereket szedik, és alternatíva áll rendelkezésre, akkor helyettesíteni kell:

   aliszkiren, atorvasztatin, boszentán, kólsav, kladribin, konivaptán, krizotinib, dronedaron, elagolix, enzalutamid, eplerenon, foszkarnet, minden olyan új gyógyszer, amelyet jelentős CYP3A4-gátlónak vagy p-glikoprotein/ABCB1-gátlónak találtak). A kölcsönhatásba lépő, potenciálisan kölcsönhatásba lépő gyógyszerek teljes listája megtalálható az üzemeltetési kézikönyvben.

   5.4. Mentőgyógyszerek A ciklosporin növeli a vérnyomást. A vérnyomást a kezelőorvos döntése alapján nem kölcsönhatásban lévő vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adásával lehet szabályozni. A ciklosporin a veseműködést is csökkentheti. A betegek kezelése az akut veseelégtelenségben szenvedő betegek standard ellátási protokollja szerint történik (a részletes eljárásokért lásd a kezelési kézikönyvet).

6. Vizsgálati eljárások (a laboratóriumi eljárásokról és a mintavételi ütemtervről lásd az 5. fejezetet, átfogó laboratóriumi terv) Beiratkozás A kutatási tanulmányt laikus kifejezésekkel magyarázzák el minden potenciális kutatási résztvevőnek. A potenciális résztvevő tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot ír alá, mielőtt bármilyen vizsgálati eljáráson részt venne. Amint a résztvevő és a kulcsfontosságú vizsgálati személyzet is aláírta és kitöltötte a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, a résztvevő a vizsgálatba bevontnak minősül, és egyedi résztvevői számot kap. A beleegyezés a klinikai találkozás vagy a diagnózis időpontjában kerül megszerzésre. A beleegyező betegek kezdeti azonosítása érdekében az orvosi feljegyzéseket felül kell vizsgálni az alkalmasság szempontjából, vagy a befogadó szolgálat (pl. sürgősségi, intenzív osztály, égési sebészet) azonosíthatja a megfelelő betegeket a vizsgálati csoport számára. Ezután a kulcsfontosságú személyzetből álló kutatócsoport egészségügyi szakembere megvitatja a vizsgálatot a leendő résztvevőkkel (vagy helyettesítő döntéshozókkal), vagy engedélyt kap a kutatószemélyzet számára a vizsgálat megvitatására. Ritka esetekben, amikor sürgősségi ellátásra van szükség (pl. megváltozott tudatszint, kapacitáshiány), még mindig előfordulhat a felvétel; azonban a kutatócsoportnak meg kell erősítenie a beleegyezést az első adandó alkalommal, miután a pácienst kezdetben kezelték vagy a képessége helyreáll. A lehető legkorábbi időpontban be kell szerezni egy helyettesítő döntéshozótól vagy a pácienstől a hozzájárulást, és az alany ismételt beleegyezésére akkor kerül sor, amikor az orvosi döntéshozatali képessége visszatér. A beteg beleegyezésének egy példánya a betegtáblázaton megőrződik. Angol és spanyol nyelven érhető el. Ha a hozzájárulást bármikor visszavonják, meg kell határozni, hogy a vizsgálati hozzájárulás mely aspektusát vonják vissza (pl. genetikai minták vagy magának a vizsgálatnak a felhasználásához való hozzájárulás). A beleegyezés teljes visszavonása esetén a kezelőcsoport orvosi megítélése szerint módosíthatja bármelyik vizsgálati eljárást.

8.1 Szűrés/alaplátogatás A szűrési időszak célja a vizsgálat folytatására való jogosultság megerősítése.

A résztvevők alkalmasságának megállapítására a következő eljárásokat, értékeléseket és laboratóriumi intézkedéseket kell végrehajtani:

1. A kutatószemélyzet a potenciális résztvevőket kiszűri, miután értesítik őket az intenzív osztályra vagy a Burn ICU-ra való felvételükről a vizsgálati felvételi/kizárási kritériumok alapján. (így ahogy itt van írva - az alanyok itt kerülnek átvilágításra és jóváhagyásra).
2. A diagnosztikus lyukasztásos biopsziát az intézmény megfelelő munkatársai a felvétel napján veszik le a betegtől. (ez klinikai biopszia vagy kutatási biopszia)
3. A diagnosztikai biopszia eredményeit a kutatószemélyzet felülvizsgálja annak megállapítása érdekében, hogy a felvételt követő 2-3 napon belül jogosult-e a vizsgálat folytatására.

Véletlenszerűsítés: biztonságos központi online, számítógép által generált véletlenszám-rendszer segítségével történik. A véletlenszerűsítést a kiindulási SJS/TEN prognózis (SCORTEN) alapján rétegzik, és véletlenszerűen változó, 3-as és 6-os méretű blokkokban történik. Az alanyok 1:1:1 arányban részesülnek a ciklosporin plusz a legjobb szupportív kezelés, az etanercept plusz a legjobb szupportív kezelés, vagy a legjobb szupportív kezelés önmagában. A betegnek a vizsgálatban való folytatása a kompatibilis klinikai képtől és a támogató patológiától függ. Mivel a patológia visszatérése 48 órát is igénybe vehet, az alanyok véletlenszerű besorolása azonban a biopszia eredményeinek rendelkezésre állása előtt megtörténik.

A betegek, a kezelőorvosok és az eredmények értékelői vakok lesznek a kiosztott kezelésre. A központi randomizációs rendszer a helyszíni gyógyszerészeket egyedi gyógyszerkóddal látja el, amely a vizsgált gyógyszereknek vagy a megfelelő placebónak felel meg. Ezeket azonos, kódolt konténerekben tárolják. Csak a tanulmányi központ és a helyszíni gyógyszertár lesz tisztában a kódolási rendszerrel. A maszkolást a következőképpen hajtjuk végre: 1) Ciklosporin: vizsgálati gyógyszer a protokoll szerint 2 hétig. Egyetlen SC injekciót adnak be a felvétel 1. napján. Egy második injekcióval a felvétel 4. napján.; 2) Etanercept: A vizsgálati gyógyszer a protokoll szerint adott. Kapjon IV normál sóoldatot 2 hétig, hogy utánozza a ciklosporin ütemezését. Az etanercept szubkután injekciója az 1. vizsgálati napon és a 4. vizsgálati napon; 3) Szupportív terápia: Egyetlen sóoldat SC injekció az 1. és 4. napon az etanercept és a normál sóoldat utánzása érdekében 14 napon keresztül a ciklosporin ütemezésének utánzására.

8.2 Tanulmányi látogatások vagy tanulmányi értékelések

Ugyancsak a kutatási tervben, a létesítményekben és az erőforrásokban, valamint a részletes laboratóriumi tervben felsoroltak szerint).

8.3 Nem tervezett vizitek (3 és 12 hónapos utóellenőrzést követően a hazabocsátást követően) Az elbocsátást követően a beteget a klinikai csoport gondozásába bocsátják, amely általában legalább bőrgyógyászati ​​és szemészeti utánkövetést tartalmaz, és ha a betegség aktivitása nő. vagy más aggályok merülnek fel, felkérik őket, hogy lépjenek kapcsolatba a klinikai csoporttal, azonban a vizsgálati személyzettel is fel kell venni a kapcsolatot, és a résztvevőt megkérhetik, hogy térjen vissza egy "nem tervezett" látogatásra.

9. Biominta tárolása (lásd az átfogó laboratóriumi tervet) 10. A résztvevők és a tanulmányok befejezésének és a tanulmányok idő előtti befejezésének kritériumai

a. Résztvevői leállási szabályok és kilépési kritériumok

A résztvevőket a következő okok miatt idő előtt kivonhatják a vizsgálatból:

1. A résztvevő úgy dönt, hogy visszavonja hozzájárulását minden jövőbeli tanulmányi tevékenységhez, beleértve a nyomon követést is.
2. A résztvevő „elveszett a nyomon követésben” (azaz nem lehetséges további nyomon követés, mert a résztvevővel való kapcsolat helyreállítására tett kísérletek kudarcot vallottak). [használjon speciális kritériumokat a "követés miatt elveszett" meghatározásához]
3. A résztvevő meghal.
4. A résztvevőt kivonják a vizsgálatból.
5. Egyéni biztonsági leállítási szabályok a vizsgált gyógyszerek szakaszában meghatározottak szerint.

A tanulás leállításának szabályai:

Két időközi elemzést tervezünk, hogy lehetővé tegyük a korai leállítást a hatékonyság érdekében. Ezekre az elemzésekre akkor kerül sor, ha a teljes célminta egyharmadára és kétharmadára vonatkozóan megkaptuk az eredménymutatókat. A Haybittle-Peto szabályt alkalmazzuk mind a három páronkénti Mann-Whitney-féle idő-összehasonlításra a karok közötti epitelializációhoz. Az elsődleges elemzéshez hasonlóan, az újbóli epitelializáció elérése előtt elhalálozott betegeknél a maximális megfigyelt időt az újbóli epithelializációhoz plusz egyhez rendelik, így biztosítva, hogy a halált rosszabbul kezeljék, mint a sikeres kezelés bármely időpontját. Ha a különbség p-értéke kisebb, mint 0,001, az egyik kart a másiknál ​​gyengébbnek nyilvánítjuk. Az időközi tesztelés végső elemzését nem módosítják. Ha az egyik ágról kiderül, hogy rosszabb, mint egy másik ágban, az Adatbiztonsági Felügyelő Bizottságot utasítják, hogy határozottan fontolja meg az adott ágba történő toborzás leállítását. Ha az egyik kar alsóbbrendűnek bizonyul, mint a másik kar, az Adatbiztonsági Felügyelő Bizottság utasítást kap, hogy azonnal állítsa le a toborzást az alsóbb ágon. Ha a másik két kar is 0,001-nél kisebb p-értékkel különbözik, a toborzás minden karban leáll. Nem lesz formális leállítási szabályunk a biztonsági kimenetelekre vonatkozóan, amelyek az újbóli epithelializációtól függően eltérőek lehetnek, de az Adatfelügyeleti Bizottság kifejezetten felhatalmazást kap, hogy gondosan mérlegeljen minden biztonsági jelzést a toborzás leállítása érdekében, ha várt vagy váratlan biztonsági jelzés jelenik meg.

b. Résztvevő helyettesítése Ha egy résztvevő kilép a vizsgálatból, vagy kivonják a vizsgálatból, nem gyűjtenek további adatokat vagy mintákat. A résztvevőt nem cserélik le.

c. Nyomon követés a vizsgálat korai visszavonása után A vizsgálatból kilépő résztvevőket kivonják a vizsgálatból, és nem gyűjtenek további adatokat vagy mintákat. A vizsgálati gyógyszerek és beavatkozások a továbbiakban nem folytatódnak, miután a beteget kivonják a vizsgálatból. A vizsgálatban való részvétel ideje alatt gyűjtött adatokat és mintákat továbbra is megőrzik a vizsgálat elemzéséhez.

11. Biztonsági felügyelet és jelentés (lásd az adatbiztonsági felügyeleti terv 3.3 szakaszát)