NATIENS: Optymalne zarządzanie i mechanizmy SJS/TEN (NATIENS)

Tło i uzasadnienie naukowe Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) to ciężkie, zagrażające życiu reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym, reprezentujące tę samą chorobę w całym spektrum ciężkości, która dotyka 60 000 pacjentów rocznie na całym świecie z częstością 5 przypadków na 1 000 000 w Stanach Zjednoczonych. Niniejsze badanie zostało poprzedzone fazą planowania, aby zapewnić przetestowanie i rozwój znormalizowanej infrastruktury i procedur operacyjnych we wszystkich lokalizacjach. Naukowym uzasadnieniem tego badania jest brak opartego na dowodach leczenia SJS/TEN. Badanie będzie miało na celu ustalenie najbardziej skutecznej klinicznie terapii SJS/TEN, ponieważ obecnie nie ma dowodów poziomu 1A na jakiekolwiek leczenie powyżej agresywnego leczenia podtrzymującego, które nadal zapewnia równowagę co do standardu opieki. Wieloośrodkowe, trójramienne, podwójnie ślepe, podwójnie pozorowane, randomizowane badanie kliniczne z planowaną włączeniem 267 pacjentów w ciągu 6 lat zostanie przeprowadzone w celu oceny, które leczenie podtrzymujące, cyklosporyna lub etanercept, prowadzi do najkrótszego czasu do całkowitego przywrócenia nabłonkowanie. Kontrolowane ustawienie badania klinicznego stanowi podstawę do sekwencyjnego pobierania próbek w celu uzyskania odpowiedzi na ważne pytania mechanistyczne. Próbki pobrane w trakcie badania będą obejmować DNA, RNA, osocze, surowicę, komórki płynu pęcherzowego i supernatant, złuszczony naskórek i biopsje punktowe skóry. Próbki zostaną zarchiwizowane w biobankach w celu wykonania natychmiastowego ukierunkowanego sekwencjonowania HLA o wysokiej rozdzielczości, profilowania cytokin i wielowymiarowych analiz pojedynczych komórek w celu zidentyfikowania markerów biologicznych, które mogą potencjalnie przewidywać ryzyko i wynik SJS/TEN. Badanie farmakokinetyczne w celu oceny rozmieszczenia cyklosporyny i etanerceptu zostanie przeprowadzone na podgrupie pacjentów. Próbki będą stanowić biobank do późniejszej analizy dla innych badań transkryptomicznych i proteomicznych całego genomu. Te mechanistyczne badania pozwolą nam uzyskać ważny wgląd w immunopatogenezę SJS/TEN. Nasze badanie będzie pierwszym, które zbada w zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym projekcie zarówno zarządzanie, jak i mechanizmy SJS / TEN. Przewidujemy, że doprowadzi to do nowych sposobów zapobiegania, diagnozowania i leczenia SJS/TEN oraz stworzy mapę drogową i oparte na dowodach badania dotyczące poważnych niepożądanych reakcji na leki o podłożu immunologicznym i innych chorób o podłożu immunologicznym.

Interwencje Opieka podtrzymująca jest obecnie przyjętym standardem opieki SJS/TEN. Systemowe leczenie SJS/TEN i preferowanych środków pozostaje przedmiotem dyskusji i sporów. Badania obserwacyjne przeprowadzone w ciągu ostatnich 15 lat sugerują, że cyklosporyna i etanercept mogą być obiecującymi metodami leczenia.

1. Hipotezy/cele badania 1.1. Hipotezy Nasza podstawowa hipoteza jest taka, że ​​zarówno cyklosporyna, jak i etanercept przyniosą korzyści w porównaniu z samym leczeniem podtrzymującym oraz że etanercept w dawce 50 mg podskórnie zostanie podany pierwszego dnia badania i powtórzony w dniu 4. Następnie stawiamy hipotezę, że odkryjemy szereg genetycznych i biologicznych predyktorów obu występowanie i rokowanie SJS/TEN, w tym powiązania genetyczne (HLA i inne), biomarkery cytokin, które przewidują ten przebieg, oraz prawdopodobieństwo ponownej epitelializacji i wielowymiarowe badania pojedynczych komórek, które pozwolą zidentyfikować obiecujące cele dla rokowania i leczenia.

   1.2. Główny(e) cel(e) Naszym głównym celem jest przeprowadzenie 25-ośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, wieloośrodkowego badania III fazy z trzema ramionami, w celu ustalenia, czy dwie interwencje terapeutyczne – cyklosporyna i etanercept poprawią krótkoterminowe wyniki związane z zespołem Stevensa-Johnsona i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (SJS/TEN) w porównaniu z samą najlepszą zharmonizowaną opieką podtrzymującą. Nasza hipoteza jest taka, że ​​zarówno etanercept, jak i cyklosporyna przyniosą korzyści w porównaniu z samym leczeniem podtrzymującym i że etanercept w dawce 50 mg podskórnie w dniu badania 0 i powtórzony 72 godziny później w dniu badania 3 dla wszystkich pacjentów wykaże znaczące korzyści w porównaniu z samą cyklosporyną i leczeniem wspomagającym. Uzasadnieniem dla drugiej dawki jest krótki okres półtrwania leku i zwykłe dawkowanie dwa razy w tygodniu w innych chorobach skóry, takich jak łuszczyca, oraz niedawne, niezaślepione, randomizowane badanie etanerceptu w SJS/TEN, w którym zastosowano wielokrotne dawkowanie etanerceptu.

   Cel(e) drugorzędny(e) Drugorzędnymi celami tego badania jest określenie ostrych drugorzędowych punktów końcowych i drugorzędowych wyników klinicznych po 3 i 12 miesiącach (patrz: drugorzędne wyniki) oraz określenie mechanizmów molekularnych i komórkowych SJS/TEN poprzez gromadzenie DNA w określonym czasie, PBMC, RNA, płyn pęcherzowy i komórki płynu pęcherzowego oraz skóra. Stawiamy hipotezę, że pacjenci będą mieli znaczące następstwa zidentyfikowane po 3 i 12 miesiącach, które będą się różnić w zależności od grupy leczenia. Stawiamy hipotezę, że interwencje terapeutyczne będą znacząco wpływać na sygnały cytotoksyczne i cytokinowe oraz że te biomarkery będą korelować z wynikami pierwotnymi i wtórnymi. Stawiamy ponadto hipotezę, że znaczące powiązania genetyczne (w szczególności HLA klasy I) zostaną znalezione w związku z SJS / TEN wywołanym lekami.

2. Projekt badania 2.1. Opis projektu badania Jest to trójramienne, randomizowane, podwójnie ślepe, podwójnie pozorowane, wieloośrodkowe badanie III fazy z kontrolą placebo, porównujące cyklosporynę, etanercept i najlepsze leczenie wspomagające w leczeniu SJS/TEN. Planowana jest całkowita rejestracja 267 pacjentów (89 na ramię) w 24 ośrodkach. Wielkość próby opiera się na 90% mocy w celu określenia pierwotnego wyniku i minimalnej klinicznie istotnej różnicy (MCID) jednego dnia dla pełnej ponownej epitelializacji skóry. Do badania zostaną włączeni ludzie z wielu ośrodków ze względu na niską częstość występowania SJS/TEN w poszczególnych ośrodkach oraz potrzebę identyfikacji pacjentów spełniających bardzo specyficzne kryteria włączenia, w tym pacjentów, u których okres od wystąpienia objawów do wystąpienia objawów wynosił nie więcej niż 5 dni. Zamierzamy zakończyć rejestrację w okresie 6 lat.

   Osoby dorosłe (w wieku ≥18 lat) wyrażające zgodę, które spełniają kryteria kliniczne rozpoznania SJS/TEN, zostaną poddane randomizacji stratyfikowanej według wyjściowej prognozy SJS/TEN (SCORTEN) i zostaną przydzielone w stosunku 1:1:1 do cyklosporyny i najlepszego leczenia podtrzymującego, etanerceptu plus najlepsza opieka podtrzymująca lub sama najlepsza opieka podtrzymująca. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez bezpieczne, centralne, generowane komputerowo narzędzie losowej randomizacji online w REDCap przy użyciu permutowanych bloków o rozmiarach 3 i 6.

   Aktywny okres leczenia trwa od randomizacji do uzyskania ponownego nabłonka. Oczekuje się, że będzie to maksymalnie 21 dni. Podstawowym rezultatem jest czas (dni) do pełnej reepitelializacji skóry. Pacjenci będą obserwowani w szpitalu podczas ich przyjęcia; pacjenci z SJS/TEN w tym badaniu będą otrzymywać dożylnie aktywny lek lub placebo przez co najmniej 14 dni. Plan obejmie najwcześniejszy wypis ze szpitala, który nastąpi po zakończeniu pełnych 14 dni przyjmowania placebo w porównaniu z leczeniem aktywnym, jeśli w tym czasie nastąpiła pełna reepitelializacja, ale nie przed całkowitą reepitelializacją. Śmierć stanowi ryzyko konkurujące z głównym punktem końcowym (patrz plan statystyczny, punkt 4.4). Osobnicy będą obserwowani przez 3 miesiące i 12 miesięcy po całkowitym przywróceniu nabłonka. W okolicznościach, w których pacjenci są nieumyślnie wypisywani przed całkowitą reepitelializacją, odpowiednia i porównywalna obserwacja w celu udokumentowania odpowiedniej opieki nad ranami, oczami i uroginekologii oraz czasu całkowitej reepitelializacji w klinicznym ośrodku badawczym w miejscach podtrzymujących i/ lub usługi badań klinicznych efektu Hawthorne (patrz instrukcja operacyjna).

   2.2. Stratyfikacja, randomizacja i zaślepianie/maskowanie

   Randomizacja zostanie przeprowadzona przez bezpieczny, centralny online, generowany komputerowo system liczb losowych w REDCap. Randomizacja zostanie podzielona na straty według wyjściowej prognozy SJS/TEN (SCORTEN) i będzie przebiegać w losowo zmieniających się blokach o rozmiarach 3 i 6. Osobnicy zostaną przydzieleni w stosunku 1:1:1 do cyklosporyny plus najlepszego leczenia wspomagającego, etanerceptu plus najlepszego leczenia wspomagającego lub samego najlepszego leczenia wspomagającego. Pacjenci, lekarze prowadzący i osoby oceniające wyniki nie będą wiedzieć o przydzielonym leczeniu. Wszyscy pacjenci otrzymają leczenie wspomagające, albo z podwójnym placebo, albo z badanym lekiem (cyklosporyną lub etanerceptem) plus placebo. Centralny schemat randomizacji zapewni farmaceucie w ośrodku unikalny kod leku odpowiadający albo badanemu lekowi, albo pasującemu placebo. Będą one przechowywane w identycznych, zakodowanych pojemnikach. Schemat kodowania będzie znany tylko w aptece centralnej badania i aptece zakładowej, która przygotuje preparaty do zaślepienia. Maskowanie zostanie przeprowadzone w następujący sposób:

   • Cyklosporyna: Badany lek podaje się zgodnie z protokołem przez 2 tygodnie. Pojedyncze wstrzyknięcie podskórne podaje się w dniu badania 0 przy przyjęciu i dniu badania 3.
   • Etanercept: Badany lek podawany zgodnie z protokołem w dniach badania 0 i 3. Otrzymuj dożylnie normalną sól fizjologiczną przez 2 tygodnie, aby naśladować schemat cyklosporyny.
   • Terapia wspomagająca: Pojedyncza iniekcja soli fizjologicznej SC w dniu badania 0 i dniu badania 3 przyjęcia oraz dodatkowe 14 dni dożylnego placebo z normalną solą fizjologiczną w celu naśladowania schematu cyklosporyny 2.2.1. Procedura odślepienia/zdjęcia maski Odślepienie musi zostać zatwierdzone przez monitora medycznego badania, chyba że rozwinął się stan bezpośredniego zagrożenia życia, a monitor medyczny nie jest dostępny. Badacz ośrodka powiadomi kierownika protokołów oraz ośrodek statystyczny i kliniczny koordynujący badanie o zdarzeniu ujawnienia do następnego dnia roboczego. Awaryjne odślepienie zostanie również zgłoszone do Rady ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMB). Zostanie sporządzona pełna relacja ze zdarzenia, w tym data, godzina odślepienia, przyczyna lub decyzja o odślepieniu oraz nazwisko osoby, która podjęła decyzję oraz nazwiska Kontroli Medycznej i innych osób, które zostały powiadomione. Powody ujawnienia leczenia uczestnika zostaną uwzględnione w raporcie końcowym z badania. Odślepienie badania z powodu zatwierdzonej analizy pośredniej, analizy końcowej lub zakończenia badania wymaga pisemnej zgody sponsora instytutu (NIAID).

3. Wybór uczestników i ośrodków/laboratoriów klinicznych 3.1. Uzasadnienie dla badanej populacji Zapisy na uczestników będą odzwierciedlać ogólną populację w naszych uczestniczących ośrodkach. Wszyscy uczestnicy, którzy spełniają kryteria włączenia, zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem włączenia do badania. Nie będziemy dyskryminować ze względu na płeć, rasę lub pochodzenie etniczne. Do badania zostaną włączone kobiety, w tym kobiety w wieku rozrodczym.

   Opieka podtrzymująca W leczeniu SJS/TEN zawsze stosuje się wysokiej jakości opiekę podtrzymującą. Wiemy, że może zmniejszyć ryzyko poważnych powikłań i śmierci, nawet w przypadku braku leków wspomagających w leczeniu tej choroby.

   Poza możliwym dyskomfortem związanym ze zmianą opatrunków nie ma znaczących skutków ubocznych związanych z opieką podtrzymującą.

   3.5. Ryzyko związane z innymi lekami określonymi w protokole Cyklosporyna

   Istnieje ryzyko wkłucia dożylnego (siniaki w miejscu i bardzo niskie ryzyko infekcji), ponieważ cyklosporyna jest lekiem dożylnym. Istnieje duże doświadczenie z tym lekiem w SJS/TEN w leczeniu innych schorzeń. Ogólnie rzecz biorąc, zaobserwowano niewiele działań niepożądanych podczas stosowania SJS/TEN. Kiedy już się pojawiły, nie miały długoterminowego wpływu na osobę otrzymującą lek. Ryzyka obejmują:

   Mniej prawdopodobne (od 5% do 20%):

   • Łagodne zmiany w czynności nerek: 1-6% miało łagodne zmiany w czynności nerek, które wymagały zmiany dawki; Poważne infekcje nie były częstsze niż te leczone krótkotrwałym stosowaniem, jak zaproponowano w tym badaniu. Objawy grypopodobne i skłonność do infekcji płuc występowały u 8-10% pacjentów stosujących długotrwale (od miesięcy do lat).

   Rzadko (1% do 4%):

   • Nadciśnienie: 1-3% potrzebowało obniżenia ciśnienia krwi. Bardzo rzadkie, ale poważne (mniej niż 1%): Ciężkie problemy z wątrobą lub nerkami mogą być trwałe u osób przyjmujących cyklosporynę dłużej niż 1 rok. Pacjenci otrzymujący cyklosporynę zgodnie z protokołem NATIENS będą poddani leczeniu przez krótki czas; dlatego prawdopodobieństwo wystąpienia tego zjawiska w tym badaniu jest bardzo mało prawdopodobne. Ścisłe monitorowanie dysfunkcji wątroby lub nerek jest wbudowane w protokół badania NATIENS.

   Przerwanie stosowania badanego leku w przypadku bezpośredniego zagrożenia narządu, alergii typu I lub rzadkich reakcji immunologicznych (np. zakrzepowa plamica małopłytkowa] w przypadku cyklosporyny) zostanie udokumentowane. Cyklosporyna byłaby jedyną grupą, w której może to wystąpić, ponieważ protokół obejmuje 2 tygodnie terapii.

   Badacz i koordynator badań będą dostępni 24 godziny na dobę zarówno z Centrum Koordynacyjnego Vanderbilt, jak iz Centrum Koordynacyjnego w Ottawie. Formularz zgody zawiera numery kontaktowe umożliwiające kontakt z personelem badania. W przypadku, gdy badacz lub koordynator badań jest na wakacjach lub poza miastem, zapewniona zostanie odpowiednia ochrona.

   Bezpieczeństwo uczestnika pozostanie sprawą nadrzędną. Wszyscy pacjenci będą poddawani intensywnemu monitorowaniu podczas pobytu w szpitalu, zgodnie ze zwykłymi praktykami OIOM i oddziałów oparzeń.

   3.6. Ryzyko związane z procedurami badawczymi Nakłucie żyły i próbki krwi: Protokół wymaga od pacjentów pobrania krwi do celów badawczych. Ryzyko pobrania krwi jest rzadkie i może obejmować krwawienie, niewielką infekcję i siniaki. Pobieranie krwi może być bolesne. Niektóre osoby mogą odczuwać omdlenia lub zawroty głowy. Ilość pobranej krwi stanowi niewielki procent całkowitej objętości krwi i nie stanowi znaczącego ryzyka dla pacjenta. Próbki planuje się dopasować do próbek krwi pobranych w ramach zwykłej opieki klinicznej, aby zminimalizować potrzebę ponownego nakłucia żyły. Pobieranie krwi jest wykonywane przez przeszkolone pielęgniarki lub flebotomistów z doświadczeniem w wykonywaniu nakłuć żyły. Dostosowaliśmy również nasze próbki krwi związane z badaniem do próbek pobranych w ramach zwykłej opieki nad pacjentem. Wykonuje się również wiele testów na krwi z tych samych probówek. Minimalizuje to objętość krwi potrzebną do ukończenia Celów 2 i 3, a także znacznie zmniejsza liczbę ukłuć igłą.

   Próbki tkanek: Próbki tkanek zostaną pobrane w celu zrozumienia procesu chorobowego SJS/TEN. Próbka zdrowej skóry, jeśli to możliwe, zostanie pobrana do porównania. Tam, gdzie można pobrać próbki normalnej skóry, zostanie to omówione z pacjentem. Niektórzy pacjenci mają niewiele zdrowej skóry do pobrania. Ryzyko obejmuje przede wszystkim niewielkie krwawienie, niewielką szansę na infekcję i niewielką bliznę.

   Wszystkie próbki tkanek będą pobierane przez doświadczonego lekarza, aby zmniejszyć ryzyko powikłań.

   Wymaz ze śliny: Nie ma znaczącego ryzyka związanego z pobieraniem próbek śliny. U osób z zajęciem błony śluzowej jamy ustnej z powodu SJS/TEN może wystąpić podrażnienie lub niewielki dyskomfort podczas pobierania próbki.

   Pobieranie płynu z pęcherza: Proces ten polega na zasysaniu płynu z nienaruszonego blistra. Ryzyko infekcji jest bardzo niskie, ale nie ma dyskomfortu podczas zabiegu.

4. Agent śledczy / Urządzenie / Interwencja (patrz broszura dla śledczych, sekcja 5) 4.1. Odpowiedzialność za narkotyki Zgodnie z tytułem 21 Kodeksu Przepisów Federalnych (21CFR §312.62), badacz będzie prowadził odpowiednie zapisy dyspozycji agenta badawczego, w tym datę i ilość otrzymanego leku, komu lek został wydany (uczestnik- rozliczanie przez uczestnika) oraz szczegółowe rozliczanie wszelkich leków przypadkowo lub celowo zniszczonych.

   Rejestry dotyczące odbioru, przechowywania, używania i usuwania będą przechowywane przez ośrodek badawczy. Dziennik wydawania leków będzie aktualizowany dla każdego uczestnika. Ten dziennik będzie zawierał identyfikację każdego uczestnika oraz datę i ilość wydanego leku. Wszystkie zapisy dotyczące utylizacji badanego produktu będą dostępne do wglądu. Pozostały produkt zostanie zniszczony zgodnie z przepisami farmaceutycznymi.

   4.2. Ocena zgodności uczestnika z agentem prowadzącym badanie Wszystkie leki będą podawane przez badacza i/lub personel badawczy na oddziale oparzeń. Podawanie badanych leków będzie obserwowane przez badacza i/lub personel badawczy. Całkowita objętość wlewu badanego leku zostanie porównana z całkowitą objętością przygotowaną w celu określenia zgodności z każdą podaną dawką.

   4.3. Zapobieganie i zarządzanie toksycznością Etanercept: Żadne modyfikacje nie są dozwolone. Cyklosporyna: Badanie jest zaślepione, a zasady dostosowywania i odstawiania cyklosporyny, które dotyczą głównie cyklosporyny, będą przeprowadzane przez niezaślepionych farmaceutów zgodnie z dobrze określonymi zasadami. Dostarczona zostanie tabela przewidywanych ciężkich interakcji lekowych z cyklosporyną, aw przypadku pacjentów, u których te leki są konieczne, pacjenci ci mogą zostać wykluczeni z badania. Niepoważne skutki uboczne leków, takie jak nadciśnienie rozkurczowe lub łagodna niewydolność nerek, będą leczone medycznie przy jednoczesnym zachowaniu zaślepienia. Na przykład standardowe dostosowania dla cyklosporyny będą dokonywane na podstawie monitorowania stężenia kreatyniny w surowicy i ciśnienia krwi. Zamówienia te będą pisane i wykonywane przez niezaślepionego farmaceutę. Dostosowana dawka pojawi się na worku infuzyjnym cyklosporyna/placebo, a zespół leczący pozostanie zaślepiony co do ramienia pacjenta. Stężenie kreatyniny będzie codziennie monitorowane przez niezaślepionego farmaceutę w każdym ośrodku dla wszystkich pacjentów. Standardowy algorytm dostosowania dawki w celu utrzymania docelowego stężenia kreatyniny na poziomie 100 mm. Jeśli > 3 dostosowania dawki w odstępie 48 godzin nie wystarczają do opanowania wzrostu kreatyniny powyżej tego progu, cyklosporynę odstawia się. Każde badane leczenie zostanie również przerwane w przypadku wystąpienia jakiejkolwiek toksyczności stopnia 3-4 (np. leukoencefalopatia) lub kreatynina >150% wartości początkowej i rozkurczowe ciśnienie krwi >110 lub skurczowe utrzymujące się >160 mmHg, co jest częstym wskaźnikiem toksyczności cyklosporyny.

   6.5 Przedwczesne odstawienie badanego czynnika Pacjenci, którzy odstawią jakikolwiek badany lek, zostaną poddani analizie za pomocą analizy zamiaru leczenia i obserwowani pod kątem powikłań SJS/TEN zgodnie z protokołem badania. Zatrzymanie z powodu braku skuteczności nastąpi zgodnie z wcześniej opisanymi zasadami zatrzymania. Terapia badana może zostać przedwcześnie przerwana w przypadku każdego uczestnika z jednego z następujących powodów:1. toksyczność stopnia 3 lub 4 2. Toksyczność, która nie reaguje na leczenie kliniczne (patrz cyklosporyna powyżej); 3. Niezbędne leki wchodzące w interakcje z cyklosporyną (zgodnie z tabelą protokołu) 4. Prośba pacjenta. Wszyscy pacjenci otrzymują lek na OIOM i są monitorowani przez całą dobę pod kątem objawów niepożądanych przez badacza i/lub personel badawczy. W przypadku zaobserwowania objawów niepożądanych pacjenci będą oceniani przez lekarzy różnych specjalności, w tym intensywnej terapii i dermatologii. Po dokonaniu oceny zostaną podjęte decyzje o zmniejszeniu, dostosowaniu lub zaprzestaniu dawkowania. Każde miejsce będzie indywidualnie zarządzane w celu leczenia działań niepożądanych.

   Badana terapia może również zostać przedwcześnie przerwana w przypadku dowolnego uczestnika, jeśli badacz uważa, że ​​badana terapia nie leży już w najlepszym interesie uczestnika.

5. Inne leki 5.1. Leki towarzyszące 5.1.1. Zgodnie z protokołem 1% lidokaina z epinefryną w rozcieńczeniu 1:100 000 jako znieczulenie miejscowe w momencie pobierania próbek biopsyjnych (do biopsji badawczych) 5.1.2. Inne dozwolone leki towarzyszące Wszystkie środki stosowane miejscowo do pielęgnacji ran i oczu są dozwolone zgodnie z odpowiednimi protokołami leczenia podtrzymującego.

   5.2. Leki profilaktyczne Wszelkie leki niewchodzące w interakcje (zgodnie z protokołem cyklosporyny) mogą być podawane według uznania zespołu klinicznego.

   5.3. Leki zabronione 1) Leki wchodzące w interakcje z cyklosporyną, jeśli istnieją odpowiednie alternatywy20,21; 2) środki immunomodulujące inne niż stosowane w tym badaniu klinicznym

   Następujące leki będą uważane za przeciwwskazane w trakcie badania. Jeśli pacjenci przyjmują te leki i dostępna jest alternatywa, należy je zastąpić:

   Aliskiren, atorwastatyna, bozentan, kwas cholowy, kladrybina, koniwaptan, kryzotynib, dronedaron, elagolix, enzalutamid, eplerenon, foskarnet, każdy nowy lek, który okazał się znaczącym inhibitorem CYP3A4 lub inhibitorem p-glikoproteiny/ABCB1). Pełna lista leków wchodzących w interakcje, potencjalnie wchodzących w interakcje, znajduje się w instrukcji operacyjnej.

   5.4. Leki ratunkowe Cyklosporyna zwiększa ciśnienie krwi. Ciśnienie krwi będzie kontrolowane przez podawanie niewchodzących w interakcje leków obniżających ciśnienie krwi według uznania lekarza prowadzącego. Cyklosporyna może również zmniejszać czynność nerek. Pacjenci będą leczeni zgodnie ze standardowymi protokołami opieki dla pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (szczegółowe procedury znajdują się w instrukcji obsługi).

6. Procedury badawcze (procedury laboratoryjne i harmonogram pobierania próbek, zob. rozdział 5, kompleksowy plan laboratorium) Zapisy Badanie badawcze zostanie wyjaśnione w przystępny sposób każdemu potencjalnemu uczestnikowi badania. Potencjalny uczestnik podpisze formularz świadomej zgody przed poddaniem się jakimkolwiek procedurom badawczym. Po podpisaniu i wypełnieniu świadomej zgody zarówno przez uczestnika, jak i kluczowy personel badania, uczestnika uważa się za zarejestrowanego w badaniu i zostanie mu przydzielony niepowtarzalny numer uczestnika. Zgoda zostanie uzyskana w momencie kontaktu klinicznego lub diagnozy. Aby wstępnie zidentyfikować pacjentów w celu uzyskania zgody, dokumentacja medyczna może zostać przejrzana pod kątem przydatności lub służby przyjmujące (np. pogotowie ratunkowe, oddział intensywnej terapii, chirurgia oparzeń) mogą zidentyfikować odpowiednich pacjentów do zespołu badawczego. Następnie pracownik służby zdrowia z zespołu badawczego składającego się z kluczowego personelu omówi badanie z potencjalnymi uczestnikami (lub zastępczymi decydentami) lub uzyska zgodę personelu badawczego na omówienie badania. W rzadkich przypadkach, gdy wymagane jest leczenie w nagłych wypadkach (np. zmieniony poziom świadomości, brak zdolności), nadal może wystąpić rejestracja; jednak potwierdzenie zgody będzie wymagane przez zespół badawczy przy pierwszej okazji po wstępnym leczeniu pacjenta lub przywróceniu zdolności. Zgoda zostanie uzyskana od zastępczego decydenta lub pacjenta w najwcześniejszym możliwym momencie, a pacjent zostanie ponowiony, gdy powróci jego zdolność do podejmowania decyzji medycznych. Kopia zgody pacjenta zostanie umieszczona w karcie pacjenta. Jest dostępny w języku angielskim i hiszpańskim. W przypadku cofnięcia zgody w dowolnym momencie należy ustalić, jakiego aspektu zgody na badanie dotyczy cofnięcie (np. zgoda na wykorzystanie próbek genetycznych lub samo badanie). W przypadku całkowitego wycofania zgody zespół leczący może zmodyfikować dowolną procedurę badania zgodnie z własną oceną lekarską.

8.1 Badanie przesiewowe/wizyta wyjściowa Celem okresu przesiewowego jest potwierdzenie uprawnień do kontynuacji badania.

Następujące procedury, oceny i pomiary laboratoryjne zostaną przeprowadzone w celu określenia uprawnień uczestnika:

1. Personel badawczy będzie sprawdzał potencjalnych uczestników po otrzymaniu powiadomienia o ich przyjęciu na OIOM lub OIOM oparzenia w oparciu o kryteria włączenia/wyłączenia z badania. (tak jak napisano tutaj - tematy zostaną sprawdzone i wyrażone tutaj).
2. Diagnostyczna biopsja stemplowa zostanie pobrana od pacjenta w dniu przyjęcia przez właściwy personel placówki. (czy jest to biopsja kliniczna czy biopsja badawcza)
3. Wyniki biopsji diagnostycznej zostaną zweryfikowane przez personel naukowy w celu określenia uprawnień do kontynuacji badania w ciągu 2-3 dni po przyjęciu.

Randomizacja: nastąpi za pośrednictwem bezpiecznego, centralnego internetowego, generowanego komputerowo systemu liczb losowych. Randomizacja zostanie podzielona na straty według wyjściowej prognozy SJS/TEN (SCORTEN) i będzie przebiegać w losowo zmieniających się blokach o rozmiarach 3 i 6. Osobnicy zostaną przydzieleni w stosunku 1:1:1 do cyklosporyny plus najlepszego leczenia wspomagającego, etanerceptu plus najlepszego leczenia wspomagającego lub samego najlepszego leczenia wspomagającego. Kontynuacja pacjenta w badaniu będzie uzależniona od zgodnego obrazu klinicznego w połączeniu z patologią wspomagającą. Ponieważ powrót patologii może zająć 48 godzin, randomizacja pacjentów nastąpi przed udostępnieniem wyników biopsji.

Pacjenci, lekarze prowadzący i osoby oceniające wyniki nie będą wiedzieć o przydzielonym leczeniu. Centralny schemat randomizacji zapewni farmaceutom w ośrodku unikalny kod leku odpowiadający badanemu lekowi lub pasującemu placebo. Będą one przechowywane w identycznych, zakodowanych pojemnikach. Tylko ośrodek badawczy i apteka lokalna będą świadome schematu kodowania. Maskowanie zostanie przeprowadzone w następujący sposób: 1) Cyklosporyna: badany lek podawany zgodnie z protokołem przez 2 tygodnie. Pojedyncze wstrzyknięcie podskórne podaje się w 1. dniu przyjęcia. Z drugim wstrzyknięciem podanym w 4 dniu przyjęcia.; 2) Etanercept: Badany lek podawany zgodnie z protokołem. Otrzymuj dożylnie normalną sól fizjologiczną przez 2 tygodnie, aby naśladować schemat cyklosporyny. Podskórne wstrzyknięcie etanerceptu podane w 1. dniu badania i 4. dniu badania; 3) Terapia wspomagająca: pojedyncze wstrzyknięcie podskórne roztworu soli fizjologicznej w dniu 1. i dniu 4. w celu naśladowania etanerceptu i soli fizjologicznej przez 14 dni w celu naśladowania schematu cyklosporyny.

8.2 Wizyty studyjne lub oceny badań

Również wymienione w planie badań, obiektach i zasobach oraz szczegółowym planie laboratorium).

8.3 Wizyty nieplanowane (po wypisaniu ze szpitala między 3 a 12-miesięcznymi wizytami kontrolnymi) Po wypisie pacjent zostanie wypisany pod opiekę swojego zespołu klinicznego, który na ogół będzie obejmował co najmniej kontrole dermatologiczne i okulistyczne, a jeśli aktywność choroby wzrośnie lub pojawią się inne wątpliwości, zostaną poproszeni o kontakt z zespołem klinicznym, jednak należy również skontaktować się z personelem badawczym, a uczestnik może zostać poproszony o powrót na „nieplanowaną” wizytę.

9. Przechowywanie próbek biologicznych (patrz kompleksowy plan laboratorium) 10. Kryteria ukończenia badania przez uczestnika i badania oraz przedwczesnego zakończenia badania

a. Zasady zatrzymania uczestnika i kryteria wycofania

Uczestnicy mogą zostać przedwcześnie zakończeni z badania z następujących powodów:

1. Uczestnik zdecyduje się wycofać zgodę na wszystkie przyszłe działania badawcze, w tym kontynuację.
2. Uczestnik „zgubił się z kontynuacją” (tj. Dalsza obserwacja nie jest możliwa, ponieważ próby ponownego nawiązania kontaktu z uczestnikiem nie powiodły się). [użyj określonych kryteriów, aby zdefiniować „przegrany z działaniami następczymi”]
3. Uczestnik umiera.
4. Uczestnik zostaje wycofany z badania.
5. Indywidualne zasady zatrzymania ze względów bezpieczeństwa, jak określono w sekcji dotyczącej badanych leków.

Zasady przerywania nauki:

Planujemy dwie analizy pośrednie, aby umożliwić wczesne zatrzymanie w celu uzyskania skuteczności. Analizy te będą miały miejsce, gdy uzyskamy miary wyniku dla jednej trzeciej i dwóch trzecich całej próby docelowej. Zastosujemy regułę Haybittle'a-Peto zastosowaną do każdego z trzech porównań par Manna-Whitneya czasu do ponownego nabłonka między ramionami. Podobnie jak w przypadku analizy pierwotnej, pacjentom, którzy umrą przed osiągnięciem ponownego nabłonka, zostanie przydzielony maksymalny obserwowany czas do ponownego nabłonka plus jeden, tak aby zapewnić, że śmierć będzie traktowana jako gorsza niż jakikolwiek czas do pomyślnego leczenia. Jedno ramię zostanie uznane za gorsze od drugiego, jeśli wartość p dla różnicy jest mniejsza niż 0,001. Żadna korekta nie zostanie wprowadzona do końcowej analizy na potrzeby testów pośrednich. Jeśli okaże się, że jedna gałąź jest gorsza od drugiej, Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych zostanie poinstruowana, aby zdecydowanie rozważyła zaprzestanie rekrutacji do tej gałęzi. Jeśli okaże się, że jedno ramię jest gorsze od obu pozostałych, Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych zostanie poinstruowana, aby natychmiast przerwać rekrutację w słabszej grupie. Jeśli pozostałe dwie grupy również różnią się wartością p mniejszą niż 0,001, rekrutacja zostanie zatrzymana we wszystkich grupach. Nie będziemy mieć żadnych formalnych zasad zatrzymywania wyników bezpieczeństwa różnych od czasu do ponownego nabłonka, ale Komitet Monitorowania Danych zostanie wyraźnie upoważniony do uważnego rozważenia wszelkich sygnałów bezpieczeństwa w celu zatrzymania rekrutacji, jeśli pojawi się jakikolwiek oczekiwany lub nieoczekiwany sygnał bezpieczeństwa.

b. Wymiana uczestnika Jeśli uczestnik wycofa się lub zostanie wycofany z badania, dalsze dane ani próbki nie będą gromadzone. Uczestnik nie zostanie zastąpiony.

c. Obserwacja po wcześniejszym wycofaniu się z badania Uczestnicy, którzy wycofają się z badania, zostaną usunięci z badania i nie będą zbierane dalsze dane ani próbki. Badane leki i interwencje nie będą kontynuowane po wycofaniu pacjenta z badania. Dane i próbki zebrane w czasie udziału w badaniu będą nadal przechowywane do celów analizy.

11. Monitorowanie bezpieczeństwa i raportowanie (patrz plan monitorowania bezpieczeństwa danych, sekcja 3.3)