NATIENS : Gestion optimale et mécanismes de SJS/TEN (NATIENS)

Contexte et justification scientifique Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) sont des effets indésirables graves, menaçant le pronostic vital, à médiation immunologique, représentant la même maladie dans un spectre de gravité qui affecte 60 000 patients par an dans le monde à une incidence de 5 cas pour 1 000 000 aux États-Unis. Cette étude a été précédée d'une phase de planification pour assurer le test et le développement d'une infrastructure et de procédures d'exploitation standardisées sur l'ensemble des sites. La justification scientifique de cette étude est le manque de traitement fondé sur des preuves pour le SJS/NET. L'étude visera à établir la thérapie la plus efficace sur le plan clinique pour le SJS / NET, car il n'existe actuellement aucune preuve de niveau 1A pour un traitement au-dessus des soins de soutien agressifs qui ont toujours un équilibre quant à la norme de soins. Un essai contrôlé randomisé multicentrique, à trois bras, à double insu et à double insu avec un recrutement prévu de 267 patients sur 6 ans sera entrepris pour évaluer lequel des soins de soutien, de la cyclosporine ou de l'étanercept conduit au délai le plus court pour terminer le re- épithélialisation. Le cadre contrôlé de l'essai clinique fournit la base pour laquelle des échantillons peuvent être collectés séquentiellement pour répondre à d'importantes questions mécanistes. Les échantillons recueillis au cours de l'étude comprendront de l'ADN, de l'ARN, du plasma, du sérum, des cellules et du surnageant de liquide vésiculaire, de l'épiderme desquamé et des biopsies cutanées à l'emporte-pièce. Les échantillons seront biobanqués pour effectuer un séquençage HLA haute résolution ciblé immédiat, un profilage des cytokines et des analyses multidimensionnelles unicellulaires afin d'identifier les marqueurs biologiques susceptibles de prédire le risque et l'issue du SJS/TEN. Une étude pharmacocinétique visant à évaluer la disposition de la cyclosporine et de l'étanercept sera réalisée sur un sous-ensemble de patients. Les échantillons seront biobanques pour une analyse ultérieure pour d'autres études transcriptomiques et protéomiques du génome entier. Ces études mécanistes nous permettront d'obtenir des informations importantes sur l'immunopathogenèse du SJS/TEN. Notre étude sera la première à examiner dans une conception contrôlée randomisée en aveugle à la fois la gestion et les mécanismes du SJS/TEN. Nous prévoyons que cela conduira à de nouvelles façons de prévenir, de diagnostiquer et de traiter le SJS/TEN, et créera une feuille de route et des données probantes pour les études sur les effets indésirables graves des médicaments à médiation immunologique et d'autres maladies à médiation immunologique.

Interventions Les soins de soutien sont la norme de soins actuellement acceptée de SJS/TEN. Le traitement systémique du SJS/TEN et des agents privilégiés reste un sujet de débat et de discorde. Des études observationnelles réalisées au cours des 15 dernières années suggèrent que la cyclosporine et l'étanercept pourraient être des traitements prometteurs.

1. Hypothèses/objectifs de l'étude 1.1. Hypothèses Notre hypothèse principale est que la cyclosporine et l'étanercept montreront des avantages par rapport aux soins de soutien seuls et que l'étanercept 50 mg par voie sous-cutanée est administré au jour 1 de l'étude et répété au jour 4. Nous émettons en outre l'hypothèse que nous découvrirons un certain nombre de facteurs prédictifs génétiques et biologiques des deux la survenue et le pronostic du SJS/TEN, y compris les associations génétiques (HLA et autres), les biomarqueurs de cytokines qui prédisent cette évolution, et la probabilité de réépithélialisation et les études multidimensionnelles unicellulaires qui identifieront des cibles prometteuses pour le pronostic et le traitement.

   1.2. Objectif(s) principal(s) Notre objectif principal est de mener une étude de phase III multicentrique stratifiée, randomisée, contrôlée, en double aveugle, sur 25 sites, afin de déterminer si deux interventions thérapeutiques - la cyclosporine et l'étanercept amélioreront les résultats à court terme associés au syndrome de Stevens-Johnson. et la nécrolyse épidermique toxique (SJS/NET) plutôt que les meilleurs soins de soutien harmonisés seuls. Notre hypothèse est que l'étanercept et la cyclosporine montreront un bénéfice par rapport aux soins de support seuls et que l'étanercept 50 mg par voie sous-cutanée le jour 0 de l'étude et répété 72 heures plus tard le jour 3 de l'étude pour tous les sujets montrera un bénéfice significatif par rapport à la cyclosporine et aux soins de support seuls. La justification d'une deuxième dose est la courte demi-vie du médicament et la posologie habituelle deux fois par semaine dans d'autres affections cutanées telles que le psoriasis et une récente étude randomisée en non aveugle sur l'étanercept dans le SJS/NET qui utilisait des doses répétées d'étanercept.

   Objectif(s) secondaire(s) Les objectifs secondaires de cette étude sont de déterminer les résultats secondaires aigus et les résultats cliniques secondaires à 3 et 12 mois (voir les résultats secondaires) et de déterminer les mécanismes moléculaires et cellulaires du SJS/NET grâce à la collecte d'ADN chronométré, PBMC, ARN, fluide vésiculaire et cellules vésiculaires et peau. Nous émettons l'hypothèse que les patients auront des séquelles importantes identifiées à 3 et 12 mois qui différeront entre les bras de traitement. Nous émettons l'hypothèse que les interventions thérapeutiques auront un impact significatif sur les signaux cytotoxiques et cytokines et que ces biomarqueurs seront en corrélation avec les résultats primaires et secondaires. Nous émettons en outre l'hypothèse que des associations génétiques significatives (en particulier HLA de classe I) seront trouvées en association avec le SJS/TEN induit par les médicaments.

2. Conception de l'étude 2.1. Description de la conception de l'étude Il s'agit d'un essai multicentrique de phase III multicentrique, contrôlé par placebo, à trois bras, randomisé, à double insu, comparant la cyclosporine, l'étanercept et les meilleurs soins de soutien pour le traitement du SJS/TEN. Un recrutement total de 267 sujets (89 par bras) sur 24 sites est prévu. La taille de l'échantillon est basée sur une puissance de 90 % pour déterminer le résultat principal et une différence minimale cliniquement importante (MCID) d'un jour pour une réépithélialisation complète de la peau. L'étude recrutera à partir de plusieurs sites en raison de la faible incidence du SJS/TEN sur les sites individuels et de la nécessité d'identifier les patients avec des critères d'inclusion très spécifiques, y compris ceux qui n'ont pas eu plus de 5 jours entre l'apparition des symptômes et la présentation. Nous visons à compléter l'inscription sur une période de 6 ans.

   Les sujets adultes consentants (≥ 18 ans) qui répondent aux critères cliniques de diagnostic de SJS/NET seront soumis à une randomisation stratifiée selon le pronostic initial de SJS/NET (SCORTEN) et se verront allouer 1:1:1 à la cyclosporine plus les meilleurs soins de soutien, l'étanercept plus les meilleurs soins de soutien ou les meilleurs soins de soutien seuls. La randomisation se fera par un outil de randomisation aléatoire en ligne central sécurisé généré par ordinateur dans REDCap en utilisant des blocs permutés de tailles 3 et 6.

   La période de traitement actif va de la randomisation jusqu'à ce que la réépithélialisation soit atteinte. Cela devrait être au maximum de 21 jours. Le résultat principal est le temps (jours) jusqu'à la réépithélialisation complète de la peau. Les sujets seront suivis à l'hôpital lors de leur admission ; les patients atteints de SJS/TEN dans cette étude recevront un médicament actif ou un placebo par voie intraveineuse pendant au moins 14 jours. Le plan sera la première sortie de l'hôpital à se produire à la fin des 14 jours complets de placebo par rapport au traitement actif si une réépithélialisation complète s'est produite à ce moment-là, mais pas avant une réépithélialisation complète. La mort est un risque concurrent pour le résultat principal (voir la section 4.4 du plan statistique). Les sujets seront suivis pendant 3 mois et 12 mois après réépithélialisation complète. Dans des circonstances où les patients sont sortis par inadvertance avant la réépithélialisation complète, un suivi approprié et comparable pour fournir une documentation sur les soins appropriés des plaies, des yeux et urogynécologiques et sur le moment de la réépithélialisation complète dans un centre de recherche clinique sur des sites de soutien et/ ou les services d'essais cliniques à effet Hawthorne (voir manuel d'exploitation).

   2.2. Stratification, randomisation et aveuglement/masquage

   La randomisation se fera par un système de nombres aléatoires en ligne central sécurisé généré par ordinateur dans REDCap. La randomisation sera stratifiée par le pronostic SJS/TEN de base (SCORTEN) et se produira dans des blocs variant au hasard de tailles 3 et 6. Les sujets se verront attribuer 1:1:1 pour la cyclosporine plus les meilleurs soins de support, l'étanercept plus les meilleurs soins de support ou les meilleurs soins de support seuls. Les patients, les médecins traitants et les évaluateurs des résultats ne seront pas informés du traitement attribué. Tous les patients recevront des soins de soutien, soit avec un double placebo, soit avec leur médicament à l'étude (cyclosporine ou étanercept) plus placebo. Le schéma central de randomisation fournira au pharmacien du site un code de médicament unique correspondant aux médicaments à l'étude et aux placebos correspondants. Ceux-ci seront conservés dans des conteneurs identiques et codés. Seules la pharmacie centrale de l'étude et la pharmacie du site qui prépareront les préparations pour la mise en aveugle seront au courant du schéma de codage. Le masquage sera effectué comme suit :

   • Ciclosporine : Le médicament à l'étude est administré conformément au protocole pendant 2 semaines. Une seule injection SC est administrée le jour 0 de l'admission et le jour 3 de l'étude.
   • Etanercept : Médicament à l'étude administré selon le protocole aux jours 0 et 3 de l'étude. Recevoir une solution saline normale IV pendant 2 semaines pour imiter le calendrier de la cyclosporine.
   • Thérapie de soutien : Une seule injection SC de solution saline le jour 0 de l'étude et le jour 3 de l'admission et 14 jours supplémentaires de placebo de solution saline IV normale pour imiter le calendrier de la cyclosporine 2.2.1. Procédure de levée de l'aveugle/démasquage La levée de l'aveugle doit être approuvée par le moniteur médical de l'étude à moins qu'une condition potentiellement mortelle ne se soit développée et que le moniteur médical ne soit pas disponible. L'investigateur du site informera le(s) responsable(s) du protocole et le centre de coordination statistique et clinique de l'étude de l'événement de levée de l'aveugle au plus tard le jour ouvrable suivant. La levée d'aveugle d'urgence sera également signalée au Data and Safety Monitoring Board (DSMB). Un compte rendu complet de l'événement sera enregistré, y compris la date, l'heure de la levée de l'aveugle, la raison ou la décision de lever l'aveugle et le nom de la personne qui a pris la décision et les noms du moniteur médical et des autres qui ont été avisés. Les raisons de la levée de l'aveugle du traitement d'un participant seront incluses dans le rapport final de l'étude. La levée de l'insu de l'étude en raison d'une analyse intermédiaire approuvée, d'une analyse finale ou d'une fin d'étude nécessitera l'approbation écrite du sponsor de l'institut (NIAID).

3. Sélection des participants et des sites cliniques/laboratoires 3.1. Justification de la population à l'étude L'inscription des sujets reflétera la population dans son ensemble dans nos centres participants. Tous les sujets qui répondent aux critères d'inclusion seront sélectionnés pour l'inscription à l'étude. Nous ne ferons aucune discrimination fondée sur le sexe, la race ou l'origine ethnique. Les femmes, y compris celles en âge de procréer, seront incluses dans l'essai.

   Soins de soutien Des soins de soutien de haute qualité sont toujours utilisés dans le traitement du SJS/TEN. Nous savons que cela peut réduire le risque de complications graves et de décès, même en l'absence de médicaments adjuvants pour traiter la maladie.

   Il n'y a pas d'effets secondaires significatifs associés aux soins de soutien en dehors d'un éventuel inconfort lors des changements de pansement.

   3.5. Risques des autres médicaments spécifiés dans le protocole Cyclosporine

   Les risques de la ponction veineuse (ecchymoses sur le site et très faible risque d'infection) s'appliquent car la cyclosporine est un médicament intraveineux. Il existe une vaste expérience avec ce médicament dans le SJS / TEN pour le traitement d'autres conditions. En général, peu d'effets secondaires ont été observés lorsqu'ils sont utilisés pour SJS/TEN. Lorsqu'ils se sont produits, ils n'ont eu aucun impact à long terme sur la personne recevant le médicament. Les risques comprennent :

   Moins probable (5 % à 20 %) :

   • Modifications légères de la fonction rénale : 1 à 6 % ont présenté des modifications légères de leur fonction rénale qui ont nécessité un changement de dose ; Les infections graves n'étaient pas plus fréquentes que celles traitées avec une utilisation à court terme, comme proposé dans cette étude. Des symptômes de syndrome grippal et une prédisposition aux infections pulmonaires ont été ressentis chez 8 à 10 % des patients ayant une utilisation à long terme (des mois à des années).

   Rares (1 % à 4 %) :

   • Hypertension : 1 à 3 % avaient besoin de faire baisser leur tension artérielle. Très rare mais grave (moins de 1 %) : des problèmes hépatiques ou rénaux graves peuvent être permanents chez les personnes prenant de la cyclosporine pendant plus d'un an. Les patients recevant de la ciclosporine dans le cadre du protocole NATIENS suivront un traitement de courte durée ; par conséquent, la probabilité que cela se produise dans cette étude est extrêmement improbable. Une surveillance étroite des dysfonctionnements hépatiques ou rénaux est intégrée au protocole de l'étude NATIENS.

   L'arrêt du médicament à l'étude en cas d'effets imminents menaçant les organes, d'allergie de type I ou de réactions immunitaires rares (par exemple, purpura thrombocytopénique thrombotique] dans le cas de la cyclosporine) sera documenté. La cyclosporine serait le seul bras où cela pourrait se produire car le protocole est de 2 semaines de traitement.

   Un enquêteur et un coordinateur de recherche seront disponibles 24 heures sur 24 à partir du centre de coordination Vanderbilt et du centre de coordination d'Ottawa. Le formulaire de consentement contient les numéros de téléphone permettant de joindre le personnel de l'étude. Si un chercheur ou un coordinateur de recherche est en vacances ou à l'extérieur de la ville, une couverture appropriée sera fournie.

   La sécurité du participant restera primordiale. Tous les patients seront soumis à une surveillance intensive pendant leur séjour à l'hôpital, conformément aux pratiques habituelles de l'USI et de l'unité des grands brûlés.

   3.6. Risques des procédures d'étude Ponction veineuse et prélèvements sanguins : le protocole exige que les patients subissent des prélèvements sanguins à des fins de recherche. Les risques de prélèvement de sang sont rares et peuvent inclure des saignements, une infection mineure et des ecchymoses. Les prises de sang peuvent être douloureuses. Certaines personnes peuvent se sentir faibles ou étourdies. La quantité de sang prélevée représente un petit pourcentage de la quantité du volume sanguin total et ne représentera pas un risque significatif pour le patient. Les échantillons sont planifiés pour s'aligner sur les échantillons de sang prélevés dans le cadre des soins cliniques habituels afin de minimiser le besoin de répéter la ponction veineuse. Le prélèvement sanguin est effectué par des infirmières formées ou des phlébotomistes ayant de l'expérience dans la ponction veineuse. Nous avons également aligné nos échantillons de sang liés à l'étude avec ceux prélevés pour les soins habituels des patients. Plusieurs tests sont également effectués sur le sang des mêmes tubes d'échantillons. Cela minimise le volume de sang nécessaire pour atteindre les objectifs 2 et 3 et réduit considérablement le nombre de piqûres d'aiguille.

   Échantillons de tissus : des échantillons de tissus seront prélevés pour comprendre le processus pathologique du SJS/TEN. Un échantillon de peau saine, si possible, sera prélevé à des fins de comparaison. Lorsque des échantillons de peau normale peuvent être prélevés, cela sera discuté avec le patient. Certains patients ont peu de peau saine à prélever. Les risques comprennent principalement des saignements mineurs, un faible risque d'infection et une petite cicatrice.

   Tous les prélèvements de tissus seront effectués par un médecin expérimenté afin de réduire le risque de complications.

   Écouvillon salivaire : Il n'y a pas de risques significatifs associés aux échantillons de salive prélevés. Chez les personnes présentant une atteinte de la muqueuse buccale due au SJS/TEN, il peut y avoir une irritation ou un léger inconfort lors de la production d'un échantillon.

   Collecte de liquide sous blister : Ce processus consiste à aspirer du liquide à partir d'un blister intact. Il y a un très faible risque d'infection, mais il n'y a pas d'inconfort avec la procédure.

4. Agent/Dispositif/Intervention investigateur (voir brochure investigateurs, section 5) 4.1. Responsabilité en matière de médicaments En vertu du titre 21 du Code of Federal Regulations (21CFR §312.62), l'investigateur conservera des enregistrements adéquats de la disposition de l'agent expérimental, y compris la date et la quantité de médicament reçu, à qui le médicament a été distribué (participant- comptabilisation par participant) et une comptabilisation détaillée de tout médicament accidentellement ou délibérément détruit.

   Les registres de réception, de stockage, d'utilisation et d'élimination seront conservés par le site d'étude. Un journal de distribution de médicaments sera tenu à jour pour chaque participant. Ce journal contiendra l'identification de chaque participant ainsi que la date et la quantité de médicaments dispensés. Tous les dossiers concernant l'élimination du produit de recherche seront disponibles pour inspection. Tout produit restant sera détruit conformément aux règlements de la pharmacie.

   4.2. Évaluation de la conformité du participant avec l'agent expérimental Tous les médicaments seront administrés par l'investigateur et/ou le personnel de l'étude dans l'unité des grands brûlés. L'administration du ou des médicaments à l'étude sera assistée par l'investigateur et/ou le personnel de l'étude. Le volume total de médicament à l'étude perfusé sera comparé au volume total préparé pour déterminer la conformité à chaque dose administrée.

   4.3. Prévention et gestion de la toxicité Etanercept : Aucune modification n'est autorisée. Ciclosporine : L'étude est en aveugle et les règles d'ajustement et d'arrêt qui s'appliquent principalement à la ciclosporine seront réalisées par un pharmacien non aveugle selon des règles bien définies. Un tableau sera fourni pour les interactions médicamenteuses sévères anticipées avec la cyclosporine et pour les patients où ces médicaments sont nécessaires, ces patients peuvent être exclus de l'étude. Les effets secondaires non graves des médicaments tels que l'hypertension diastolique ou l'insuffisance rénale légère seront médicalement pris en charge tout en maintenant la mise en aveugle. Par exemple, des ajustements standard pour la cyclosporine seront effectués en fonction de la créatinine sérique et de la surveillance de la pression artérielle. Ces ordonnances seront rédigées et exécutées par un pharmacien non aveugle. La dose ajustée apparaîtra sur la poche IV cyclosporine/placebo et l'équipe soignante restera aveugle quant au bras de traitement du patient. La créatinine sera surveillée quotidiennement par un pharmacien non aveugle sur chaque site pour tous les patients. Un algorithme standard d'ajustement de dose pour maintenir une créatinine cible de 100 mm. Si > 3 ajustements de dose, à 48 heures d'intervalle, ne permettent pas de contrôler les augmentations de la créatinine au-delà de ce seuil, la ciclosporine est arrêtée. Tout traitement à l'étude sera également arrêté en présence de toute toxicité de grade 3-4 (par ex. leucoencéphalopathie) ou créatinine > 150 % de la valeur initiale et tension artérielle diastolique > 110 ou systolique persistante > 160 mmHg, ce qui est un indicateur courant de la toxicité de la cyclosporine.

   6.5 Arrêt prématuré de l'agent expérimental Les patients qui interrompent tout médicament à l'étude seront analysés par analyse en intention de traiter et suivis pour les complications du SJS/NET conformément au protocole de l'étude. L'arrêt pour manque d'efficacité se fera selon les règles d'arrêt pré-décrites. Le traitement de l'étude peut être interrompu prématurément pour tout participant pour l'une des raisons suivantes :1. Toxicité de grade 3 ou 4 2. Toxicité qui n'a pas répondu à la prise en charge clinique (voir cyclosporine ci-dessus); 3. Médicaments nécessaires qui interagissent avec la cyclosporine (selon le tableau du protocole) 4. Demande du patient. Tous les patients reçoivent le médicament à l'unité de soins intensifs et sont surveillés 24 heures sur 24 pour détecter les signes et symptômes indésirables par l'investigateur et/ou le personnel de l'étude. Si des signes indésirables sont observés, les patients seront évalués par des médecins de diverses spécialités, notamment les soins intensifs et la dermatologie. Suite aux évaluations, des décisions seront prises pour diminuer, ajuster ou arrêter la posologie. Chaque site sera géré individuellement pour le traitement des effets indésirables.

   Le traitement de l'étude peut également être interrompu prématurément pour tout participant si l'investigateur estime que le traitement de l'étude n'est plus dans le meilleur intérêt du participant.

5. Autres médicaments 5.1. Médicaments concomitants 5.1.1. Lidocaïne à 1 % prescrite par le protocole avec épinéphrine à une dilution de 1:100 000 comme anesthésie locale au moment de l'obtention des échantillons de biopsie (pour les biopsies de recherche) 5.1.2. Autres médicaments concomitants autorisés Tous les agents topiques pour les soins des plaies et des yeux sont autorisés, comme indiqué dans les protocoles de soins de soutien respectifs.

   5.2. Médicaments prophylactiques Tout médicament sans interaction (selon le protocole de la cyclosporine) peut être administré à la discrétion de l'équipe clinique.

   5.3. Médicaments interdits 1) Médicaments qui interagissent avec la cyclosporine lorsqu'il existe des alternatives appropriées20,21; 2) agents immunomodulateurs autres que ceux utilisés dans cet essai clinique

   Les médicaments suivants seront considérés comme contre-indiqués au cours de l'étude. Si les patients prennent ces médicaments et qu'une alternative est disponible, ils doivent être remplacés :

   Aliskirène, atorvastatine, bosentan, acide cholique, cladribine, conivaptan, crizotinib, dronédarone, élagolix, enzalutamide, éplérénone, foscarnet, tout nouveau médicament reconnu comme étant un inhibiteur significatif du CYP3A4 ou de la glycoprotéine p/ABCB1). Une liste complète des médicaments en interaction, potentiellement en interaction, est incluse dans le manuel d'utilisation.

   5.4. Médicaments de sauvetage La cyclosporine augmente la tension artérielle. La pression artérielle sera contrôlée en administrant des médicaments antihypertenseurs sans interaction à la discrétion du médecin traitant. La ciclosporine pourrait également diminuer la fonction rénale. Les patients seront pris en charge conformément aux protocoles de soins standard pour les patients souffrant d'insuffisance rénale aiguë (voir le manuel d'utilisation pour les procédures détaillées).

6. Procédures d'étude (pour les procédures de laboratoire et le calendrier d'échantillonnage, voir la section 5, plan de laboratoire complet) Inscription L'étude de recherche sera expliquée en termes simples à chaque participant potentiel à la recherche. Le participant potentiel signera un formulaire de consentement éclairé avant de se soumettre à toute procédure d'étude. Une fois que le consentement éclairé a été signé et complété par le participant et le personnel clé de l'étude, le participant est considéré comme inscrit à l'étude et se verra attribuer un numéro de participant unique. Le consentement sera obtenu au moment de la rencontre clinique ou du diagnostic. Pour identifier initialement les patients pour le consentement, les dossiers médicaux peuvent être examinés pour déterminer leur pertinence ou le service d'admission (par exemple, urgence, unité de soins intensifs, chirurgie des brûlés) peut identifier les patients appropriés pour l'équipe d'étude. Ensuite, un professionnel de la santé de l'équipe de recherche composée de personnel clé discutera de l'étude avec des participants potentiels (ou des décideurs substituts) ou obtiendra la permission pour que le personnel de recherche discute de l'étude. Dans de rares cas où un traitement d'urgence est nécessaire (par exemple, niveau de conscience altéré, manque de capacité), l'inscription peut toujours avoir lieu ; cependant, la confirmation du consentement sera requise par l'équipe de recherche à la première occasion après la prise en charge initiale du patient ou la restauration de la capacité. Le consentement sera obtenu d'un mandataire spécial ou du patient dans les meilleurs délais et le sujet sera reconsenté lorsque sa capacité de décision médicale sera rétablie. Une copie du consentement du patient sera conservée dans le dossier du patient. Il est disponible en anglais et en espagnol. Si le consentement est retiré à tout moment, il convient de déterminer quel aspect du consentement à l'étude est retiré (par exemple, le consentement à l'utilisation d'échantillons génétiques ou à l'étude elle-même). En cas de retrait total du consentement, l'équipe soignante peut modifier l'une des procédures de l'étude selon son jugement médical.

8.1 Dépistage/visite de référence Le but de la période de dépistage est de confirmer l'éligibilité à poursuivre l'étude.

Les procédures, évaluations et mesures de laboratoire suivantes seront effectuées pour déterminer l'admissibilité des participants :

1. Le personnel de recherche sélectionnera les participants potentiels dès qu'ils seront informés de leur admission aux soins intensifs ou aux soins intensifs pour brûlures en fonction des critères d'inclusion/exclusion de l'étude. (donc comme écrit ici - les sujets seront sélectionnés et acceptés ici).
2. Une biopsie diagnostique à l'emporte-pièce sera obtenue du patient le jour de son admission par le personnel approprié de l'établissement. (est-ce une biopsie clinique ou une biopsie de recherche)
3. Les résultats de la biopsie diagnostique seront examinés par le personnel de recherche afin de déterminer l'admissibilité à poursuivre l'étude dans les 2 à 3 jours suivant l'admission.

Randomisation : se fera par un système de nombres aléatoires en ligne central sécurisé généré par ordinateur. La randomisation sera stratifiée par le pronostic SJS/TEN de base (SCORTEN) et se produira dans des blocs variant au hasard de tailles 3 et 6. Les sujets se verront attribuer 1:1:1 pour la cyclosporine plus les meilleurs soins de support, l'étanercept plus les meilleurs soins de support ou les meilleurs soins de support seuls. La poursuite du patient dans l'étude dépendra d'un tableau clinique compatible en combinaison avec une pathologie de soutien. Étant donné que la pathologie peut prendre 48 heures pour revenir, la randomisation des sujets aura lieu avant la disponibilité des résultats de la biopsie.

Les patients, les médecins traitants et les évaluateurs des résultats ne seront pas informés du traitement attribué. Le schéma central de randomisation fournira aux pharmaciens du site un code de médicament unique correspondant soit aux médicaments à l'étude, soit au placebo correspondant. Ceux-ci seront conservés dans des conteneurs identiques et codés. Seuls le centre d'étude et la pharmacie du site seront au courant du schéma de codage. Le masquage sera effectué comme suit : 1) Cyclosporine : médicament à l'étude administré selon le protocole pendant 2 semaines. Une seule injection SC est administrée le jour 1 de l'admission. Avec une deuxième injection administrée le jour 4 de l'admission. ; 2) Etanercept : médicament à l'étude administré conformément au protocole. Recevez une solution saline normale IV pendant 2 semaines pour imiter le calendrier de la cyclosporine. Injection sous-cutanée d'étanercept administrée le jour 1 et le jour 4 de l'étude ; 3) Thérapie de soutien : Une seule injection SC de solution saline le jour 1 et le jour 4 pour imiter l'étanercept et une solution saline normale pendant 14 jours pour imiter le schéma thérapeutique de la cyclosporine.

8.2 Visites d'étude ou évaluations d'étude

Également comme indiqué dans le plan de recherche, les installations et les ressources, et le plan détaillé du laboratoire).

8.3 Visites imprévues (après la sortie entre les suivis de 3 à 12 mois) Après la sortie, le patient sera confié aux soins de son équipe clinique qui comprendra généralement un suivi en dermatologie et en ophtalmologie au minimum et si l'activité de la maladie augmente ou d'autres préoccupations surviennent, il leur sera demandé de se mettre en rapport avec l'équipe clinique, mais le personnel de l'étude doit également être contacté et le participant peut être invité à revenir pour une visite "imprévue".

9. Stockage des échantillons biologiques (voir plan de laboratoire complet) 10. Critères pour le participant et l'achèvement de l'étude et la fin prématurée de l'étude

une. Règles d'arrêt des participants et critères de retrait

Les participants peuvent être prématurément exclus de l'étude pour les raisons suivantes :

1. Le participant choisit de retirer son consentement à toutes les activités d'étude futures, y compris le suivi.
2. Le participant est « perdu de vue » (c'est-à-dire qu'aucun suivi supplémentaire n'est possible car les tentatives de rétablir le contact avec le participant ont échoué). [utiliser des critères spécifiques pour définir "perdu de vue"]
3. Le participant décède.
4. Le participant est retiré de l'étude.
5. Règles d'arrêt de sécurité individuelles telles que définies dans la section sur les médicaments à l'étude.

Règles d'arrêt de l'étude :

Nous prévoyons deux analyses intermédiaires pour permettre un arrêt précoce pour efficacité. Ces analyses auront lieu lorsque nous aurons acquis des mesures de résultats pour un tiers et pour les deux tiers de l'échantillon cible total. Nous utiliserons la règle de Haybittle-Peto appliquée à chacune des trois comparaisons par paires de Mann-Whitney du temps de réépithélialisation entre les bras. Comme pour l'analyse primaire, les patients qui meurent avant d'avoir atteint la réépithélialisation se verront allouer le temps maximum observé pour la réépithélialisation plus un, afin de s'assurer que la mort est traitée comme pire que n'importe quel moment jusqu'à un traitement réussi. Un bras sera déclaré inférieur à un autre si la valeur p de la différence est inférieure à 0,001. Aucun ajustement ne sera apporté à l'analyse finale pour les tests intermédiaires. Si un bras s'avère inférieur à un autre bras, le Data Safety Monitoring Board sera chargé d'envisager fortement d'arrêter le recrutement dans ce bras. S'il s'avère qu'un bras est inférieur aux deux autres bras, le comité de surveillance de la sécurité des données sera chargé d'arrêter immédiatement le recrutement dans le bras inférieur. Si les deux autres bras diffèrent également avec une valeur de p inférieure à 0,001, le recrutement sera arrêté dans tous les bras. Nous n'aurons pas de règles d'arrêt formelles pour les résultats de sécurité différents du moment de la réépithélialisation, mais le comité de surveillance des données sera explicitement mandaté pour examiner attentivement tout signal de sécurité en vue d'arrêter le recrutement si un signal de sécurité attendu ou inattendu émerge.

b. Remplacement du participant Si un participant se retire ou est retiré de l'étude, aucune autre donnée ou échantillon ne sera recueilli. Le participant ne sera pas remplacé.

c. Suivi après un retrait précoce de l'étude Les participants qui se retirent de l'étude seront retirés de l'étude et aucune autre donnée ou échantillon ne sera collecté. Les médicaments à l'étude et les interventions ne se poursuivront plus après le retrait du patient de l'étude. Les données et les échantillons recueillis pendant la période de participation à l'étude seront toujours conservés pour l'analyse de l'étude.

11. Surveillance de la sécurité et rapports (voir la section 3.3 du plan de surveillance de la sécurité des données)