NATIENS: Gerenciamento e Mecanismos Ótimos de SJS/TEN (NATIENS)

Antecedentes e Justificativa Científica A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) são reações adversas imunologicamente mediadas graves e potencialmente fatais que representam a mesma doença em um espectro de gravidade que afeta 60.000 pacientes por ano em todo o mundo, com uma incidência de 5 casos por 1.000.000 nos Estados Unidos. Este estudo foi precedido por uma fase de planejamento para garantir o teste e desenvolvimento de infraestrutura padronizada e procedimentos operacionais em todos os sites. A justificativa científica para este estudo é a falta de tratamento baseado em evidências para SSJ/NET. O estudo terá como objetivo estabelecer a terapia clinicamente mais eficaz para SJS/NET, pois atualmente não há evidência de nível 1A para qualquer tratamento acima do tratamento de suporte agressivo que ainda tenha equilíbrio quanto ao padrão de tratamento. Um estudo multicêntrico, de três braços, duplo-cego, randomizado e controlado, com uma inscrição planejada de 267 pacientes ao longo de 6 anos, será realizado para avaliar qual dos cuidados de suporte, ciclosporina ou etanercept, leva ao menor tempo para concluir o tratamento. epitelização. A configuração controlada do ensaio clínico fornece a base para a qual as amostras podem ser coletadas sequencialmente para responder a importantes questões mecanísticas. As amostras coletadas no decorrer do estudo incluirão DNA, RNA, plasma, soro, células do fluido da bolha e sobrenadante, epiderme descamada e biópsias de punção da pele. As amostras serão biobancadas para fazer sequenciamento de HLA de alta resolução imediato, perfil de citocinas e análises multidimensionais de célula única para identificar marcadores biológicos que têm o potencial de prever o risco e o resultado de SSJ/NET. Um estudo farmacocinético para avaliar a distribuição de ciclosporina e etanercept será feito em um subconjunto de pacientes. As amostras serão biobanco para análise posterior para outros estudos transcriptômicos e proteômicos de todo o genoma. Esses estudos mecanísticos nos permitirão obter informações importantes sobre a imunopatogênese da SSJ/NET. Nosso estudo será o primeiro a examinar em um projeto cego randomizado e controlado tanto o gerenciamento quanto os mecanismos da SSJ/NET. Antecipamos que isso levará a novas formas de prevenir, diagnosticar e tratar a SSJ/NET, e criará um roteiro baseado em evidências para estudos de reações adversas graves imunologicamente mediadas a medicamentos e outras doenças imunologicamente mediadas.

Intervenções O tratamento de suporte é o padrão atualmente aceito de tratamento da SJS/TEN. O tratamento sistêmico da SJS/TEN e os agentes preferenciais permanecem uma questão de debate e contenção. Estudos observacionais realizados nos últimos 15 anos sugerem que a ciclosporina e o etanercept podem ser tratamentos promissores.

1. Hipóteses/Objetivos do Estudo 1.1. Hipóteses Nossa hipótese principal é que tanto a ciclosporina quanto o etanercept mostrarão benefícios em relação aos cuidados de suporte isolados e que o etanercept 50 mg por via subcutânea administrado no dia 1 do estudo e repetido no dia 4. ocorrência e prognóstico de SSJ/NET, incluindo associações genéticas (HLA e outras), biomarcadores de citocinas que preveem esse curso e a probabilidade de reepitelização e estudos multidimensionais unicelulares que identificarão alvos promissores para prognóstico e tratamento.

   1.2. Objetivo(s) Primário(s) Nosso objetivo primário é conduzir um estudo de fase III multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado e randomizado em 25 locais para determinar se duas intervenções terapêuticas - ciclosporina e etanercept melhorarão os resultados de curto prazo associados à Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (SJS/NET) sobre o melhor cuidado de suporte harmonizado sozinho. Nossa hipótese é que tanto o etanercept quanto a ciclosporina mostrarão benefícios em relação aos cuidados de suporte isolados e que o etanercept 50 mg por via subcutânea no dia 0 do estudo e repetido 72 horas depois no dia 3 do estudo para todos os indivíduos mostrará benefício significativo em relação à ciclosporina e aos cuidados de suporte isolados. A justificativa para uma segunda dose é a meia-vida curta do medicamento e a dosagem usual de duas vezes por semana em outras doenças de pele, como psoríase e um recente estudo randomizado não cego de etanercepte em SSJ/NET que usou dosagem repetida de etanercepte.

   Objetivo(s) secundário(s) Os objetivos secundários deste estudo são determinar os desfechos secundários agudos e os desfechos clínicos secundários aos 3 e 12 meses (ver desfechos secundários) e determinar os mecanismos moleculares e celulares da SSJ/NET por meio da coleta de DNA cronometrado, PBMC, RNA, fluido da bolha e células do fluido da bolha e pele. Nossa hipótese é que os pacientes terão sequelas significativas identificadas em 3 e 12 meses, que serão diferentes entre os braços de tratamento. Nossa hipótese é que as intervenções de tratamento impactarão significativamente os sinais citotóxicos e de citocinas e que esses biomarcadores se correlacionarão com resultados primários e secundários. Além disso, levantamos a hipótese de que associações genéticas significativas (em particular classe I HLA) serão encontradas em associação com SSJ/NET induzida por drogas.

2. Desenho do estudo 2.1. Descrição do desenho do estudo Este é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, duplo-cego, controlado por placebo, de três braços, comparando ciclosporina, etanercepte e os melhores cuidados de suporte para o tratamento de SSJ/NET. Está prevista uma inscrição total de 267 indivíduos (89 por braço) em 24 locais. O tamanho da amostra é baseado em um poder de 90% para determinar o desfecho primário e uma diferença mínima clinicamente importante (MCID) de um dia para reepitelização total da pele. O estudo será inscrito em vários locais devido à baixa incidência de SJS/NET em locais individuais e à necessidade de identificar pacientes com critérios de inclusão muito específicos, incluindo aqueles que não tiveram mais de 5 dias desde o início dos sintomas até a apresentação. Nosso objetivo é concluir a inscrição em um período de 6 anos.

   Indivíduos adultos consentidos (≥18 anos de idade) que atendem aos critérios clínicos para o diagnóstico de SSJ/NET serão submetidos à randomização estratificada pelo prognóstico basal de SSJ/NET (SCORTEN) e serão alocados 1:1:1 para ciclosporina mais o melhor tratamento de suporte, etanercept mais os melhores cuidados de suporte ou apenas os melhores cuidados de suporte. A randomização ocorrerá por uma ferramenta de randomização aleatória gerada por computador, centralizada e segura no REDCap usando blocos permutados de tamanhos 3 e 6.

   O período de tratamento ativo é desde a randomização até a reepitelização ser alcançada. A previsão é de no máximo 21 dias. O resultado primário é o tempo (dias) para a reepitelização total da pele. Os indivíduos serão acompanhados no hospital durante sua internação; os pacientes com SSJ/NET neste estudo receberão medicamento ativo ou placebo por via intravenosa por pelo menos 14 dias. O plano será a primeira alta do hospital a ocorrer após a conclusão dos 14 dias completos de placebo versus tratamento ativo se a reepitelização completa tiver ocorrido naquele momento, mas não até a reepitelização completa. A morte é um risco competitivo para o desfecho primário (consulte a seção 4.4 do plano estatístico). Os indivíduos serão acompanhados por 3 meses e 12 meses após a reepitelização completa. Em circunstâncias em que os pacientes recebem alta inadvertidamente antes da reepitelização completa, acompanhamento adequado e comparável para fornecer documentação de cuidados apropriados para feridas, olhos e uroginecológicos e do momento da reepitelização completa em um centro de pesquisa clínica em locais de suporte e/ ou os serviços de ensaios clínicos do efeito Hawthorne (consulte o manual de operações).

   2.2. Estratificação, Randomização e Cegueira/Mascaramento

   A randomização ocorrerá por um sistema de números aleatórios gerados por computador, centralizado e seguro no REDCap. A randomização será estratificada pelo prognóstico basal SJS/TEN (SCORTEN) e ocorrerá em blocos de tamanhos 3 e 6 que variam aleatoriamente. Os indivíduos serão alocados 1:1:1 para ciclosporina mais o melhor tratamento de suporte, etanercepte mais o melhor tratamento de suporte ou apenas o melhor tratamento de suporte. Pacientes, médicos assistentes e avaliadores de resultados serão cegos para o tratamento alocado. Todos os pacientes receberão tratamento de suporte, seja com placebo duplo ou com o medicamento do estudo (ciclosporina ou etanercept) mais placebo. O esquema de randomização central fornecerá ao farmacêutico local um código de medicamento exclusivo correspondente aos medicamentos do estudo e aos placebos correspondentes. Estes serão mantidos em recipientes codificados idênticos. Apenas a farmácia central do estudo e a farmácia do local que prepararão os preparativos para cegamento estarão cientes do esquema de codificação. O mascaramento será realizado da seguinte forma:

   • Ciclosporina: O medicamento do estudo é administrado de acordo com o protocolo por 2 semanas. Uma única injeção SC é administrada no dia 0 do estudo de admissão e no dia 3 do estudo.
   • Etanercept: Medicamento do estudo administrado de acordo com o protocolo nos dias 0 e 3 do estudo. Receber soro fisiológico IV por 2 semanas para imitar o cronograma da ciclosporina.
   • Terapia de suporte: Uma única injeção SC de solução salina no dia 0 do estudo e no dia 3 do estudo de admissão e mais 14 dias de placebo salino normal IV para imitar o esquema de ciclosporina 2.2.1. Procedimento para Revelação/Revelação A revelação da ocultação deve ser aprovada pelo monitor médico do estudo, a menos que uma condição imediatamente com risco de vida tenha se desenvolvido e o monitor médico não esteja disponível. O investigador do centro notificará o(s) presidente(s) do protocolo e o centro de coordenação clínica e estatística do estudo sobre o evento de quebra de ocultação até o próximo dia útil. O desbloqueio de emergência também será relatado ao Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB). Um relato completo do evento será registrado, incluindo a data, hora do desvendamento, o motivo ou a decisão de desvendar e o nome do indivíduo que tomou a decisão e os nomes do Monitor Médico e outros que foram notificados. As razões para revelar o tratamento de um participante serão incluídas no relatório final do estudo. Desocultar o estudo devido a uma análise interina aprovada, análise final ou encerramento do estudo exigirá aprovação por escrito do patrocinador do instituto (NIAID).

3. Seleção de Participantes e Locais Clínicos/Laboratórios 3.1. Justificativa para a População do Estudo A inscrição do sujeito refletirá a população em geral em nossos centros participantes. Todos os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão serão selecionados para inclusão no estudo. Não discriminaremos com base em sexo, raça ou etnia. As mulheres, incluindo aquelas com potencial para engravidar, serão incluídas no estudo.

   Cuidados de suporte Cuidados de suporte de alta qualidade são sempre usados ​​no tratamento da SSJ/NET. Sabemos que pode diminuir a chance de complicações graves e morte, mesmo na ausência de medicamentos adjuvantes para tratar a doença.

   Não há efeitos colaterais significativos associados aos cuidados de suporte, exceto o possível desconforto com as trocas de curativos.

   3.5. Riscos de outros medicamentos especificados no protocolo Ciclosporina

   Os riscos da punção venosa (hematoma no local e baixíssimo risco de infecção) se aplicam, pois a ciclosporina é um medicamento intravenoso. Existe uma vasta experiência com este medicamento na SSJ/TEN para o tratamento de outras condições. Em geral, poucos efeitos colaterais foram observados quando usados ​​para SSJ/NET. Quando ocorreram, não tiveram impacto de longo prazo na pessoa que recebeu o medicamento. Os riscos incluem:

   Menos provável (5% a 20%):

   • Alterações leves na função renal: 1-6% tiveram alterações leves na função renal que exigiram uma mudança de dose; Infecções graves não foram mais comuns do que aquelas tratadas com uso de curto prazo, conforme proposto neste estudo. Sintomas de doença semelhante à gripe e uma predisposição para infecções pulmonares foram experimentados em 8-10% dos pacientes com uso prolongado (meses a anos).

   Raros (1% a 4%):

   • Hipertensão: 1-3% precisavam ter a pressão arterial baixa. Muito raros, mas graves (menos de 1%): problemas hepáticos ou renais graves podem ser permanentes naqueles que tomam ciclosporina por mais de um ano. Os pacientes que recebem ciclosporina sob o protocolo NATIENS serão submetidos a tratamento por um curto período de tempo; portanto, a chance de isso ocorrer neste estudo é extremamente improvável. O monitoramento rigoroso da disfunção hepática ou renal está incluído no protocolo do estudo NATIENS.

   A descontinuação da medicação do estudo no caso de efeitos iminentes de ameaça ao órgão, alergia tipo I ou reações imunes raras (por exemplo, púrpura trombocitopênica trombótica] no caso da ciclosporina) será documentada. A ciclosporina seria o único braço em que isso pode ocorrer, pois o protocolo é para 2 semanas de terapia.

   Um investigador e um coordenador de pesquisa estarão disponíveis 24 horas por dia no Vanderbilt Coordinating Center e no Ottawa Coordinating Center. O formulário de consentimento tem números de contato para entrar em contato com o pessoal do estudo. No caso de um investigador ou coordenador de pesquisa estar de férias ou fora da cidade, a cobertura apropriada será fornecida.

   A segurança do participante continuará sendo de importância primordial. Todos os pacientes serão submetidos a monitoramento intensivo enquanto estiverem no hospital, de acordo com as práticas usuais de UTI e Unidade de Queimados.

   3.6. Riscos dos procedimentos do estudo Punção venosa e amostras de sangue: O protocolo exige que os pacientes tenham sangue coletado para fins de pesquisa. Os riscos de tirar sangue são incomuns e podem incluir sangramento, infecção leve e hematomas. A coleta de sangue pode ser dolorosa. Algumas pessoas podem sentir-se fracas ou tontas. A quantidade de sangue coletada representa uma pequena porcentagem da quantidade do volume total de sangue e não representará um risco significativo para o paciente. As amostras são planejadas para serem alinhadas com as amostras de sangue coletadas durante os cuidados clínicos usuais para minimizar a necessidade de punção venosa repetida. A coleta de sangue é realizada por enfermeiras treinadas ou flebotomistas com experiência em punção venosa. Também alinhamos nossas amostras de sangue relacionadas ao estudo com aquelas coletadas para o cuidado usual do paciente. Vários testes também são realizados no sangue dos mesmos tubos de amostra. Isso minimiza o volume de sangue necessário para completar os objetivos 2 e 3, bem como reduz significativamente o número de picadas de agulha.

   Amostras de tecido: Amostras de tecido serão coletadas para entender o processo da doença de SJS/TEN. Uma amostra de pele saudável, sempre que possível, será coletada para comparação. Quando amostras de pele normal puderem ser coletadas, isso será discutido com o paciente. Alguns pacientes têm pouca pele saudável para amostra. Os riscos incluem principalmente sangramento menor, uma pequena chance de infecção e uma pequena cicatriz.

   Todas as amostras de tecido serão feitas por um médico experiente para reduzir o risco de complicações.

   Cotonete salivar: Não há riscos significativos associados às amostras de saliva coletadas. Naqueles com comprometimento da mucosa oral devido à SSJ/NET, pode haver irritação ou um pequeno desconforto durante a coleta da amostra.

   Coleta de fluido de bolha: Este processo envolve a aspiração de fluido de uma bolha intacta. O risco de infecção é muito baixo, mas não há desconforto com o procedimento.

4. Agente Investigacional/Dispositivo/Intervenção (ver brochura dos investigadores, secção 5) 4.1. Responsabilidade pelo medicamento De acordo com o Título 21 do Código de Regulamentos Federais (21CFR §312.62), o investigador manterá registros adequados da disposição do agente investigativo, incluindo a data e a quantidade do medicamento recebido, para quem o medicamento foi dispensado (participante- contabilidade por participante) e uma contabilidade detalhada de qualquer droga acidentalmente ou deliberadamente destruída.

   Os registros de recebimento, armazenamento, uso e descarte serão mantidos pelo local do estudo. Um registro de distribuição de medicamentos será mantido atualizado para cada participante. Este registro conterá a identificação de cada participante e a data e quantidade do medicamento dispensado. Todos os registros referentes ao descarte do produto sob investigação estarão disponíveis para inspeção. Qualquer produto restante será destruído de acordo com os regulamentos da farmácia.

   4.2. Avaliação da Conformidade do Participante com o Agente Investigacional Todos os medicamentos serão administrados pelo investigador e/ou pela equipe do estudo na Unidade de Queimados. A administração da(s) medicação(ões) do estudo será testemunhada pelo investigador e/ou pela equipe do estudo. O volume total da medicação do estudo infundida será comparado com o volume total preparado para determinar a adesão a cada dose administrada.

   4.3. Prevenção e gerenciamento de toxicidade Etanercept: Nenhuma modificação é permitida. Ciclosporina: O estudo é cego e as regras de ajuste e interrupção que se aplicam principalmente à ciclosporina serão realizadas por farmacêuticos não cegos de acordo com regras bem definidas. Uma tabela será fornecida para interações medicamentosas graves antecipadas com ciclosporina e para pacientes em que esses medicamentos são necessários, esses pacientes podem ser excluídos do estudo. Efeitos colaterais de medicamentos não graves, como hipertensão diastólica ou insuficiência renal leve, serão controlados clinicamente, mantendo a cegueira. Por exemplo, ajustes padrão para ciclosporina serão feitos com base na creatinina sérica e monitoramento da pressão arterial. Esses pedidos serão escritos e executados por um farmacêutico não cego. A dose ajustada aparecerá na bolsa IV ciclosporina/placebo e a equipe de tratamento permanecerá cega quanto ao braço de tratamento do paciente. A creatinina será monitorada diariamente por um farmacêutico não cego em cada local para todos os pacientes. Um algoritmo de ajuste de dose padrão para manter uma meta de creatinina de 100 mm. Se >3 ajustes de dose, com intervalo de 48 horas, não conseguirem controlar os aumentos de creatinina além desse limite, a ciclosporina é interrompida. Qualquer tratamento do estudo também será interrompido na presença de qualquer toxicidade de grau 3-4 (por exemplo, leucoencefalopatia) ou creatinina >150% do valor inicial e pressão arterial diastólica >110 ou sistólica persistentemente > 160 mmHg, que é um indicador comum de toxicidade da ciclosporina.

   6.5 Descontinuação prematura do agente experimental Os pacientes que descontinuarem qualquer medicamento do estudo serão analisados ​​por análise de intenção de tratar e acompanhados quanto a complicações de SSJ/NET de acordo com o protocolo do estudo. A parada por falta de eficácia ocorrerá de acordo com as regras de parada pré-descritas. A terapia do estudo pode ser descontinuada prematuramente para qualquer participante por qualquer um dos seguintes motivos:1. Toxicidade de Grau 3 ou 4 2. Toxicidade que não respondeu ao tratamento clínico (ver ciclosporina acima); 3. Medicação necessária que interage com a ciclosporina (conforme tabela de protocolo) 4. Solicitação do paciente. Todos os pacientes recebem o medicamento na UTI e são monitorados 24 horas por dia quanto a sinais e sintomas adversos pelo investigador e/ou equipe do estudo. Caso sejam observados sinais adversos, os pacientes serão avaliados por médicos de diversas especialidades, incluindo terapia intensiva e dermatologia. Após as avaliações, serão tomadas decisões para diminuir, ajustar ou interromper a dosagem. Cada local será gerenciado individualmente para o tratamento de reações adversas.

   A terapia do estudo também pode ser descontinuada prematuramente para qualquer participante se o investigador acreditar que o tratamento do estudo não é mais do interesse do participante.

5. Outros Medicamentos 5.1. Medicamentos Concomitantes 5.1.1. Protocolo obrigatório de lidocaína a 1% com epinefrina na diluição de 1:100.000 como anestesia local no momento da obtenção de amostras de biópsia (para biópsias de pesquisa) 5.1.2. Outros medicamentos concomitantes permitidos Todos os agentes tópicos para cuidados com feridas e olhos são permitidos conforme descrito nos respectivos protocolos de cuidados de suporte.

   5.2. Medicamentos profiláticos Quaisquer medicamentos sem interação (conforme protocolo da ciclosporina) podem ser administrados a critério da equipe clínica.

   5.3. Medicamentos Proibidos 1) Medicamentos que interagem com a ciclosporina quando houver alternativas adequadas20,21; 2) agentes imunomoduladores diferentes dos usados ​​neste ensaio clínico

   Os seguintes medicamentos serão considerados contra-indicados durante o curso do estudo. Se os pacientes estiverem tomando esses medicamentos e uma alternativa estiver disponível, ela deve ser substituída:

   aliscireno, atorvastatina, bosentano, ácido cólico, cladribina, conivaptano, crizotinib, dronedarona, elagolix, enzalutamida, eplerenona, foscarnet, qualquer novo medicamento considerado um inibidor significativo do CYP3A4 ou inibidor da p-glicoproteína/ABCB1). Uma lista completa de drogas interativas, drogas potencialmente interativas, está incluída no manual de operações.

   5.4. Medicamentos de resgate A ciclosporina aumenta a pressão sanguínea. A pressão arterial será controlada pela administração de medicamentos redutores da pressão arterial sem interação, a critério do médico assistente. A ciclosporina também pode diminuir a função renal. Os pacientes serão tratados de acordo com os protocolos de atendimento padrão para pacientes com insuficiência renal aguda (consulte o manual de operações para obter os procedimentos detalhados).

6. Procedimentos do estudo (para procedimentos de laboratório e cronograma de amostragem, consulte a seção 5, plano de laboratório abrangente) Inscrição O estudo de pesquisa será explicado em termos leigos a cada potencial participante da pesquisa. O participante em potencial assinará um formulário de consentimento informado antes de se submeter a qualquer procedimento do estudo. Depois que o consentimento informado for assinado e preenchido pelo participante e pela equipe principal do estudo, o participante será considerado inscrito no estudo e receberá um número de participante exclusivo. O consentimento será obtido no momento do encontro clínico ou diagnóstico. Para identificar inicialmente os pacientes para consentimento, os registros médicos podem ser revisados ​​quanto à adequação ou o serviço de admissão (por exemplo, emergência, unidade de terapia intensiva, cirurgia de queimadura) pode identificar pacientes adequados para a equipe do estudo. Em seguida, um profissional de saúde da equipe de pesquisa do pessoal-chave discutirá o estudo com os possíveis participantes (ou tomadores de decisão substitutos) ou obterá permissão para o pessoal da pesquisa discutir o estudo. Em casos raros em que é necessário tratamento de emergência (por exemplo, alteração do nível de consciência, falta de capacidade), a inscrição ainda pode ocorrer; no entanto, a confirmação do consentimento será exigida pela equipe de pesquisa na primeira oportunidade após o paciente ser inicialmente tratado ou ocorrer a restauração da capacidade. O consentimento será obtido de um tomador de decisão substituto ou do paciente o mais cedo possível e o sujeito será novamente consentido quando sua capacidade de tomada de decisão médica retornar. Uma cópia do consentimento do paciente será mantida no prontuário do paciente. Está disponível em inglês e espanhol. Se o consentimento for retirado a qualquer momento, deve-se determinar qual aspecto do consentimento do estudo está sendo retirado (por exemplo, consentimento para o uso de amostras genéticas ou o próprio estudo). Em caso de retirada total do consentimento, a equipe de tratamento pode modificar qualquer um dos procedimentos do estudo de acordo com seu julgamento médico.

8.1 Triagem/visita inicial O objetivo do período de triagem é confirmar a elegibilidade para continuar no estudo.

Os seguintes procedimentos, avaliações e medidas laboratoriais serão conduzidos para determinar a elegibilidade do participante:

1. A equipe de pesquisa fará a triagem dos participantes em potencial ao ser notificada de sua admissão na UTI ou na UTI de Queimados com base nos critérios de inclusão/exclusão do estudo. (assim como está escrito aqui - os sujeitos serão examinados e consentidos aqui).
2. Uma biópsia diagnóstica será obtida do paciente no dia da admissão pelo pessoal apropriado da instituição. (esta é uma biópsia clínica ou uma biópsia de pesquisa)
3. Os resultados da biópsia diagnóstica serão revisados ​​pela equipe de pesquisa para determinar a elegibilidade para continuar no estudo dentro de 2 a 3 dias após a admissão.

Randomização: ocorrerá por um sistema de número aleatório gerado por computador, centralizado e seguro. A randomização será estratificada pelo prognóstico basal SJS/TEN (SCORTEN) e ocorrerá em blocos de tamanhos 3 e 6 que variam aleatoriamente. Os indivíduos serão alocados 1:1:1 para ciclosporina mais o melhor tratamento de suporte, etanercepte mais o melhor tratamento de suporte ou apenas o melhor tratamento de suporte. A continuação do paciente no estudo dependerá de um quadro clínico compatível em combinação com patologia de suporte. Como a patologia pode levar 48 horas para voltar, no entanto, a randomização do sujeito ocorrerá antes da disponibilidade dos resultados da biópsia.

Pacientes, médicos assistentes e avaliadores de resultados serão cegos para o tratamento alocado. O esquema de randomização central fornecerá aos farmacêuticos do local um código de medicamento exclusivo correspondente aos medicamentos do estudo ou ao placebo correspondente. Estes serão mantidos em recipientes codificados idênticos. Somente o centro de estudo e a farmácia local estarão cientes do esquema de codificação. O mascaramento será realizado da seguinte forma: 1) Ciclosporina: medicamento do estudo administrado de acordo com o protocolo por 2 semanas. Uma única injeção SC é administrada no primeiro dia de internação. Com uma segunda injeção aplicada no 4º dia de internação.; 2) Etanercept: Medicamento do estudo administrado de acordo com o protocolo. Receba solução salina IV por 2 semanas para imitar o esquema da ciclosporina. Injeção subcutânea de etanercept administrada no dia 1 do estudo e no dia 4 do estudo; 3) Terapia de suporte: Uma única injeção SC de solução salina no Dia 1 e Dia 4 para imitar etanercepte e solução salina normal por 14 dias para imitar o esquema de ciclosporina.

8.2 Visitas de Estudo ou Avaliações de Estudo

Também conforme listado no plano de pesquisa, instalações e recursos e plano de laboratório detalhado).

8.3 Visitas não programadas (após a alta entre 3 e 12 meses de acompanhamento) Após a alta, o paciente terá alta aos cuidados de sua equipe clínica que geralmente incluirá acompanhamento com dermatologia e oftalmologia no mínimo e se a atividade da doença aumentar ou surgirem outras preocupações, eles serão solicitados a entrar em contato com a equipe clínica; no entanto, o pessoal do estudo também deve ser contatado e o participante pode ser solicitado a retornar para uma visita "não agendada".

9. Armazenamento de bioespécimes (ver plano de laboratório completo) 10. Critérios para participante e conclusão do estudo e término prematuro do estudo

uma. Regras de Interrupção do Participante e Critérios de Retirada

Os participantes podem ser encerrados prematuramente do estudo pelos seguintes motivos:

1. O participante opta por retirar o consentimento de todas as atividades futuras do estudo, incluindo o acompanhamento.
2. O participante está "perdido no acompanhamento" (ou seja, nenhum acompanhamento adicional é possível porque as tentativas de restabelecer o contato com o participante falharam). [use critérios específicos para definir "perda de acompanhamento"]
3. O participante morre.
4. O participante é retirado do estudo.
5. Regras de parada de segurança individual conforme definido na seção de drogas do estudo.

Regras de parada de estudo:

Planejamos duas análises intermediárias para permitir a interrupção precoce da eficácia. Essas análises ocorrerão quando tivermos adquirido medidas de resultados para um terço e dois terços da amostra alvo total. Usaremos a regra de Haybittle-Peto aplicada a cada uma das três comparações par a par de Mann-Whitney de tempo para reepitelização entre os braços. Assim como na análise primária, os pacientes que morrerem antes de alcançar a reepitelização receberão o tempo máximo observado para reepitelização mais um, de modo a garantir que a morte seja tratada como pior do que qualquer outro tempo para um tratamento bem-sucedido. Um braço será declarado inferior ao outro se o valor-p para a diferença for menor que 0,001. Nenhum ajuste será feito na análise final para testes intermediários. Se um braço for considerado inferior a outro braço, o Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados será instruído a considerar fortemente a interrupção do recrutamento para esse braço. Se um braço for inferior a ambos os outros braços, o Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados será instruído a interromper imediatamente o recrutamento no braço inferior. Se os outros dois braços também diferirem com um valor p menor que 0,001, o recrutamento será interrompido em todos os braços. Não teremos regras formais de interrupção para resultados de segurança diferentes do tempo até a reepitelização, mas o Comitê de Monitoramento de Dados será explicitamente mandatado para considerar cuidadosamente quaisquer sinais de segurança com vistas a interromper o recrutamento se surgir algum sinal de segurança esperado ou inesperado.

b. Substituição do participante Se um participante se retirar ou for retirado do estudo, nenhum outro dado ou amostra será coletado. O participante não será substituído.

c. Acompanhamento após a retirada precoce do estudo Os participantes que se retirarem do estudo serão retirados do estudo e nenhum outro dado ou amostra será coletado. As drogas e intervenções do estudo não continuarão mais depois que o paciente for retirado do estudo. Os dados e amostras coletados durante o tempo de participação no estudo ainda serão mantidos para análise do estudo.

11. Monitoramento e relatórios de segurança (consulte a seção 3.3 do plano de monitoramento de segurança de dados)