NATIENS: Gestión Óptima y Mecanismos del SJS/TEN (NATIENS)

Antecedentes y justificación científica El síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) son reacciones adversas farmacológicas mediadas inmunológicamente graves y potencialmente mortales que representan la misma enfermedad en un espectro de gravedad que afecta a 60.000 pacientes por año en todo el mundo con una incidencia de 5 casos por 1.000.000 en los Estados Unidos. Este estudio ha sido precedido por una fase de planificación para garantizar la prueba y el desarrollo de una infraestructura y procedimientos operativos estandarizados en todos los sitios. La justificación científica de este estudio es la falta de un tratamiento basado en la evidencia para SJS/NET. El estudio tendrá como objetivo establecer la terapia clínicamente más efectiva para SJS/NET, ya que actualmente no hay evidencia de nivel 1A para ningún tratamiento por encima de la atención de apoyo agresiva que todavía tiene equilibrio en cuanto al estándar de atención. Se llevará a cabo un ensayo controlado aleatorio multicéntrico, de tres brazos, doble ciego, doble simulación, con una inscripción planificada de 267 pacientes durante 6 años para evaluar cuál de los cuidados de apoyo, la ciclosporina o el etanercept, conduce al menor tiempo para completar la recuperación. epitelización. El entorno controlado del ensayo clínico proporciona la base para la cual las muestras se pueden recolectar secuencialmente para responder preguntas mecánicas importantes. Las muestras recolectadas en el curso del estudio incluirán ADN, ARN, plasma, suero, células de líquido de ampollas y sobrenadante, epidermis desprendida y biopsias de piel con sacabocados. Las muestras se almacenarán en biobancos para realizar una secuenciación de HLA de alta resolución específica inmediata, perfiles de citocinas y análisis multidimensionales de una sola célula para identificar marcadores biológicos que tengan el potencial de predecir el riesgo y el resultado de SJS/NET. Se realizará un estudio farmacocinético para evaluar la disposición de ciclosporina y etanercept en un subconjunto de pacientes. Las muestras serán biobanco para su posterior análisis para otros estudios transcriptómicos, proteómicos y del genoma completo. Estos estudios mecanísticos nos permitirán obtener información importante sobre la inmunopatogénesis del SJS/NET. Nuestro estudio será el primero en examinar en un diseño controlado aleatorio ciego tanto el manejo como los mecanismos de SJS/TEN. Anticipamos que esto conducirá a nuevas formas de prevenir, diagnosticar y tratar SJS/TEN, y creará una hoja de ruta y una base de evidencia para estudios en reacciones adversas graves a medicamentos mediadas inmunológicamente y otras enfermedades mediadas inmunológicamente.

Intervenciones La atención de apoyo es el estándar de atención actualmente aceptado para SJS/TEN. El tratamiento sistémico de SJS/TEN y los agentes preferidos siguen siendo un tema de debate y controversia. Los estudios de observación realizados durante los últimos 15 años sugieren que la ciclosporina y el etanercept pueden ser tratamientos prometedores.

1. Estudio Hipótesis/Objetivos 1.1. Hipótesis Nuestra hipótesis principal es que tanto la ciclosporina como el etanercept mostrarán beneficios sobre el tratamiento de apoyo solo y que etanercept 50 mg por vía subcutánea administrado el día 1 del estudio y repetido el día 4. Además, planteamos la hipótesis de que descubriremos una serie de predictores genéticos y biológicos de ambos. aparición y pronóstico de SJS/TEN, incluidas asociaciones genéticas (HLA y otras), biomarcadores de citoquinas que predicen ese curso y la probabilidad de reepitelización y estudios multidimensionales unicelulares que identificarán objetivos prometedores para el pronóstico y el tratamiento.

   1.2. Objetivo(s) principal(es) Nuestro objetivo principal es realizar un estudio de fase III, multicéntrico, controlado, aleatorizado, doble ciego, aleatorizado, de tres brazos, para determinar si dos intervenciones terapéuticas, la ciclosporina y el etanercept, mejorarán los resultados a corto plazo asociados con el síndrome de Stevens-Johnson. y necrólisis epidérmica tóxica (SJS/NET) sobre la mejor atención de apoyo armonizada sola. Nuestra hipótesis es que tanto etanercept como ciclosporina mostrarán un beneficio sobre la atención de apoyo sola y que etanercept 50 mg por vía subcutánea el día 0 del estudio y repetido 72 horas después el día 3 del estudio para todos los sujetos mostrará un beneficio significativo sobre la ciclosporina y la atención de apoyo sola. La justificación para una segunda dosis es la corta vida media del fármaco y la dosificación habitual de dos veces por semana en otras afecciones de la piel, como la psoriasis, y un reciente estudio aleatorizado no ciego de etanercept en SJS/TEN que usó dosis repetidas de etanercept.

   Objetivo(s) secundario(s) Los objetivos secundarios de este estudio son determinar los resultados secundarios agudos y los resultados clínicos secundarios a los 3 y 12 meses (ver resultados secundarios) y determinar los mecanismos moleculares y celulares del SJS/TEN a través de la recolección de ADN cronometrado, PBMC, ARN, líquido de ampollas y células y piel de líquido de ampollas. Presumimos que los pacientes tendrán secuelas significativas identificadas a los 3 y 12 meses que diferirán entre los brazos de tratamiento. Nuestra hipótesis es que las intervenciones de tratamiento tendrán un impacto significativo en las señales citotóxicas y de citoquinas y que estos biomarcadores se correlacionarán con los resultados primarios y secundarios. Además, planteamos la hipótesis de que se encontrarán asociaciones genéticas significativas (en particular HLA de clase I) en asociación con SJS/TEN inducido por fármacos.

2. Diseño del estudio 2.1. Descripción del diseño del estudio Este es un ensayo controlado con placebo, multicéntrico, de fase III, aleatorizado, doble ciego, doble simulación, que compara la ciclosporina, el etanercept y la mejor atención de apoyo para el tratamiento del SJS/TEN. Se planea una inscripción total de 267 sujetos (89 por brazo) en 24 sitios. El tamaño de la muestra se basa en una potencia del 90 % para determinar el resultado primario y una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) de un día para la reepitelización completa de la piel. El estudio se inscribirá desde múltiples sitios debido a la baja incidencia de SJS/NET en sitios individuales y la necesidad de identificar pacientes con criterios de inclusión muy específicos, incluidos aquellos que no han tenido más de 5 días desde el inicio de los síntomas hasta la presentación. Nuestro objetivo es completar la inscripción en un período de 6 años.

   Los sujetos adultos que den su consentimiento (≥18 años de edad) que cumplan con los criterios clínicos para el diagnóstico de SJS/NET se someterán a una aleatorización estratificada según el pronóstico inicial de SJS/NET (SCORTEN) y se asignarán 1:1:1 a ciclosporina más la mejor atención de apoyo, etanercept más la mejor atención de apoyo o la mejor atención de apoyo sola. La aleatorización ocurrirá mediante una herramienta de aleatorización aleatoria generada por computadora central segura en línea en REDCap utilizando bloques permutados de tamaños 3 y 6.

   El período de tratamiento activo es desde la aleatorización hasta que se logra la reepitelización. Se espera que esto sea como máximo 21 días. El resultado primario es el tiempo (días) hasta la reepitelización completa de la piel. Los sujetos serán seguidos en el hospital durante su ingreso; los pacientes con SJS/NET en este estudio recibirán el fármaco activo o el placebo por vía intravenosa durante al menos 14 días. El plan será el primer alta del hospital que ocurra al completar los 14 días completos de placebo versus tratamiento activo si se ha producido una reepitelización completa en ese momento, pero no hasta que se haya completado la reepitelización. La muerte es un riesgo competitivo para el resultado primario (consulte la sección 4.4 del plan estadístico). Los sujetos serán seguidos durante 3 meses y 12 meses después de la reepitelización completa. En circunstancias en las que los pacientes son dados de alta inadvertidamente antes de la reepitelización completa, un seguimiento apropiado y comparable para proporcionar documentación de la atención adecuada de heridas, ojos y uroginecológica y del momento de la reepitelización completa en un centro de investigación clínica en sitios de apoyo y/ o los servicios de ensayos clínicos del efecto Hawthorne (ver manual de operaciones).

   2.2. Estratificación, aleatorización y cegamiento/enmascaramiento

   La aleatorización ocurrirá mediante un sistema de números aleatorios generado por computadora en línea central seguro en REDCap. La aleatorización se estratificará según el pronóstico inicial de SJS/TEN (SCORTEN) y ocurrirá en bloques aleatorios de tamaños 3 y 6. Los sujetos se asignarán 1:1:1 a ciclosporina más la mejor atención de apoyo, etanercept más la mejor atención de apoyo o la mejor atención de apoyo sola. Los pacientes, los médicos tratantes y los evaluadores de resultados estarán cegados al tratamiento asignado. Todos los pacientes recibirán atención de apoyo, ya sea con un placebo doble o con el fármaco del estudio (ciclosporina o etanercept) más placebo. El esquema de aleatorización central proporcionará al farmacéutico del sitio un código de medicamento único correspondiente a los medicamentos del estudio y los placebos correspondientes. Estos se mantendrán en contenedores idénticos y codificados. Solo la farmacia central del estudio y la farmacia del sitio que preparará las preparaciones para el cegamiento conocerán el esquema de codificación. El enmascaramiento se realizará de la siguiente manera:

   • Ciclosporina: el fármaco del estudio se administra según el protocolo durante 2 semanas. Se administra una única inyección SC el día 0 del estudio de la admisión y el día 3 del estudio.
   • Etanercept: fármaco del estudio administrado según el protocolo en los días 0 y 3 del estudio. Recibir solución salina normal IV durante 2 semanas para imitar el programa de ciclosporina.
   • Terapia de apoyo: una sola inyección SC de solución salina el día 0 y el día 3 del estudio del ingreso y 14 días adicionales de placebo de solución salina normal IV para imitar el programa de ciclosporina 2.2.1. Procedimiento para desenmascarar/desenmascarar El desenmascaramiento debe ser aprobado por el monitor médico del estudio, a menos que se haya desarrollado una afección que ponga en peligro la vida inmediatamente y el monitor médico no esté disponible. El investigador del sitio notificará a los presidentes de protocolo y al centro de coordinación estadística y clínica del estudio sobre el evento de desenmascaramiento al siguiente día hábil. El desenmascaramiento de emergencia también se informará a la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB). Se registrará un informe completo del evento, incluida la fecha, la hora del desenmascaramiento, el motivo o la decisión de desenmascarar y el nombre de la persona que tomó la decisión y los nombres del Monitor Médico y otras personas que fueron notificadas. Los motivos por los que se desenmascara el tratamiento de un participante se incluirán en el informe final del estudio. El desenmascaramiento del estudio debido a un análisis intermedio aprobado, un análisis final o la finalización del estudio requerirá la aprobación por escrito del patrocinador del instituto (NIAID).

3. Selección de Participantes y Centros Clínicos/Laboratorios 3.1. Justificación de la población del estudio La inscripción de sujetos reflejará la población en general en nuestros centros participantes. Todos los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión serán evaluados para su inscripción en el estudio. No discriminaremos por motivos de sexo, raza o etnia. Las mujeres, incluidas aquellas en edad fértil, se incluirán en el ensayo.

   Atención de apoyo Siempre se utiliza atención de apoyo de alta calidad en el tratamiento del SJS/NET. Sabemos que puede disminuir la posibilidad de complicaciones graves y muerte incluso en ausencia de medicamentos adyuvantes para tratar la afección.

   No hay efectos secundarios significativos asociados con la atención de apoyo, aparte de la posible incomodidad con los cambios de vendaje.

   3.5. Riesgos de otros medicamentos especificados en el protocolo Ciclosporina

   Los riesgos de la venopunción (moretones en el sitio y muy bajo riesgo de infección) se aplican ya que la ciclosporina es un medicamento intravenoso. Existe una amplia experiencia con este medicamento en SJS/TEN para el tratamiento de otras afecciones. En general, se han observado pocos efectos secundarios cuando se usa para SJS/NET. Cuando han ocurrido, no han tenido un impacto a largo plazo en la persona que recibe el medicamento. Los riesgos incluyen:

   Menos probable (5% a 20%):

   • Cambios leves en la función renal: 1-6% tuvo cambios leves en la función renal que requirieron un cambio de dosis; Las infecciones graves no fueron más frecuentes que las tratadas con un uso a corto plazo, como se propone en este estudio. Se han experimentado síntomas similares a los de la gripe y una predisposición a las infecciones pulmonares en el 8-10% de los pacientes con uso a largo plazo (meses a años).

   Raros (1% a 4%):

   • Hipertensión: 1-3% necesitaban bajar su presión arterial. Muy raro pero grave (menos del 1%): los problemas graves de hígado o riñón pueden ser permanentes en quienes toman ciclosporina durante más de un año. Los pacientes que reciben ciclosporina bajo el protocolo NATIENS se someterán a tratamiento por un corto período de tiempo; por lo tanto, la posibilidad de que esto ocurra en este estudio es extremadamente improbable. El protocolo del estudio NATIENS incorpora una estrecha vigilancia de la disfunción hepática o renal.

   Se documentará la interrupción del medicamento del estudio en el caso de efectos inminentemente amenazantes para los órganos, alergia de tipo I o reacciones inmunitarias raras (p. ej., púrpura trombocitopénica trombótica] en el caso de la ciclosporina). La ciclosporina sería el único brazo en el que esto podría ocurrir, ya que el protocolo es para 2 semanas de tratamiento.

   Un investigador y un coordinador de investigación estarán disponibles las 24 horas del día tanto en el Centro de Coordinación de Vanderbilt como en el Centro de Coordinación de Ottawa. El formulario de consentimiento tiene números de contacto para comunicarse con el personal del estudio. En caso de que un investigador o coordinador de investigación esté de vacaciones o fuera de la ciudad, se proporcionará la cobertura adecuada.

   La seguridad del participante seguirá siendo de primordial importancia. Todos los pacientes se someterán a un control intensivo mientras estén en el hospital de acuerdo con las prácticas habituales de la UCI y la Unidad de Quemados.

   3.6. Riesgos de los procedimientos del estudio Venopunción y muestras de sangre: El protocolo requiere que a los pacientes se les extraiga sangre con fines de investigación. Los riesgos de extraer sangre son poco comunes y pueden incluir sangrado, infecciones menores y hematomas. Las extracciones de sangre pueden ser dolorosas. Algunas personas pueden sentirse débiles o mareadas. La cantidad de sangre extraída representa un pequeño porcentaje de la cantidad del volumen total de sangre y no representará un riesgo significativo para el paciente. Las muestras están planificadas para alinearse con las muestras de sangre tomadas en el curso de la atención clínica habitual para minimizar la necesidad de repetir la venopunción. El muestreo de sangre lo realizan enfermeras capacitadas o flebotomistas con experiencia en la realización de punciones venosas. También hemos alineado nuestras muestras de sangre relacionadas con el estudio con las que se toman para la atención habitual de los pacientes. También se realizan múltiples pruebas en sangre de los mismos tubos de muestra. Esto minimiza el volumen de sangre necesario para completar los Objetivos 2 y 3 y reduce significativamente el número de pinchazos con agujas.

   Muestras de tejido: Se tomarán muestras de tejido para comprender el proceso de la enfermedad de SJS/TEN. Siempre que sea posible, se tomará una muestra de piel sana para comparar. Cuando se puedan tomar muestras de piel normal, esto se discutirá con el paciente. Algunos pacientes tienen poca piel sana para tomar muestras. Los riesgos incluyen principalmente sangrado menor, una pequeña posibilidad de infección y una pequeña cicatriz.

   Todo el muestreo de tejido será realizado por un médico experimentado para reducir el riesgo de complicaciones.

   Hisopo salival: No existen riesgos significativos asociados con las muestras de saliva que se recolectan. En aquellos con afectación de la mucosa oral debido a SJS/NET, puede haber irritación o un pequeño grado de incomodidad mientras se extrae una muestra.

   Recolección de líquido de la ampolla: este proceso consiste en aspirar líquido de una ampolla intacta. Hay un riesgo muy bajo de infección, pero no hay molestias con el procedimiento.

4. Agente/dispositivo/intervención en investigación (consulte el folleto para investigadores, sección 5) 4.1. Responsabilidad por medicamentos Según el Título 21 del Código de Regulaciones Federales (21CFR §312.62), el investigador mantendrá registros adecuados de la disposición del agente en investigación, incluida la fecha y la cantidad del medicamento recibido, a quién se entregó el medicamento (participante- contabilidad por participante), y una contabilidad detallada de cualquier droga destruida accidental o deliberadamente.

   El sitio de estudio mantendrá registros de recepción, almacenamiento, uso y disposición. Se mantendrá actualizado un registro de dispensación de medicamentos para cada participante. Este registro contendrá la identificación de cada participante y la fecha y cantidad de medicamento dispensado. Todos los registros relacionados con la disposición del producto en investigación estarán disponibles para su inspección. Cualquier producto restante será destruido de acuerdo con las normas de farmacia.

   4.2. Evaluación del cumplimiento del participante con el agente en investigación Todos los medicamentos serán administrados por el investigador y/o el personal del estudio en la Unidad de quemados. La administración de los medicamentos del estudio será presenciada por el investigador y/o el personal del estudio. El volumen total del medicamento del estudio infundido se comparará con el volumen total preparado para determinar el cumplimiento de cada dosis administrada.

   4.3. Prevención y Manejo de Toxicidad Etanercept: No se permiten modificaciones. Ciclosporina: el estudio es ciego y las reglas de ajuste y suspensión que se aplican principalmente a la ciclosporina serán realizadas por farmacéuticos no ciegos de acuerdo con reglas bien definidas. Se proporcionará una tabla para las interacciones medicamentosas graves anticipadas con ciclosporina y para los pacientes en los que esos medicamentos sean necesarios, estos pacientes pueden ser excluidos del estudio. Los efectos secundarios de los medicamentos que no sean graves, como la hipertensión diastólica o la insuficiencia renal leve, se controlarán médicamente mientras se mantenga el cegamiento. Por ejemplo, los ajustes estándar para la ciclosporina se realizarán en función de la creatinina sérica y el control de la presión arterial. Estas órdenes serán escritas y realizadas por un farmacéutico no ciego. La dosis ajustada aparecerá en la bolsa IV de ciclosporina/placebo y el equipo de tratamiento permanecerá ciego en cuanto al brazo de tratamiento del paciente. La creatinina será monitoreada diariamente por un farmacéutico no cegado en cada sitio para todos los pacientes. Un algoritmo de ajuste de dosis estándar para mantener una creatinina objetivo de 100 mm. Si >3 ajustes de dosis, con 48 horas de diferencia, no logran controlar los aumentos de creatinina más allá de este umbral, se suspende la ciclosporina. Cualquier tratamiento del estudio también se detendrá en presencia de cualquier toxicidad de grado 3-4 (p. leucoencefalopatía) o creatinina >150% del valor inicial y presión arterial diastólica >110 o sistólica persistentemente >160 mmHg, que es un indicador común de toxicidad por ciclosporina.

   6.5 Interrupción prematura del agente en investigación Los pacientes que suspendan cualquier medicamento del estudio serán analizados mediante un análisis por intención de tratar y se les dará seguimiento por complicaciones de SJS/NET según el protocolo del estudio. La detención por falta de eficacia ocurrirá de acuerdo con las reglas de detención descritas previamente. La terapia del estudio puede suspenderse prematuramente para cualquier participante por cualquiera de las siguientes razones: 1. Toxicidad de grado 3 o 4 2. Toxicidad que no ha respondido al manejo clínico (ver ciclosporina arriba); 3. Medicamentos necesarios que interactúan con ciclosporina (según tabla de protocolo) 4. Solicitud del paciente. A todos los pacientes se les administra el fármaco en la UCI y el investigador y/o el personal del estudio los controlan las 24 horas del día para detectar signos y síntomas adversos. Si se observan signos adversos, los pacientes serán evaluados por médicos de diversas especialidades, incluidos cuidados intensivos y dermatología. Luego de las evaluaciones, se tomarán decisiones para disminuir, ajustar o suspender la dosis. Cada sitio será manejado individualmente para el tratamiento de reacciones adversas.

   La terapia del estudio también puede suspenderse prematuramente para cualquier participante si el investigador cree que el tratamiento del estudio ya no es lo mejor para el participante.

5. Otros medicamentos 5.1. Medicamentos concomitantes 5.1.1. Lidocaína al 1 % con epinefrina prescrita por el protocolo en una dilución de 1:100 000 como anestesia local en el momento de la obtención de muestras de biopsia (para biopsias de investigación) 5.1.2. Otros medicamentos concomitantes permitidos Todos los agentes tópicos para el cuidado de heridas y ojos están permitidos como se describe en los respectivos protocolos de atención de apoyo.

   5.2. Medicamentos profilácticos Cualquier medicamento que no interactúe (según el protocolo de ciclosporina) puede administrarse a discreción del equipo clínico.

   5.3. Medicamentos prohibidos 1) Medicamentos que interactúan con la ciclosporina donde existen alternativas adecuadas20,21; 2) agentes inmunomoduladores distintos de los utilizados en este ensayo clínico

   Los siguientes medicamentos se considerarán contraindicados durante el curso del estudio. Si los pacientes toman estos medicamentos y hay una alternativa disponible, debe sustituirse:

   Aliskireno, atorvastatina, bosentán, ácido cólico, cladribina, conivaptán, crizotinib, dronedarona, elagolix, enzalutamida, eplerenona, foscarnet, cualquier fármaco nuevo que se descubra que es un inhibidor significativo de CYP3A4 o inhibidor de glicoproteína p/ABCB1). En el manual de operaciones se incluye una lista completa de medicamentos que interactúan y medicamentos que pueden interactuar.

   5.4. Medicamentos de rescate La ciclosporina aumenta la presión arterial. La presión arterial se controlará mediante la administración de medicamentos para bajar la presión arterial que no interactúen a discreción del médico tratante. La ciclosporina también podría disminuir la función renal. Los pacientes serán tratados según los protocolos estándar de atención para pacientes con insuficiencia renal aguda (consulte el manual de operaciones para conocer los procedimientos detallados).

6. Procedimientos del estudio (para conocer los procedimientos de laboratorio y el cronograma de muestreo, consulte la sección 5, plan integral de laboratorio) Inscripción El estudio de investigación se explicará en términos sencillos a cada posible participante de la investigación. El participante potencial firmará un formulario de consentimiento informado antes de someterse a cualquier procedimiento del estudio. Una vez que el participante y el personal clave del estudio hayan firmado y completado el consentimiento informado, se considerará que el participante está inscrito en el estudio y se le asignará un número de participante único. El consentimiento se obtendrá en el momento del encuentro clínico o diagnóstico. Para identificar inicialmente a los pacientes para obtener el consentimiento, se pueden revisar los registros médicos para determinar su idoneidad o el servicio de admisiones (p. ej., emergencia, unidad de cuidados intensivos, cirugía de quemados) puede identificar a los pacientes adecuados para el equipo de estudio. Luego, un profesional de la salud del equipo de investigación del personal clave discutirá el estudio con los posibles participantes (o los sustitutos de la toma de decisiones) u obtendrá permiso para que el personal de investigación discuta el estudio. En casos raros donde se requiere tratamiento de emergencia (por ejemplo, nivel alterado de conciencia, falta de capacidad), aún puede ocurrir la inscripción; sin embargo, el equipo de investigación requerirá la confirmación del consentimiento en la primera oportunidad después de que el paciente haya sido tratado inicialmente o se haya restaurado la capacidad. Se obtendrá el consentimiento de un decisor suplente o del paciente en el momento más temprano posible y el sujeto será reconsentido cuando recupere su capacidad de decisión médica. Se mantendrá una copia del consentimiento del paciente en el expediente del paciente. Está disponible en inglés y español. Si se retira el consentimiento en cualquier momento, se debe determinar en qué aspecto del estudio se retira el consentimiento (p. ej., consentimiento para el uso de muestras genéticas o el estudio en sí). En caso de retiro total del consentimiento, el equipo tratante podrá modificar cualquiera de los procedimientos del estudio según su criterio médico.

8.1 Visita de selección/basal El propósito del período de selección es confirmar la elegibilidad para continuar en el estudio.

Se llevarán a cabo los siguientes procedimientos, evaluaciones y medidas de laboratorio para determinar la elegibilidad de los participantes:

1. El personal de investigación evaluará a los posibles participantes al recibir la notificación de su ingreso en la UCI o en la UCI para quemaduras en función de los criterios de inclusión/exclusión del estudio. (así como está escrito aquí - los sujetos serán evaluados y consentidos aquí).
2. El personal apropiado de la institución obtendrá una biopsia diagnóstica con sacabocados del paciente el día de la admisión. (es esta una biopsia clínica o una biopsia de investigación)
3. El personal de investigación revisará los resultados de la biopsia de diagnóstico para determinar la elegibilidad para continuar en el estudio dentro de los 2 a 3 días posteriores a la admisión.

Aleatorización: ocurrirá mediante un sistema de números aleatorios central seguro en línea generado por computadora. La aleatorización se estratificará según el pronóstico inicial de SJS/TEN (SCORTEN) y ocurrirá en bloques aleatorios de tamaños 3 y 6. Los sujetos se asignarán 1:1:1 a ciclosporina más la mejor atención de apoyo, etanercept más la mejor atención de apoyo o la mejor atención de apoyo sola. La continuación del paciente en el estudio dependerá de un cuadro clínico compatible en combinación con patología de apoyo. Dado que la patología puede tardar 48 horas en volver, sin embargo, la aleatorización de los sujetos se realizará antes de que estén disponibles los resultados de la biopsia.

Los pacientes, los médicos tratantes y los evaluadores de resultados estarán cegados al tratamiento asignado. El esquema de aleatorización central proporcionará a los farmacéuticos del sitio un código de medicamento único correspondiente a los medicamentos del estudio o al placebo correspondiente. Estos se mantendrán en contenedores idénticos y codificados. Solo el centro de estudio y la farmacia local conocerán el esquema de codificación. El enmascaramiento se realizará de la siguiente manera: 1) Ciclosporina: fármaco del estudio administrado según protocolo durante 2 semanas. Se administra una sola inyección SC el día 1 de la admisión. Con una segunda inyección administrada el día 4 de ingreso.; 2) Etanercept: fármaco del estudio administrado según el protocolo. Recibir solución salina normal IV durante 2 semanas para imitar el programa de ciclosporina. Inyección subcutánea de etanercept administrada el día 1 y el día 4 del estudio; 3) Terapia de apoyo: una sola inyección SC de solución salina el día 1 y el día 4 para imitar a etanercept y solución salina normal durante 14 días para imitar el programa de ciclosporina.

8.2 Visitas de estudio o evaluaciones de estudio

También como se indica en el plan de investigación, instalaciones y recursos, y plan de laboratorio detallado).

8.3 Visitas no programadas (después del alta entre 3 y 12 meses de seguimiento) Después del alta, el paciente será dado de alta para recibir atención de su equipo clínico que generalmente incluirá un seguimiento con dermatología y oftalmología como mínimo y si la actividad de la enfermedad aumenta o surgen otras inquietudes, se les pedirá que se comuniquen con el equipo clínico; sin embargo, también se debe contactar al personal del estudio y se le puede pedir al participante que regrese para una visita "no programada".

9. Almacenamiento de muestras biológicas (consulte el plan integral de laboratorio) 10. Criterios para la finalización del estudio y del participante y la finalización prematura del estudio

una. Reglas de detención de participantes y criterios de retiro

Los participantes pueden ser cancelados prematuramente del estudio por las siguientes razones:

1. El participante elige retirar el consentimiento de todas las actividades futuras del estudio, incluido el seguimiento.
2. El participante está "perdido para el seguimiento" (es decir, no es posible realizar más seguimiento porque han fallado los intentos de restablecer el contacto con el participante). [usar criterios específicos para definir "pérdidas durante el seguimiento"]
3. El participante muere.
4. El participante es retirado del estudio.
5. Reglas de parada de seguridad individual según se define en la sección de medicamentos del estudio.

Estudie las reglas de parada:

Planeamos dos análisis intermedios para permitir la interrupción temprana de la eficacia. Estos análisis se llevarán a cabo cuando hayamos adquirido medidas de resultado para un tercio y dos tercios de la muestra objetivo total. Usaremos la regla de Haybittle-Peto aplicada a cada una de las tres comparaciones de tiempo de reepitelización entre brazos de Mann-Whitney por pares. Al igual que con el análisis primario, a los pacientes que mueren antes de lograr la reepitelización se les asignará el tiempo máximo observado hasta la reepitelización más uno, para garantizar que la muerte sea tratada como peor que cualquier otro tiempo hasta el éxito del tratamiento. Un brazo se declarará inferior a otro si el valor p de la diferencia es inferior a 0,001. No se realizará ningún ajuste al análisis final para las pruebas intermedias. Si se determina que un brazo es inferior a otro brazo, se le indicará a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos que considere seriamente detener el reclutamiento a ese brazo. Si se determina que un brazo es inferior a los otros dos brazos, se le indicará a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos que detenga inmediatamente el reclutamiento en el brazo inferior. Si los otros dos brazos también difieren con un valor de p inferior a 0,001, se detendrá el reclutamiento en todos los brazos. No tendremos reglas de interrupción formales para los resultados de seguridad diferentes del momento de la reepitelización, pero el Comité de Monitoreo de Datos tendrá el mandato explícito de considerar cuidadosamente cualquier señal de seguridad con miras a detener el reclutamiento si surge alguna señal de seguridad esperada o inesperada.

b. Reemplazo del participante Si un participante se retira o es retirado del estudio, no se recopilarán más datos ni muestras. El participante no será reemplazado.

C. Seguimiento después del retiro temprano del estudio Los participantes que se retiren del estudio serán retirados del estudio y no se recopilarán más datos ni muestras. Los medicamentos del estudio y las intervenciones ya no continuarán después de que el paciente sea retirado del estudio. Los datos y muestras recopilados durante el tiempo de participación en el estudio se conservarán para el análisis del estudio.

11. Monitoreo e informes de seguridad (consulte la sección 3.3 del plan de monitoreo de seguridad de datos)