NATIENS: Optimální řízení a mechanismy SJS/TEN (NATIENS)

Pozadí a vědecké zdůvodnění Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) jsou závažné, život ohrožující imunologicky zprostředkované nežádoucí reakce na léky představující stejné onemocnění napříč spektrem závažnosti, které postihuje 60 000 pacientů ročně na celém světě s incidencí 5 případů na 1 000 000 ve Spojených státech. Této studii předcházela fáze plánování s cílem zajistit testování a vývoj standardizované infrastruktury a provozních postupů napříč lokalitami. Vědeckým odůvodněním této studie je nedostatek léčby SJS/TEN založené na důkazech. Cílem studie bude stanovit klinicky nejúčinnější terapii SJS/TEN, protože v současné době neexistují důkazy úrovně 1A pro jakoukoli léčbu nad agresivní podpůrnou péčí, která má stále vyrovnaný standard péče. Bude provedena multicentrická, tříramenná, dvojitě zaslepená, dvojitě atrapa, randomizovaná kontrolovaná studie s plánovaným zahrnutím 267 pacientů po dobu 6 let, aby se vyhodnotilo, která z podpůrné léčby, cyklosporinu nebo etanerceptu vede k nejkratší době k dokončení re- epitelizace. Kontrolované uspořádání klinického hodnocení poskytuje základ, pro který mohou být postupně odebírány vzorky k zodpovězení důležitých mechanistických otázek. Vzorky odebrané v průběhu studie budou zahrnovat DNA, RNA, plazmu, sérum, buňky tekutiny z puchýřů a supernatant, odloupnutou epidermis a biopsie kůže. Vzorky budou uloženy do biobanky, aby bylo možné provést okamžité cílené sekvenování HLA s vysokým rozlišením, profilování cytokinů a jednobuněčné multidimenzionální analýzy k identifikaci biologických markerů, které mají potenciál předpovídat riziko a výsledek SJS/TEN. Farmakokinetická studie k posouzení dispozice cyklosporinu a etanerceptu bude provedena na podskupině pacientů. Vzorky budou biobankou pro pozdější analýzu pro další transkriptomické, proteomické studie celého genomu. Tyto mechanistické studie nám umožní získat důležité poznatky o imunopatogenezi SJS/TEN. Naše studie bude první, která v zaslepeném randomizovaném kontrolovaném designu prozkoumá jak management, tak mechanismy SJS/TEN. Očekáváme, že to povede k novým způsobům prevence, diagnostiky a léčby SJS/TEN a vytvoří plán a důkazy založené na studiích závažných imunologicky zprostředkovaných nežádoucích reakcí na léky a dalších imunologicky zprostředkovaných onemocnění.

Intervence Podpůrná péče je v současnosti uznávaným standardem péče o SJS/TEN. Systémová léčba SJS/TEN a preferované látky zůstávají předmětem debat a sporů. Observační studie provedené za posledních 15 let naznačují, že cyklosporin a etanercept mohou být slibnými léčebnými postupy.

1. Studijní hypotézy/cíle 1.1. Hypotézy Naší primární hypotézou je, že jak cyklosporin, tak etanercept budou prokazovat přínos oproti samotné podpůrné péči a že etanercept 50 mg subkutánně podaný 1. den studie a opakován 4. den. Dále předpokládáme, že objevíme řadu genetických a biologických prediktorů obou výskyt a prognóza SJS/TEN včetně genetických asociací (HLA a další), cytokinové biomarkery, které předpovídají tento průběh, a pravděpodobnost reepitelizace a jednobuněčné multidimenzionální studie, které určí slibné cíle pro prognózu a léčbu.

   1.2. Primární cíle Naším primárním cílem je provést tříramennou randomizovanou dvojitě zaslepenou kontrolovanou stratifikovanou multicentrickou studii fáze III na 25 místech, abychom zjistili, zda dvě terapeutické intervence – cyklosporin a etanercept zlepší krátkodobé výsledky spojené se Stevens-Johnsonovým syndromem a toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN) nad harmonizovanou nejlepší podpůrnou péčí samotnou. Naší hypotézou je, že jak etanercept, tak cyklosporin budou vykazovat přínos oproti samotné podpůrné léčbě a že etanercept 50 mg subkutánně v den studie 0 a opakován o 72 hodin později v den studie 3 pro všechny subjekty bude vykazovat významný přínos oproti samotnému cyklosporinu i podpůrné péči. Zdůvodněním pro druhou dávku je krátký poločas léčiva a obvyklé dávkování dvakrát týdně u jiných kožních onemocnění, jako je psoriáza, a nedávná nezaslepená randomizovaná studie etanerceptu u SJS/TEN, která používala opakované dávkování etanerceptu.

   Sekundární cíl(e) Sekundárními cíli této studie je určit akutní sekundární výsledky a sekundární klinické výsledky po 3 a 12 měsících (viz sekundární výsledky) a určit molekulární a buněčné mechanismy SJS/TEN prostřednictvím odběru časované DNA, PBMC, RNA, tekutina z puchýřů a tekutina z puchýřů a kůže. Předpokládáme, že pacienti budou mít významné následky identifikované ve 3. a 12. měsíci, které se budou lišit mezi léčebnými rameny. Předpokládáme, že léčebné intervence významně ovlivní cytotoxické a cytokinové signály a že tyto biomarkery budou korelovat s primárními a sekundárními výsledky. Dále předpokládáme, že významné genetické asociace (zejména HLA I. třídy) budou nalezeny ve spojení s lékem indukovaným SJS/TEN.

2. Návrh studie 2.1. Popis uspořádání studie Toto je tříramenná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě nefigurální, multicentrická placebem kontrolovaná studie fáze III srovnávající cyklosporin, etanercept a nejlepší podpůrnou péči pro léčbu SJS/TEN. Plánuje se celkový zápis 267 subjektů (89 na rameno) na 24 místech. Velikost vzorku je založena na 90% síle pro stanovení primárního výsledku a minimálním klinicky důležitém rozdílu (MCID) jeden den pro úplnou reepitelizaci kůže. Do studie bude zařazováno několik pracovišť kvůli nízkému výskytu SJS/TEN na jednotlivých pracovištích a potřebě identifikovat pacienty s velmi specifickými kritérii pro zařazení, včetně těch, kteří neměli od začátku symptomů do projevu více než 5 dní. Naším cílem je dokončit zápis po dobu 6 let.

   Souhlasící dospělí jedinci (≥18 let), kteří splňují klinická kritéria pro diagnózu SJS/TEN, podstoupí randomizaci stratifikovanou podle výchozí prognózy SJS/TEN (SCORTEN) a budou rozděleni v poměru 1:1:1 k cyklosporinu plus nejlepší podpůrná péče, etanercept plus nejlepší podpůrná péče nebo samotná nejlepší podpůrná péče. Randomizace bude probíhat pomocí zabezpečeného centrálního online, počítačem generovaného náhodného randomizačního nástroje v REDCap pomocí permutovaných bloků velikosti 3 a 6.

   Doba aktivní léčby je od randomizace do dosažení reepitelizace. Očekává se, že to bude maximálně 21 dní. Primárním výsledkem je čas (dny) do úplné reepitelizace kůže. Subjekty budou sledovány v nemocnici během jejich příjmu; pacienti s SJS/TEN v této studii budou dostávat aktivní lék nebo placebo intravenózně po dobu alespoň 14 dnů. Plán bude nejdříve propuštění z nemocnice, ke kterému dojde po dokončení celých 14 dnů placeba oproti aktivní léčbě, pokud v té době došlo k úplné reepitelizaci, ale ne až do úplné reepitelizace. Smrt je konkurenčním rizikem pro primární výsledek (viz oddíl 4.4 statistického plánu). Subjekty budou sledovány po dobu 3 měsíců a 12 měsíců po kompletní reepitelizaci. Za okolností, kdy jsou pacienti neúmyslně propuštěni před kompletní reepitelizací, je vhodné a srovnatelné sledování poskytnout dokumentaci o vhodné péči o ránu, oči a urogynekologii a o načasování kompletní reepitelizace v centru klinického výzkumu na podpůrných místech a/ nebo služby klinických zkoušek Hawthorne effect (viz provozní příručka).

   2.2. Stratifikace, Randomizace a Zaslepení/Maskování

   Randomizace bude probíhat pomocí zabezpečeného centrálního online, počítačem generovaného systému náhodných čísel v REDCap. Randomizace bude stratifikována podle výchozí prognózy SJS/TEN (SCORTEN) a bude probíhat v náhodně se měnících blocích velikosti 3 a 6. Subjekty budou rozděleny v poměru 1:1:1 k cyklosporinu plus nejlepší podpůrná péče, etanercept plus nejlepší podpůrná péče nebo samotná nejlepší podpůrná péče. Pacienti, ošetřující lékaři a hodnotitelé výsledků budou vůči přidělené léčbě zaslepeni. Všichni pacienti budou dostávat podpůrnou péči, buď s dvojitým placebem, nebo s jejich studovaným lékem (cyklosporinem nebo etanerceptem) plus placebem. Centrální randomizační schéma poskytne místnímu lékárníkovi jedinečný kód léku odpovídající buď studovaným lékům, nebo odpovídajícím placebu. Ty budou uchovávány v identických, kódovaných kontejnerech. Kódovací schéma bude znát pouze studijní centrální lékárna a místní lékárna, která bude připravovat přípravky pro zaslepení. Maskování bude probíhat následovně:

   • Cyklosporin: Studované léčivo se podává podle protokolu po dobu 2 týdnů. Jedna SC injekce se podává v den studie 0 přijetí a den studie 3.
   • Etanercept: Studované léčivo podávané podle protokolu ve dnech 0 a 3 studie. Po dobu 2 týdnů dostávat IV normální fyziologický roztok, aby se napodobil režim cyklosporinu.
   • Podpůrná terapie: Jedna SC injekce fyziologického roztoku v den studie 0 a v den studie 3 přijetí a dalších 14 dní IV normální fyziologický roztok placeba k napodobení cyklosporinového schématu 2.2.1. Postup pro odslepování/odmaskování Odslepování musí schválit lékař studie, pokud se nerozvinul stav bezprostředně ohrožující život a lékařský monitor není k dispozici. Zkoušející na místě oznámí předsedovi (předsedovi protokolu) a statistickému a klinickému koordinačnímu centru studie událost odslepení do následujícího pracovního dne. Nouzové odslepení bude také oznámeno Radě pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB). Bude zaznamenán úplný záznam události, včetně data, času odslepení, důvodu nebo rozhodnutí odslepit a jména jednotlivce, který rozhodnutí učinil, a jmen lékařů a dalších osob, které byly informovány. Důvody pro odslepení léčby účastníka budou uvedeny v závěrečné zprávě o studii. Odslepení studie z důvodu schválené prozatímní analýzy, závěrečné analýzy nebo ukončení studie bude vyžadovat písemný souhlas sponzora institutu (NIAID).

3. Výběr účastníků a klinických pracovišť/laboratoří 3.1. Odůvodnění pro studijní populaci Zápis subjektů bude odrážet celkovou populaci v našich zúčastněných centrech. Všechny subjekty, které splňují kritéria pro zařazení, budou podrobeny screeningu pro zařazení do studie. Nebudeme diskriminovat na základě pohlaví, rasy nebo etnického původu. Do studie budou zahrnuty ženy, včetně těch, které mohou otěhotnět.

   Podpůrná péče Při léčbě SJS/TEN je vždy využívána kvalitní podpůrná péče. Víme, že to může snížit pravděpodobnost vážných komplikací a úmrtí i při absenci adjuvantních léků k léčbě tohoto stavu.

   Neexistují žádné významné vedlejší účinky spojené s podpůrnou péčí kromě možného nepohodlí při převazech.

   3.5. Rizika jiných protokolem specifikovaných léků Cyklosporin

   Rizika venepunkce (modřiny v místě a velmi nízké riziko infekce) platí, protože cyklosporin je intravenózní lék. Existují rozsáhlé zkušenosti s tímto lékem u SJS/TEN pro léčbu jiných stavů. Obecně bylo při použití pro SJS/TEN pozorováno jen málo vedlejších účinků. Když k nim došlo, neměly žádný dlouhodobý dopad na osobu, která dostávala léky. Mezi rizika patří:

   Méně pravděpodobné (5 % až 20 %):

   • Mírné změny funkce ledvin: 1–6 % mělo mírné změny funkce ledvin, které vyžadovaly změnu dávky; Závažné infekce nebyly častější než infekce léčené krátkodobým užíváním, jak je navrženo v této studii. Příznaky onemocnění podobné chřipce a predispozice k plicním infekcím byly zaznamenány u 8–10 % pacientů s dlouhodobým užíváním (měsíce až roky).

   Vzácné (1 % až 4 %):

   • Hypertenze: Ke snížení krevního tlaku je potřeba 1–3 %. Velmi vzácné, ale závažné (méně než 1 %): Těžké problémy s játry nebo ledvinami mohou být trvalé u pacientů užívajících cyklosporin déle než jeden rok. Pacienti užívající cyklosporin podle protokolu NATIENS podstoupí léčbu po krátkou dobu; proto je pravděpodobnost, že k tomu dojde v této studii, extrémně nepravděpodobná. Pečlivé sledování jaterní nebo renální dysfunkce je součástí protokolu studie NATIENS.

   Bude dokumentováno vysazení studované medikace v případě bezprostředně ohrožujících účinků na orgány, alergie typu I nebo vzácných imunitních reakcí (např. trombotická trombocytopenická purpura] v případě cyklosporinu). Cyklosporin by byl jediným ramenem, kde k tomu může dojít, protože protokol je 2 týdny terapie.

   Vyšetřovatel a koordinátor výzkumu budou k dispozici 24 hodin denně jak z Vanderbiltova koordinačního centra, tak z Ottawského koordinačního centra. Formulář souhlasu obsahuje kontaktní čísla, na kterých se lze spojit se studijním personálem. V případě, že je vyšetřovatel nebo koordinátor výzkumu na dovolené nebo mimo město, bude mu poskytnuto odpovídající pokrytí.

   Bezpečnost účastníků bude i nadále prvořadá. Všichni pacienti budou v nemocnici intenzivně monitorováni v souladu s běžnými postupy na JIP a popáleninové jednotce.

   3.6. Rizika studijních postupů Venepunkce a vzorky krve: Protokol vyžaduje, aby pacientům byla odebrána krev pro výzkumné účely. Rizika odběru krve jsou neobvyklá a mohou zahrnovat krvácení, menší infekci a modřiny. Odběry krve mohou být bolestivé. Někteří lidé mohou pociťovat mdloby nebo závratě. Množství odebrané krve představuje malé procento množství z celkového objemu krve a nepředstavuje pro pacienta významné riziko. Vzorky jsou plánovány tak, aby odpovídaly krevním vzorkům odebraným v průběhu obvyklé klinické péče, aby se minimalizovala potřeba opakované venepunkce. Odběr krve provádějí vyškolené sestry nebo flebotomové se zkušenostmi s prováděním venepunkce. Také jsme srovnali naše krevní vzorky související se studií s těmi, které byly odebrány pro obvyklou péči o pacienty. Několik testů se také provádí na krvi ze stejných zkumavek. To minimalizuje objem krve potřebné k dokončení cílů 2 a 3 a také výrazně snižuje počet vpichů jehly.

   Vzorky tkání: Budou odebrány vzorky tkání, abychom pochopili proces onemocnění SJS/TEN. Pokud je to možné, odebere se pro srovnání vzorek zdravé kůže. Pokud lze odebrat vzorky normální kůže, bude to prodiskutováno s pacientem. Někteří pacienti mají málo zdravé kůže k odběru. Mezi rizika patří především drobné krvácení, malá pravděpodobnost infekce a malá jizva.

   Veškeré odběry tkání bude provádět zkušený lékař, aby se snížilo riziko komplikací.

   Výtěr ze slin: S odebranými vzorky slin nejsou spojena žádná významná rizika. U pacientů s postižením ústní sliznice v důsledku SJS/TEN může dojít při výrobě vzorku k podráždění nebo malému nepohodlí.

   Odběr tekutiny z blistru: Tento proces zahrnuje odsávání tekutiny z neporušeného blistru. Existuje velmi nízké riziko infekce, ale není zde žádné nepohodlí při postupu.

4. Vyšetřovací agent/zařízení/intervence (viz brožura pro vyšetřovatele, část 5) 4.1. Odpovědnost za léky Podle hlavy 21 Kodexu federálních předpisů (21CFR §312.62) bude vyšetřovatel vést odpovídající záznamy o nakládání s vyšetřujícím agentem, včetně data a množství přijatého léku, kterému byl lék vydán (účastník- účtování vedlejších účastníků) a podrobné vyúčtování jakékoli drogy náhodně nebo záměrně zničené.

   Záznamy o příjmu, skladování, použití a likvidaci bude udržovat místo studie. Pro každého účastníka bude veden aktuální deník o výdeji léků. Tento deník bude obsahovat identifikaci každého účastníka a datum a množství vydaného léku. Všechny záznamy týkající se likvidace hodnoceného přípravku budou k dispozici ke kontrole. Jakýkoli zbývající produkt bude zničen v souladu s předpisy lékárny.

   4.2. Posouzení souladu účastníka s vyšetřovacím agentem Všechny léky budou podávány zkoušejícím a/nebo studijním personálem na popáleninové jednotce. Podávání studijního léku (léků) bude svědkem zkoušejícího a/nebo studijního personálu. Celkový objem infundovaného studijního léčiva bude porovnán s celkovým objemem připraveným pro stanovení souladu s každou podanou dávkou.

   4.3. Prevence a řízení toxicity Etanercept: Nejsou povoleny žádné úpravy. Cyklosporin: Studie je zaslepená a pravidla pro úpravu a zastavení, která se primárně vztahují na cyklosporin, budou provádět nezaslepení lékárníci podle přesně definovaných pravidel. Bude poskytnuta tabulka pro očekávané závažné lékové interakce s cyklosporinem a pro pacienty, kde jsou tyto léky nezbytné, mohou být tito pacienti ze studie vyloučeni. Nezávažné vedlejší účinky léků, jako je diastolická hypertenze nebo mírné selhání ledvin, budou lékařsky zvládnuty při zachování zaslepení. Například standardní úpravy pro cyklosporin budou provedeny na základě sérového kreatininu a monitorování krevního tlaku. Tyto objednávky sepíše a provede nezaslepený lékárník. Upravená dávka se objeví na IV vaku cyklosporinu/placeba a ošetřující tým zůstane zaslepený, pokud jde o léčebné rameno pacienta. Kreatinin bude denně monitorován nezaslepeným lékárníkem na každém pracovišti u všech pacientů. Standardní algoritmus úpravy dávky pro udržení cílového kreatininu 100 mm. Pokud >3 úpravy dávky v odstupu 48 hodin nezvládnou zvýšení kreatininu nad tuto hranici, cyklosporin se vysadí. Jakákoli studovaná léčba bude také zastavena v případě jakékoli toxicity stupně 3-4 (např. leukoencefalopatie) nebo kreatinin > 150 % počáteční hodnoty a diastolický krevní tlak > 110 nebo systolický perzistentně > 160 mmHg, což je společný indikátor toxicity cyklosporinu.

   6.5 Předčasné vysazení zkoumané látky Pacienti, kteří přeruší jakoukoli studijní medikaci, budou analyzováni analýzou záměru k léčbě a sledováni na komplikace SJS/TEN podle protokolu studie. K zastavení z důvodu nedostatečné účinnosti dojde podle předem popsaných pravidel pro zastavení. Studovaná terapie může být u kteréhokoli účastníka předčasně ukončena z některého z následujících důvodů: 1. Toxicita 3. nebo 4. stupně 2. Toxicita, která nereagovala na klinickou léčbu (viz cyklosporin výše); 3. Nezbytná medikace, která interaguje s cyklosporinem (podle tabulky protokolu) 4. Požadavek pacienta. Všem pacientům je podáváno léčivo na JIP a jsou nepřetržitě sledováni zkoušejícím a/nebo studijním personálem na nepříznivé příznaky a symptomy. Pokud jsou pozorovány nežádoucí příznaky, pacienti budou hodnoceni lékaři z různých specializací včetně intenzivní péče a dermatologie. Po vyhodnocení bude přijato rozhodnutí o snížení, úpravě nebo zastavení dávkování. Každé místo bude individuálně řízeno pro léčbu nežádoucích reakcí.

   Studovaná terapie může být u kteréhokoli účastníka také předčasně ukončena, pokud se zkoušející domnívá, že studovaná léčba již není v nejlepším zájmu účastníka.

5. Jiné léky 5.1. Souběžná medikace 5.1.1. Protokolem nařízený 1% lidokain s epinefrinem v ředění 1:100 000 jako lokální anestezie v době odběru vzorků biopsie (pro výzkumné biopsie) 5.1.2. Další povolená souběžná medikace Všechny topické látky pro péči o rány a oči jsou povoleny, jak je uvedeno v příslušných protokolech podpůrné péče.

   5.2. Profylaktická medikace Jakékoli neinteragující léky (podle protokolu o cyklosporinu) mohou být podávány podle uvážení klinického týmu.

   5.3. Zakázané léky 1) Léky, které interagují s cyklosporinem, pokud existují vhodné alternativy20,21; 2) imunomodulační činidla jiná než ta, která se používají v této klinické studii

   Následující léky budou v průběhu studie považovány za kontraindikované. Pokud pacienti užívají tyto léky a je k dispozici alternativa, měla by být nahrazena:

   Aliskiren, atorvastatin, bosentan, kyselina cholová, kladribin, konivaptan, krizotinib, dronedaron, elagolix, enzalutamid, eplerenon, foscarnet, jakýkoli nový lék, u kterého se zjistí, že je významným inhibitorem CYP3A4 nebo inhibitorem p-glykoproteinu/ABCB1). Úplný seznam interagujících léků, potenciálně interagujících léků, je uveden v operačním manuálu.

   5.4. Záchranné léky Cyklosporin zvyšuje krevní tlak. Krevní tlak bude řízen podáváním neinteragujících léků snižujících krevní tlak podle uvážení ošetřujícího lékaře. Cyklosporin může také snížit funkci ledvin. Pacienti budou léčeni podle standardních protokolů péče o pacienty s akutním selháním ledvin (podrobné postupy viz operační příručka).

6. Postupy studie (laboratorní postupy a harmonogram odběru vzorků viz část 5, komplexní plán laboratoře) Zápis Každému potenciálnímu účastníkovi výzkumu bude výzkumná studie vysvětlena laicky. Potenciální účastník podepíše informovaný souhlas předtím, než podstoupí jakékoli studijní postupy. Jakmile bude informovaný souhlas podepsán a vyplněn jak účastníkem, tak klíčovým personálem studie, je účastník považován za přihlášeného do studie a bude mu přiděleno jedinečné číslo účastníka. Souhlas bude získán v době klinického setkání nebo diagnózy. Pro prvotní identifikaci pacientů pro získání souhlasu mohou být lékařské záznamy zkontrolovány z hlediska vhodnosti nebo přijímající služba (např. pohotovost, jednotka intenzivní péče, popáleninová chirurgie) může identifikovat vhodné pacienty do studijního týmu. Poté bude zdravotnický pracovník z výzkumného týmu klíčových pracovníků diskutovat o studii s potenciálními účastníky (nebo s náhradními osobami s rozhodovací pravomocí) nebo získá povolení pro výzkumný personál k diskusi o studii. Ve vzácných případech, kdy je vyžadována pohotovostní léčba (např. změněná úroveň vědomí, nedostatek kapacity), může přesto dojít k zápisu; výzkumný tým však bude vyžadovat potvrzení souhlasu při první příležitosti poté, co je pacient zpočátku léčen nebo dojde k obnovení kapacity. Souhlas bude získán od náhradní osoby s rozhodovací pravomocí nebo od pacienta v nejbližším možném okamžiku a subjektu bude opětovný souhlas, jakmile se vrátí jeho schopnost lékařského rozhodování. Kopie souhlasu pacienta bude uložena v pacientově diagramu. Je k dispozici v angličtině a španělštině. Pokud je souhlas kdykoli odvolán, mělo by být stanoveno, k jakému aspektu souhlasu se studiem se odvolává (např. souhlas s použitím genetických vzorků nebo studie samotná). V případě úplného odvolání souhlasu může ošetřující tým upravit kterýkoli z postupů studie podle svého lékařského úsudku.

8.1 Screening/základní návštěva Účelem období screeningu je potvrdit způsobilost pokračovat ve studii.

K určení způsobilosti účastníků budou provedeny následující postupy, hodnocení a laboratorní měření:

1. Výzkumní pracovníci prověří potenciální účastníky poté, co budou informováni o jejich přijetí na JIP nebo popáleninovou JIP na základě kritérií pro zařazení/vyloučení ze studie. (tak jak je zde psáno - zde budou subjekty prověřovány a odsouhlaseny).
2. Diagnostická punčová biopsie bude pacientovi odebrána v den přijetí příslušným personálem ústavu. (je to klinická biopsie nebo výzkumná biopsie)
3. Výsledky diagnostické biopsie budou přezkoumány výzkumným personálem, aby určili způsobilost pokračovat ve studii do 2-3 dnů po přijetí.

Randomizace: proběhne prostřednictvím zabezpečeného centrálního online, počítačem generovaného systému náhodných čísel. Randomizace bude stratifikována podle výchozí prognózy SJS/TEN (SCORTEN) a bude probíhat v náhodně se měnících blocích velikosti 3 a 6. Subjekty budou rozděleny v poměru 1:1:1 k cyklosporinu plus nejlepší podpůrná péče, etanercept plus nejlepší podpůrná péče nebo samotná nejlepší podpůrná péče. Pokračování pacienta ve studii bude podmíněno kompatibilním klinickým obrazem v kombinaci s podpůrnou patologií. Vzhledem k tomu, že návrat patologie může trvat 48 hodin, k randomizaci subjektu dojde před dostupností výsledků biopsie.

Pacienti, ošetřující lékaři a hodnotitelé výsledků budou vůči přidělené léčbě zaslepeni. Centrální randomizační schéma poskytne místním lékárníkům jedinečný kód léku odpovídající buď studovaným lékům, nebo odpovídajícímu placebu. Ty budou uchovávány v identických, kódovaných kontejnerech. Kódovací schéma bude znát pouze studijní centrum a místní lékárna. Maskování bude provedeno následovně: 1) Cyklosporin: studované léčivo podávané podle protokolu po dobu 2 týdnů. Jedna SC injekce se podá 1. den přijetí. S druhou injekcí podanou 4. den přijetí.; 2) Etanercept: Studovaný lék podávaný podle protokolu. Přijímejte IV normální fyziologický roztok po dobu 2 týdnů, abyste napodobili režim cyklosporinu. Subkutánní injekce etanerceptu podaná 1. den studie a 4. den studie; 3) Podpůrná terapie: Jedna SC injekce fyziologického roztoku v den 1 a den 4 k napodobení etanerceptu a normálního fyziologického roztoku po dobu 14 dnů k napodobení schématu cyklosporinu.

8.2 Studijní návštěvy nebo studijní vyhodnocení

Také jak je uvedeno ve výzkumném plánu, zařízení a zdrojích a podrobném laboratorním plánu).

8.3 Neplánované návštěvy (po propuštění mezi 3 až 12 měsíčními kontrolami) Po propuštění bude pacient propuštěn do péče svého klinického týmu, který bude obecně zahrnovat minimálně sledování s dermatologií a oftalmologií a pokud se aktivita onemocnění zvýší nebo vyvstanou jiné obavy, budou požádáni, aby se spojili s klinickým týmem, měl by však být kontaktován i personál studie a účastník může být požádán, aby se vrátil na „neplánovanou“ návštěvu.

9. Skladování biovzorků (viz komplexní laboratorní plán) 10. Kritéria pro účastníka a ukončení studia a předčasné ukončení studia

A. Pravidla zastavení účastníků a kritéria pro odstoupení od smlouvy

Účastníkům může být studium předčasně ukončeno z následujících důvodů:

1. Účastník se rozhodne odvolat souhlas se všemi budoucími studijními aktivitami, včetně navazujících.
2. Účastník je „ztracen pro sledování“ (tj. další sledování není možné, protože pokusy o obnovení kontaktu s účastníkem selhaly). [použijte specifická kritéria k definování „neproběhlého sledování“]
3. Účastník zemře.
4. Účastník je vyřazen ze studie.
5. Individuální bezpečnostní pravidla pro zastavení, jak jsou definována v části studovaných léků.

Pravidla pro zastavení studia:

Plánujeme dvě prozatímní analýzy, abychom umožnili včasné ukončení pro účinnost. Tyto analýzy proběhnou, až získáme výsledky měření pro jednu třetinu a pro dvě třetiny celkového cílového vzorku. Použijeme Haybittle-Peto pravidlo aplikované na každé ze tří párových Mann-Whitneyho srovnání času do reepitelizace mezi pažemi. Stejně jako u primární analýzy bude pacientům, kteří zemřou před dosažením reepitelizace, přidělen maximální pozorovaný čas k reepitelizaci plus jedna, aby bylo zajištěno, že smrt bude považována za horší než jakákoli doba do úspěšné léčby. Jedno rameno bude prohlášeno za horší než druhé, pokud je p-hodnota rozdílu menší než 0,001. V konečné analýze pro průběžné testování nebudou provedeny žádné úpravy. Pokud se zjistí, že jedna paže je horší než jiná, bude Výbor pro monitorování bezpečnosti dat instruován, aby důrazně zvážil zastavení náboru do této paže. Pokud se zjistí, že jedna paže je horší než obě druhé paže, Rada pro monitorování bezpečnosti dat bude instruována, aby okamžitě zastavila nábor do nižší paže. Pokud se další dvě ramena také liší s hodnotou p menší než 0,001, nábor bude zastaven ve všech ramenech. Nebudeme mít žádná formální pravidla pro zastavení pro bezpečnostní výsledky, která se budou od doby po reepitelizaci lišit, ale Výbor pro monitorování dat bude výslovně pověřen, aby pečlivě zvážil jakékoli bezpečnostní signály s cílem zastavit nábor, pokud se objeví jakýkoli očekávaný nebo neočekávaný bezpečnostní signál.

b. Výměna účastníka Pokud účastník odstoupí nebo je ze studie odvolán, nebudou shromažďována žádná další data ani vzorky. Účastník nebude nahrazen.

C. Sledování po ukončení včasné studie Účastníci, kteří odstoupí ze studie, budou ze studie vyřazeni a nebudou shromažďována žádná další data ani vzorky. Studované léky a intervence již nebudou pokračovat poté, co bude pacient ze studie vyřazen. Data a vzorky shromážděné během účasti ve studii budou stále uchovávány pro analýzu studie.

11. Monitorování a hlášení bezpečnosti (viz plán monitorování bezpečnosti dat, část 3.3)