オピオイド関連食道疾患に対する Movantik

背景 MOVANTIK™ (Naloxegol) は、アヘン剤の頻繁な使用に伴う悪影響を緩和することができます。 消化管系は、アヘン剤使用の意図しない影響の一般的な場所ですが、文献は、末梢作用性オピオイドアゴニストが消化管機能障害の場合に緩和を提供する可能性があることを示唆しています. (Holzer 2007) 毒物学と薬理学のまとめ

14 のフェーズ I 研究が完了し、439 人の健康ボランティアが参加しました。 MOVANTIK™ (ナロキセゴール) は、吸収、分布、代謝および排泄の研究、QTc (補正 QT 間隔) 研究、いくつかの PK (薬物動態) 研究、およびその中心性および末梢薬力学効果。 MOVANTIK™ (Naloxegol) は、主にシトクロム P450 酵素 (CYP)-3A4 および CYP3A5 によって代謝され、P 糖タンパク質トランスポーターの基質です。 強力および中程度の CYP3A4 阻害剤、CYP3A5 阻害剤、および P 糖タンパク質トランスポーター阻害剤について、薬物間相互作用研究が実施されました。

臨床安全性概要 MOVANTIK™ (Naloxegol) は、最初に 14 の第 I 試験で 439 人の健康なボランティアを対象に試験されました。 用量漸増研究は、8～1000mgの範囲の最初の用量、続いて25～250mgの範囲の1日2回の用量で実施され、すべて静脈内投与された。 PK 値に対する加齢の影響を調べるために、日本の高齢者ボランティア (65 歳以上) を対象とした別の用量漸増試験が完了しました。 フェーズ IIb および II の研究では、1497 人の患者が 5 mg から 50 mg の用量を 24 週間から 52 週間の範囲で投与されました。 MOVANTIK™ (Naloxegol) は許容可能な安全性プロファイルを示しており、5 mg および 25 mg で忍容性が良好でした。 50 mg のコホートでは、25 mg および 5 mg のコホートと比較して、GI の有害事象 (腹痛、吐き気、下痢) の頻度が増加していました。 25 mg の用量は、5 つの第 III 相試験で使用された最大用量でした。 2 つの 12 週間のプラセボ対照二重盲検試験が完了し、安全性と有効性が確認されました。また、12 週間の二重盲検安全延長試験、無作為化された 52 週間の非盲検並行群、長期安全性試験、およびプラセボ-がん関連の痛みを伴う患者を対象とした対照二重盲検試験。 有効性研究は、MOVANTIK™ (Naloxegol) の治療効果が、年齢、性別、人種、体格指数、地域、抗コリン薬の使用、以前の下剤使用に対する反応、オピオイドの種類、またはオピオイドの用量とは無関係であることを示しました。 第 III 相試験では、MOVANTIK™ (ナロキセゴール) は一般的に安全であり、OIC (オピオイド誘発性便秘) の患者に最大 52 週間の治療で 1 日 1 回最大 25 mg の用量で十分に許容されることが示されました。

オピオイドの急性および慢性使用は、胃腸管へのさまざまな悪影響と関連しています。 胃、小腸、および結腸の運動性に対するオピオイドの効果は、十分に特徴付けられています。 観察された主な食道異常は、LES（下部食道括約筋）の弛緩障害でした。 最近、HREM と食道運動障害のシカゴ分類 v3.0 を初めて使用して、食道運動に対するオピオイドの影響を評価する大規模なレトロスペクティブ研究では、オピオイドを使用しているかどうかに関係なく、慢性オピオイド使用者では食道運動機能障害が一般的であることがわかりました。 . (K raichely 2010) しかし、マノメトリーの 24 時間以内のオピオイド使用は、EGJ (食道胃接合部) 流出閉塞の増加および他の痙性食道運動異常と関連していた. さらに、現在のオピオイド使用者は、III型アカラシアと一致する有意に高い統合弛緩圧とマノメトリックパターンも持っていました。

利益/リスクおよび倫理的評価 予備データは、オピオイドの使用と食道機能障害との関係を示唆しています。 食道障害に伴う生活の質の低下は、患者がオピオイドの服用を思いとどまらせ、不当な痛みにさらされる可能性があります。 MOVANTIK™ (Naloxegol) は、中枢神経系以外で作用するように特別に設計されたオピオイド拮抗薬です。 これにより、鎮痛効果を損なうことなく、オピオイドの望ましくない末梢効果を軽減できます。 MOVANTIK™ (Naloxegol) の使用は、重要な鎮痛を維持しながら、食道機能障害を仲介する可能性があります。

MOVANTIK™ (Naloxegol) が禁忌である患者、ならびに強力な CYP3A4 阻害剤または強力な CYP3A4 誘導剤および他のオピオイド拮抗薬を服用している患者は除外されます。 第III相試験では、腹痛（21%対7%）、下痢（9%対5%）、吐き気（8%対5%）、鼓腸（6%対3%）、嘔吐（5%対v 4%)、頭痛 (4% v 3%)、および多汗症 (3% v <1%) は、プラセボと比較した場合、25 mg コホートで高い割合で観察されました。 現在の研究は、オピオイドを投与されている入院患者の上部消化管運動性および臨床症状に対するナロキセゴールの潜在的な利益または効果を調査するように設計されています

研究デザイン これは、オピオイド関連の食道運動障害に対する MOVANTIK™ (ナロキセゴール) の効果を判断するための単一施設、無作為化、プラセボ対照、二重盲検研究です。

この研究は、2 週間のスクリーニング期間、4 週間の治療期間、および 2 週間のフォローアップ期間で構成されます。 適格な患者は、研究グループまたは対照グループのいずれかに配置され、各研究アームに15人の患者が含まれます。 患者は、来院 2 および 3 で高共鳴食道マノメトリー (HREM) を受けます。

1回目の訪問（-14日目） 患者を診察し、インフォームドコンセントを取得します。 適格性を判断するために、包含基準と除外基準が審査されます。

訪問 1 では、次の手順が実行されます。

• 適格性を判断するために、人口統計学的、内視鏡的、臨床的、および以前の圧力測定データを取得します
• 薬歴を確認する
• 身体検査
• 体重と身長を取得する
• 着座バイタル サインを取得します (口腔温度、脈拍、血圧、呼吸数を含む)
• 血清妊娠検査用の血液サンプルを採取します1

• 患者は以下のアンケートに回答します

  o 消化管症状の患者評価 (PAGI-SYM)

• 患者には、今後 2 週間にわたって記入する日誌が与えられます。

訪問 2 (0 日目 ± 3 日) 患者は、朝の水による投薬を除いて、断食 2 後に診療所に戻り、HREM を受けます。 適格性を判断するために、毎日の日記、血圧測定、および包含/除外基準を確認します。 以下の手順は、患者が治験薬を受け取る前に行われます。 処置後、患者は無作為二重盲検で毎日治験薬（Movantik 25 mg）またはプラセボの投与を開始します。

訪問2では、次の手順が実行されます。

• ICF (インフォームド コンセント フォーム) への署名から Visit 2 までに発生した有害事象を確認し、記録します。
• 併用薬と日誌の見直し
• 体重と身長を取得する
• 着座バイタル サインを取得します (口腔温度、脈拍、血圧、呼吸数を含む)

• 患者は以下のアンケートに回答します

  • GI症状の患者評価（PAGI-SYM）
  • 下部消化管症状アンケート
  • マギルペインの在庫
  • SF-36
  • 胸痛症状アンケート
  • GERD（胃食道逆流症）症状チェックリスト
• 患者はHREMを受ける
• 研究番号を取得し、患者をランダム化し、治験薬を調剤します。

来院 3 (2 日目± 3 日) 患者は、治験薬を開始してから 2 日後に治療に対する初期反応を評価し、薬物の安全性をより適切に評価するために電話を受けます。

訪問 3 中に、次の手順が実行されます。

• ICFの署名からVisit 3までに発生した有害事象を確認して記録する
• 併用薬の見直し

訪問 4 (28 日目 ± 3 日)

• Visit 3からVisit 4までに発生した有害事象を確認して記録する
• 併用薬と日誌の見直し
• 体重と身長を取得する
• 着座バイタル サインを取得します (口腔温度、脈拍、血圧、呼吸数を含む)

• 患者は以下のアンケートに回答します

  • GI症状の患者評価（PAGI-SYM）
  • 下部消化管症状アンケート
  • マギルペインの在庫
  • SF-36
  • 胸痛症状アンケート
  • GERD症状チェックリスト
• 患者はHREM2（高共鳴食道マノメトリー）を受けます
• 治験薬の説明責任を果たします。

5回目の訪問（42日目±7日）患者は、毎日の日記の収集と最終的な安全性評価を確認するために見られます

• 訪問 4 から訪問 5 までに発生した有害事象を確認して記録し、研究全体で発生した有害事象をさらに詳しく説明します。
• 併用薬を確認し、日誌を返す
• 体重と身長を取得する
• 着座バイタル サインを取得します (口腔温度、脈拍、血圧、呼吸数を含む)

早期退会・早期終了

早期に撤退した患者は、Visit 3 の要件を完了するように奨励されます。

• 訪問 2 から中止 (終了) 日までに発生した有害事象を確認し、記録します。
• 併用薬と日誌の見直し
• 体重と身長を取得する
• 着座バイタル サインを取得します (口腔温度、脈拍、血圧、呼吸数を含む)

• 患者は以下のアンケートに回答します

  • GI症状の患者評価（PAGI-SYM）
  • 下部消化管症状アンケート
  • マギルペインの在庫
  • SF-36
  • 胸痛症状アンケート
  • GERD症状チェックリスト
• 治験薬の説明責任を果たす

研究デザイン、用量および対照群の理論的根拠 この研究は、オピオイド誘発性食道障害患者の治療における MOVANTIK™ (ナロキセゴール) の有効性を判断することを目的としています。 MOVANTIK™ (Naloxegol) は、他のオピオイド誘発性胃疾患に有効であることがすでに示されています。 治験責任医師の知る限り、オピオイド誘発性食道障害に対するMOVANTIK（商標）（ナロキセゴール）の効果を評価する二重盲検ランダム化対照試験は行われていない。 他の患者集団で有効であることが証明されているのと同じ用量が使用されます。 対照群を使用することで、患者が報告した結果のエンドポイントにおける潜在的なバイアスが排除されます。 この研究の登録目標は 50 人の患者です。 最近の研究では、登録された 15 人の患者全員が HREM でオピオイド誘発性運動異常の徴候を示したことが示されました。 (Kraichely 2010) このサンプルサイズでは、比較的大きな効果が期待できます。 G* べき乗 3 を使用すると、42 人の患者のサンプル サイズで、2 つのグループ間で 5% レベル (2 tailed) 平均間の t 検定を使用します。 50 人の患者を登録することで、十分な数の患者が治療過程を完了することが保証されます。