오피오이드 관련 식도 장애에 대한 Movantik
현재까지 식도 운동에 대한 오피오이드의 영향을 평가한 연구는 거의 없으며 대부분 식도 운동에 대한 단일 용량 정맥 내 모르핀의 영향을 평가했습니다. 최근에 식도 운동에 대한 오피오이드의 효과를 평가하는 대규모 후향적 연구에서 식도 운동 기능 장애는 오피오이드에 대해 연구하든 오피오이드를 사용하지 않든 간에 만성 오피오이드 사용자에게 공통적이라는 사실이 밝혀졌습니다. 또한, 현재 오피오이드 사용자는 유형 III 이완불능증과 일치하는 상당히 높은 통합 이완 압력 및 마노메트릭 패턴을 가졌습니다. (Ratuapli 2015) 말초 작용 뮤 오피오이드 수용체 길항제(PAMORA)는 뮤 오피오이드 수용체 작용제의 말초 효과를 감소시켜 중추 매개 진통 효과에 영향을 미치지 않으면서 위장 통과를 지연시키는 데 유용한 것으로 보입니다. MOVANTIK™(Naloxegol)은 오피오이드 유발 변비에 대한 최초의 경구 말초 작용 뮤 오피오이드 수용체 길항제입니다. MOVANTIK™(Naloxegol)은 최근 오피오이드 유발 변비에 대해 승인되었습니다. 매일 25mg을 경구 투여하면 변비 증상이 개선됩니다. 이 용량에서 MOVANTIK™(Naloxegol)은 효과적이고 안전하며 부작용 프로파일이 제한적이며 중추 매개 진통제의 보존과 관련이 있습니다.
이 연구는 이 환자 집단에서 MOVANTIK™(Naloxegol)의 안전성과 내약성을 조사할 것입니다.
연구 가설은 MOVANTIK™(Naloxegol)이 오피오이드 유발 식도 운동 장애를 개선할 수 있다는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
배경 MOVANTIK™(Naloxegol)은 빈번한 아편제 사용과 관련된 부작용을 완화할 수 있습니다. GI 시스템은 아편제 사용의 의도하지 않은 효과에 대한 공통 사이트이지만, 문헌에 따르면 말초적으로 작용하는 오피오이드 작용제가 GI 기능 장애의 경우 완화를 제공할 수 있다고 합니다. (Holzer 2007) 독성학 및 약리학 요약
439명의 보건 지원자가 참여하여 14개의 1상 연구가 완료되었습니다. MOVANTIK™(Naloxegol)은 흡수, 분포, 대사 및 배설 연구, QTc(보정된 QT 간격) 연구, 여러 PK(약동학) 연구 및 중심을 결정하기 위한 연구를 포함한 표준 범위의 안전성 약리학 연구에서 테스트되었습니다. 및 말초 약력학 효과. MOVANTIK™(Naloxegol)은 주로 시토크롬 P450 효소(CYP)-3A4 및 CYP3A5에 의해 대사되며 P-당단백질 수송체의 기질입니다. 강력하고 중간 정도의 CYP3A4 억제제, CYP3A5 억제제 및 P-당단백 수송체 억제제에 대해 약물-약물 상호작용 연구가 수행되었습니다.
임상 안전성 요약 MOVANTIK™(Naloxegol)은 초기에 14개의 1상 연구에서 439명의 건강한 지원자를 대상으로 테스트되었습니다. 용량 증량 연구는 8-1000mg 범위의 첫 번째 용량에 이어 25-250mg 범위의 일일 2회 용량으로 수행되었으며 모두 정맥 내 투여되었습니다. 고령이 PK 값에 미치는 영향을 확인하기 위해 일본의 고령 지원자(65세 이상)를 대상으로 또 다른 용량 증량 연구를 완료했습니다. IIb 및 II상 연구는 1497명의 환자를 24주에서 52주까지 다양한 기간 동안 5mg에서 50mg 범위의 용량에 노출시켰습니다. MOVANTIK™(Naloxegol)은 허용 가능한 안전성 프로파일을 보였고 5mg 및 25mg에서 내약성이 우수했습니다. 50mg 코호트는 25mg 및 5mg 코호트와 비교했을 때 GI 부작용(복통, 메스꺼움 및 설사)의 빈도가 증가한 것으로 나타났습니다. 25mg 용량은 5개의 3상 연구에서 사용된 최대 용량이었습니다. 안전성과 유효성을 확인하기 위해 12주 위약 대조 이중 맹검 연구 2건을 완료했으며, 12주 이중 맹검 안전성 연장, 무작위 52주 공개 라벨 병렬 그룹, 장기 안전성 연구 및 위약 암 관련 통증이 있는 환자를 대상으로 통제된 이중 맹검 연구. 효능 연구는 MOVANTIK™(Naloxegol)의 치료 효과가 연령, 성별, 인종, 체질량 지수, 지역, 항콜린제의 사용, 이전 완하제 사용에 대한 반응, 오피오이드 유형 또는 오피오이드 용량과 무관하다는 것을 입증했습니다. 3상 연구에서 MOVANTIK™(Naloxegol)이 OIC(오피오이드 유발 변비) 환자에게 최대 52주 동안 1일 1회 최대 25mg의 용량으로 일반적으로 안전하고 내약성이 우수함을 입증했습니다.
오피오이드의 급성 및 만성 사용은 위장관에 대한 다양한 부작용과 관련이 있습니다. 위, 소장 및 결장 운동에 대한 오피오이드의 효과는 잘 알려져 있습니다. 주요 식도 이상은 LES(하부 식도 괄약근) 이완 장애였습니다. 최근 처음으로 HREM 및 식도 운동 장애의 시카고 분류 v3.0을 사용하여 오피오이드가 식도 운동에 미치는 영향을 평가하는 대규모 후향적 연구에서 식도 운동 기능 장애는 오피오이드에 대해 연구하든 오피오이드를 사용하지 않든 만성 오피오이드 사용자에게 공통적이라는 사실을 발견했습니다. . (K raichely 2010) 그러나 압력 측정 24시간 이내에 오피오이드를 사용하면 EGJ(식도위 접합부) 유출 폐쇄 및 기타 경직성 식도 운동 이상이 증가하는 것과 관련이 있습니다. 또한, 현재 오피오이드 사용자는 유형 III 이완불능증과 일치하는 상당히 높은 통합 이완 압력 및 마노메트릭 패턴을 가졌습니다.
이점/위험 및 윤리적 평가 예비 데이터는 오피오이드 사용과 식도 기능 장애 사이의 관계를 시사합니다. 식도 장애와 관련된 삶의 질 저하로 인해 환자는 아편유사제 복용을 꺼려 부당한 고통을 겪게 될 수 있습니다. MOVANTIK™(Naloxegol)은 중추신경계 외부에서 작동하도록 특별히 설계된 오피오이드 길항제입니다. 이를 통해 진통 효과를 방해하지 않고 오피오이드의 바람직하지 않은 주변 효과를 완화할 수 있습니다. MOVANTIK™(Naloxegol)의 사용은 중요한 통증 완화를 유지하면서 식도 기능 장애를 중재할 가능성이 있습니다.
강력한 CYP3A4 억제제 또는 강력한 CYP3A4 유도제 및 기타 오피오이드 길항제를 복용하는 환자뿐만 아니라 MOVANTIK™(날록세골)이 금기인 환자는 제외됩니다. 3상 연구에서 복통(21% v 7%), 설사(9% v 5%), 메스꺼움(8% v 5%), 고창(6% v 3%), 구토(5% v 4%), 두통(4% v 3%) 및 다한증(3% v <1%)은 위약과 비교할 때 25mg 코호트에서 더 높은 비율로 관찰되었습니다. 현재 연구는 아편유사제를 투여받는 입원 환자의 상부 위장관 운동성 및 임상 증상에 대한 Naloxegol의 잠재적 이점 또는 효과를 탐색하도록 설계되었습니다.
연구 설계 이것은 오피오이드 관련 식도 운동 장애에 대한 MOVANTIK™(Naloxegol)의 효과를 결정하기 위한 단일 센터, 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구입니다.
본 연구는 2주간의 스크리닝 기간, 4주간의 치료 기간 및 2주간의 추적 기간으로 구성된다. 적격 환자는 각 연구 부문에 15명의 환자가 있는 연구 그룹 또는 통제 그룹에 배치됩니다. 환자는 방문 2 및 3에서 고공명 식도 압력계(HREM)를 받게 됩니다.
1회 방문(-14일) 환자를 방문하고 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 포함 및 제외 기준을 검토하여 적격성을 결정합니다.
방문 1에서 다음 절차가 수행됩니다.
- 적격성을 결정하기 위해 인구 통계학적, 내시경적, 임상적 및 이전 압력 측정 데이터를 얻습니다.
- 복약 기록 검토
- 신체 검사
- 몸무게와 키 구하기
- 앉아있는 활력 징후 얻기(구강 온도, 맥박, BP 및 호흡수 포함)
- 혈청 임신 검사를 위한 혈액 샘플 수집1
환자는 다음 설문지를 작성합니다.
o GI 증상의 환자 평가(PAGI-SYM)
- 환자에게는 다음 2주 동안 작성할 일일 일지가 제공됩니다.
방문 2(0일 ± 3일) 아침에 물과 함께 투약을 하는 경우를 제외하고 환자는 금식2 후 클리닉으로 돌아가고 HREM을 받게 됩니다. 일일 일지, 압력계 및 포함/제외 기준을 검토하여 적격성을 결정합니다. 환자가 연구 약물을 받기 전에 다음 절차가 수행됩니다. 절차 후 환자는 무작위 이중 맹검 기준으로 매일 연구 약물(Movantik 25mg) 또는 위약을 시작합니다.
방문 2에서 다음 절차가 수행됩니다.
- ICF(정보에 입각한 동의서) 서명부터 방문 2까지 발생한 부작용 검토 및 기록
- 병용 약물 및 일일 일지 검토
- 몸무게와 키 구하기
- 앉아있는 활력 징후 얻기(구강 온도, 맥박, BP 및 호흡수 포함)
환자는 다음 설문지를 작성합니다.
- GI 증상의 환자 평가(PAGI-SYM)
- 하부 위장관 증상 설문지
- 맥길 페인 인벤토리
- SF-36
- 흉통 증상 설문지
- GERD(위식도역류질환) 증상 체크리스트
- 환자는 HREM을 받게 됩니다.
- 연구 번호를 얻고, 환자를 무작위화하고 조사 제품을 분배합니다.
방문 3(2일 ± 3일) 환자는 연구 약물을 시작하고 약물의 안전성을 더 잘 평가한 지 2일 후에 치료에 대한 초기 반응을 평가하기 위해 전화를 받게 됩니다.
방문 3 동안 다음 절차가 수행됩니다.
- ICF 서명부터 방문 3까지 발생한 부작용 검토 및 기록
- 병용 약물 검토
방문 4(28일 ± 3일)
- 방문 3에서 방문 4까지 발생한 유해 사례 검토 및 기록
- 병용 약물 및 일일 일지 검토
- 몸무게와 키 구하기
- 앉아있는 활력 징후 얻기(구강 온도, 맥박, BP 및 호흡수 포함)
환자는 다음 설문지를 작성합니다.
- GI 증상의 환자 평가(PAGI-SYM)
- 하부 위장관 증상 설문지
- 맥길 페인 인벤토리
- SF-36
- 흉통 증상 설문지
- GERD 증상 체크리스트
- 환자는 HREM2(High Resonance Esophageal Manometry)를 받게 됩니다.
- 연구 제품 책임을 수행합니다.
방문 5(42일 ± 7일) 일일 일지 수집 및 최종 안전성 평가를 위해 환자를 보게 됩니다.
- 방문 4에서 방문 5까지 발생한 유해 사례를 검토 및 기록하고 연구 전반에 걸쳐 발생한 유해 사례를 추가로 자세히 설명합니다.
- 병용 약물 검토 및 일일 일지 반환
- 몸무게와 키 구하기
- 앉아있는 활력 징후 얻기(구강 온도, 맥박, BP 및 호흡수 포함)
조기 철회/조기 해지
조기에 철회하는 환자는 방문 3 요구 사항을 완료하도록 권장됩니다.
- 방문 2부터 중단(종료) 날짜까지 발생한 부작용을 검토하고 기록합니다.
- 병용 약물 및 일일 일지 검토
- 몸무게와 키 구하기
- 앉아있는 활력 징후 얻기(구강 온도, 맥박, BP 및 호흡수 포함)
환자는 다음 설문지를 작성합니다.
- GI 증상의 환자 평가(PAGI-SYM)
- 하부 위장관 증상 설문지
- 맥길 페인 인벤토리
- SF-36
- 흉통 증상 설문지
- GERD 증상 체크리스트
- 연구 제품 책임 수행
연구 설계, 용량 및 대조군에 대한 이론적 근거 이 연구는 오피오이드 유발 식도 질환 환자 치료에서 MOVANTIK™(Naloxegol)의 효과를 확인하고자 합니다. MOVANTIK™(Naloxegol)은 이미 다른 오피오이드 유도 위 장애에 효과적인 것으로 나타났습니다. 연구자가 아는 한 오피오이드 유발 식도 장애에 대한 MOVANTIK™(Naloxegol)의 효과를 평가하는 이중 맹검 무작위 대조 시험은 없었습니다. 다른 환자 집단에서 효과가 입증된 동일한 용량이 사용됩니다. 대조군을 사용하면 환자가 보고한 결과 종점에서 잠재적 편향이 제거됩니다. 이 연구의 등록 목표는 50명의 환자입니다. 최근 연구에 따르면 등록된 15명의 모든 환자가 HREM에서 오피오이드 유발 운동 이상 징후를 보였습니다. (Kraichely 2010) 이 표본 크기에서는 상대적으로 큰 효과를 기대할 수 있습니다. G* 검정력 3을 사용하면 42명의 환자 표본 크기가 5% 수준(2개 tailed) 평균 사이에 t -test를 사용합니다. 50명의 환자를 등록하면 적절한 수의 환자가 치료 과정을 완료할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
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Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19140
- Temple University
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 특정 연구 절차에 앞서 정보에 입각한 동의 제공
- 18-85세, 남성 및 여성
- HREM(High Resonance Esophageal Manometry) 검사 전 최소 4주 동안 다양한 적응증에 대해 안정적인 일일 오피오이드 용량
- PAGI-SYM에 기록된 증상에 근거한 삼킴통, 삼킴곤란 또는 흉통의 증상
제외 기준:
- 신장 장애(cct<60) 또는 Child-Pugh 분류에 정의된 중증 간 장애(부록 J)
- 강력하거나 중등도의 CYP3A4 억제제, 강력한 CYP3A4 유도제, NSAIDS, 플라빅스/클로피도그렐 및 기타 오피오이드 길항제의 병용
- GI 폐색, 장 천공의 병력 또는 조사자의 임상적 판단에 기초한 잠재적 가능성
- 내시경 검사에서 알려진 Barrett 식도 또는 소화성 협착이 있는 피험자
- 이전에 상부 위장관 수술을 받은 피험자
- 임신, 임신 계획 또는 모유 수유 중
- 치료 기간 동안 피임약을 사용하지 않으려는 가임 여성
- PI의 임상적 판단 또는 악성종양에 근거하여 환자가 연구에 참여하는 것을 방해할 수 있는 심각한 동반질환(심혈관, 호흡기, 신장, 간, 혈액, 내분비, 신경계)을 가진 피험자
- 위장관 벽의 구조적 완전성의 국부적 또는 전반적인 감소와 관련될 수 있는 상태로 인해 위장관 천공의 위험이 증가한 환자(예: 소화성 궤양 질환, 오길비 증후군, 게실 질환, 침윤성 위장관 악성 종양 또는 복막 전이).
- 상기도 증상(쉰 목소리, 쌕쌕거림 또는 후두 경련 등)이 있는 피험자
- 바클로펜 또는 수크랄페이트를 복용하는 환자 및 금지된 약물을 중단할 의사가 없는 환자.
- 약물 남용의 알려진 이력
- 피험자가 동의할 수 없거나 정보에 입각한 동의를 제공할 의사가 없음
- 조증 및 정신분열증 또는 심각한 현재 우울증을 포함한 주요 동반이환 정신 질환의 병력
- 수감자와 정신 장애자를 포함한 위험에 처한 인구. 피험자를 상당한 위험에 빠뜨리거나, 연구 결과를 혼란스럽게 만들거나, 피험자의 연구 참여를 크게 방해할 수 있는 모든 상태 또는 상황에 있음(예: 청력 장애, 인지 장애)
- MOVANTIK™(날록세골)에 대한 알려진 알레르기
- 스크리닝 방문 전 지난 5년 이내에 암 병력이 있는 환자
- 혈액-뇌 장벽을 방해할 수 있는 의학적 상태를 가진 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 스터디 그룹
MOVANTIK™(날록세골) 25mg 경구 캡슐, 매일
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MOVANTIK™ 25 mg, 매일
다른 이름들:
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위약 비교기: 대조군
위약 경구 캡슐 25 mg, 매일
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위약 25 mg, 매일
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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IRP(Integrated Relaxation Pressure)의 압력 개선
기간: 28일
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운동 기능에 대한 MOVANTIK™(Naloxegol)의 효과는 연구 그룹과 위약 대조군을 비교하여 기준선부터 3번 방문까지 고해상도 식도 압력계에서 IRP(통합 이완 압력)의 25%(mmHg) 개선으로 분류되었습니다.
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28일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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전반적인 증상 관리
기간: 28일
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PAGI-SYM에 따른 피험자 식도 증상 점수에서 기준선에서 방문 3까지의 평균 변화.
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28일
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통증 관리
기간: 28일
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McGill 통증 목록에 따른 피험자 식도 증상 점수에서 기준선에서 방문 3까지의 평균 변화.
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28일
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GERD 증상 관리
기간: 28일
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GERD 증상 체크리스트에 따른 피험자 식도 증상 점수에서 기준선에서 방문 3까지의 평균 변화.
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28일
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흉통 관리
기간: 28일
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흉통 증상 설문지에 따른 피험자 식도 증상 점수에서 기준선에서 방문 3까지의 평균 변화.
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28일
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일일 증상 관리
기간: 28일
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일일 일기에 따른 피험자 식도 증상 점수에서 기준선에서 방문 3까지의 평균 변화
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28일
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치료 관련 이상반응의 발생률 [안전성 및 내약성
기간: 42일
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안전성과 내약성을 결정하기 위해 위약 대조군과 비교할 때 연구군에서 부작용 발생 및 조기 중단.
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42일
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삶의 질
기간: 28일
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SF-36에 따라 환자가 보고한 삶의 질의 평균 변화
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28일
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Faul F, Erdfelder E, Buchner A, Lang AG. Statistical power analyses using G*Power 3.1: tests for correlation and regression analyses. Behav Res Methods. 2009 Nov;41(4):1149-60. doi: 10.3758/BRM.41.4.1149.
- Holzer P. Treatment of opioid-induced gut dysfunction. Expert Opin Investig Drugs. 2007 Feb;16(2):181-94. doi: 10.1517/13543784.16.2.181.
- Ratuapli SK, Crowell MD, DiBaise JK, Vela MF, Ramirez FC, Burdick GE, Lacy BE, Murray JA. Opioid-Induced Esophageal Dysfunction (OIED) in Patients on Chronic Opioids. Am J Gastroenterol. 2015 Jul;110(7):979-84. doi: 10.1038/ajg.2015.154. Epub 2015 Jun 2.
- Mittal RK, Frank EB, Lange RC, McCallum RW. Effects of morphine and naloxone on esophageal motility and gastric emptying in man. Dig Dis Sci. 1986 Sep;31(9):936-42. doi: 10.1007/BF01303214.
- Penagini R, Bartesaghi B, Zannini P, Negri G, Bianchi PA. Lower oesophageal sphincter hypersensitivity to opioid receptor stimulation in patients with idiopathic achalasia. Gut. 1993 Jan;34(1):16-20. doi: 10.1136/gut.34.1.16.
- Penagini R, Picone A, Bianchi PA. Effect of morphine and naloxone on motor response of the human esophagus to swallowing and distension. Am J Physiol. 1996 Oct;271(4 Pt 1):G675-80. doi: 10.1152/ajpgi.1996.271.4.G675.
- Dowlatshahi K, Evander A, Walther B, Skinner DB. Influence of morphine on the distal oesophagus and the lower oesophageal sphincter--a manometric study. Gut. 1985 Aug;26(8):802-6. doi: 10.1136/gut.26.8.802.
- Penagini R, Bianchi PA. Effect of morphine on gastroesophageal reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology. 1997 Aug;113(2):409-14. doi: 10.1053/gast.1997.v113.pm9247457.
- Kraichely RE, Arora AS, Murray JA. Opiate-induced oesophageal dysmotility. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Mar;31(5):601-6. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04212.x. Epub 2009 Dec 8.
- Conklin JL. Evaluation of Esophageal Motor Function With High-resolution Manometry. J Neurogastroenterol Motil. 2013 Jul;19(3):281-94. doi: 10.5056/jnm.2013.19.3.281. Epub 2013 Jul 8.
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