Movantik opioideihin liittyviin ruokatorven häiriöihin

Taustaa MOVANTIK™ (Naloxegol) voi lievittää opiaattien toistuvaan käyttöön liittyviä haittavaikutuksia. GI-järjestelmä on yleinen paikka opiaattien käytön tahattomille vaikutuksille, mutta kirjallisuus viittaa siihen, että perifeerisesti vaikuttava opioidiagonisti voi tarjota helpotusta GI-häiriön tapauksessa. (Holzer 2007) Toksikologia ja farmakologia yhteenveto

14 vaiheen I tutkimusta saatiin päätökseen, ja niihin osallistui 439 vapaaehtoista. MOVANTIK™ (Naloxegol) on testattu tavanomaisissa turvallisuusfarmakologisissa tutkimuksissa, mukaan lukien imeytymis-, jakautumis-, aineenvaihdunta- ja erittymistutkimus, QTc-tutkimus (korjattu QT-väli), useita PK (farmakokineettisiä) tutkimuksia ja tutkimus sen keskushermoston määrittämiseksi. ja perifeeriset farmakodynaamiset vaikutukset. MOVANTIK™ (Naloxegol) metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -entsyymin (CYP)-3A4 ja CYP3A5 toimesta, ja se on P-glykoproteiinin kuljettajan substraatti. Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia suoritettiin vahvalle ja kohtalaiselle CYP3A4-estäjälle, CYP3A5-estäjälle ja P-glykoproteiinin kuljettajan estäjille.

Kliinisen turvallisuuden yhteenveto MOVANTIK™ (Naloxegol) testattiin alun perin 439 terveellä vapaaehtoisella 14 vaiheen I tutkimuksessa. Nousevan annostelun tutkimukset suoritettiin ensimmäisellä annoksella 8-1000 mg, jota seurasi annostus kahdesti vuorokaudessa 25-250 mg, kaikki annettiin laskimonsisäisesti. Toinen nousevan annoksen tutkimus suoritettiin iäkkäillä vapaaehtoisilla (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) Japanissa määrittääkseen iän vaikutukset PK-arvoihin. Vaiheen IIb ja II tutkimuksissa 1 497 potilasta altistettiin annoksille, jotka vaihtelivat välillä 5 mg - 50 mg 24 - 52 viikon ajanjaksoina. MOVANTIK™ (Naloxegol) on osoittanut hyväksyttävän turvallisuusprofiilin ja oli hyvin siedetty annoksilla 5 mg ja 25 mg. 50 mg:n kohortti oli osoittanut lisääntynyttä GI-haittatapahtumien (vatsakipu, pahoinvointi ja ripuli) esiintymistiheyttä 25 mg:n ja 5 mg:n kohortteihin verrattuna. 25 mg:n annos oli suurin käytetty viidessä vaiheen III tutkimuksessa. Kaksi 12 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus saatiin päätökseen turvallisuuden ja tehon vahvistamiseksi, sekä 12 viikon kaksoissokkoutettu turvallisuuden jatko, satunnaistettu 52 viikon avoin rinnakkaisryhmä, pitkäaikainen turvallisuustutkimus ja lumelääke. kontrolloitu kaksoissokkotutkimus potilailla, joilla on syöpään liittyvää kipua. Tehotutkimukset osoittivat, että MOVANTIK™:n (Naloxegol) terapeuttinen vaikutus oli riippumaton iästä, sukupuolesta, rodusta, painoindeksistä, alueesta, antikolinergisten lääkkeiden käytöstä, vasteesta aikaisempaan laksatiiviseen käyttöön, opioidin tyypistä tai opioidiannoksesta. Vaiheen III tutkimukset osoittivat, että MOVANTIK™ (Naloxegol) on yleensä turvallinen ja hyvin siedetty 25 mg:n annoksilla kerran vuorokaudessa potilailla, joilla on OIC (opioidien aiheuttama ummetus) 52 viikon hoidon ajan.

Opioidien akuutti ja krooninen käyttö liittyy monenlaisiin haitallisiin vaikutuksiin ruoansulatuskanavassa. Opioidien vaikutus mahalaukun, ohutsuolen ja paksusuolen motiliteettiin on kuvattu hyvin. Tärkeimmät havaitut ruokatorven poikkeavuudet olivat heikentynyt LES (alemman ruokatorven sulkijalihaksen) rentoutuminen. Äskettäin tehdyssä laajassa retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin opioidien vaikutusta ruokatorven motiliteettiin, jossa käytettiin ensimmäistä kertaa HREM:ää ja Chicagon ruokatorven motiliteettihäiriöiden luokittelua v3.0, havaittiin, että ruokatorven motoriset toimintahäiriöt ovat yleisiä kroonisilla opioidien käyttäjillä riippumatta siitä, onko tutkittu opioideilla tai opioideilla. . (K raichely 2010) Opioidien käyttö 24 tunnin sisällä manometriasta liittyi kuitenkin lisääntyneeseen EGJ:n (esophagogastric junction) ulosvirtauksen tukkeutumiseen ja muihin spastisiin ruokatorven motorisiin poikkeaviin. Lisäksi nykyisillä opioidien käyttäjillä oli myös huomattavasti korkeampi integroitunut rentoutumispaine ja manometriset kuviot, jotka olivat tyypin III akalasian mukaisia.

Hyöty-riski- ja eettinen arviointi Alustavat tiedot viittaavat siihen, että opioidien käytön ja ruokatorven toimintahäiriön välillä on yhteys. Ruokatorven häiriöihin liittyvä elämänlaadun heikkeneminen voi estää potilaita ottamasta opioideja ja altistaa heille aiheetonta kipua. MOVANTIK™ (Naloxegol) on opioidiantagonisti, joka on erityisesti suunniteltu toimimaan keskushermoston ulkopuolella. Tämä mahdollistaa opioidien ei-toivottujen perifeeristen vaikutusten helpotuksen häiritsemättä analgeettisia vaikutuksia. MOVANTIK™:n (Naloxegol) käyttö voi välittää ruokatorven toimintahäiriötä säilyttäen samalla elintärkeän kivunlievityksen.

Potilaat, joille MOVANTIK™ (Naloxegol) on vasta-aiheinen, suljetaan pois, samoin kuin ne, jotka käyttävät vahvoja CYP3A4-estäjiä tai vahvoja CYP3A4-induktoreita ja muita opioidiantagonisteja. Vaiheen III tutkimuksissa haittatapahtumat: vatsakipu (21 % vs 7 %), ripuli (9 % v 5 %), pahoinvointi (8 % v 5 %), ilmavaivat (6 % v 3 %), oksentelu (5 % v 4 %), päänsärkyä (4 % v 3 %) ja liikahikoilua (3 % v < 1 %) havaittiin useammin 25 mg:n kohortissa lumelääkkeeseen verrattuna. Nykyinen tutkimus on suunniteltu tutkimaan naloxegolin mahdollista hyötyä tai vaikutusta ylemmän maha-suolikanavan motiliteettiin ja kliinisiin oireisiin opioidia saavilla sairaalapotilailla

Tutkimussuunnitelma Tämä on yhden keskuksen satunnaistettu, lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus MOVANTIK™:n (Naloxegol) vaikutuksen määrittämiseksi opioideihin liittyviin ruokatorven motiliteettihäiriöihin.

Tämä tutkimus koostuu 2 viikon seulontajaksosta, 4 viikon hoitojaksosta ja 2 viikon seurantajaksosta. Tukikelpoiset potilaat sijoitetaan joko tutkimusryhmään tai kontrolliryhmään, joissa kussakin tutkimushaarassa on 15 potilasta. Potilaat saavat korkearesonanssisen ruokatorven manometrian (HREM) käynneillä 2 ja 3.

Ensimmäinen käynti (päivä -14) Potilaat nähdään ja heille hankitaan tietoinen suostumus. Osallistumis- ja poissulkemiskriteerit tarkistetaan kelpoisuuden määrittämiseksi.

Vierailulla 1 suoritetaan seuraavat toimenpiteet:

• Hanki demografiset, endoskooppiset, kliiniset ja aikaisemmat manometriset tiedot kelpoisuuden määrittämiseksi
• Tarkista lääkityshistoria
• Lääkärintarkastus
• Hanki paino ja pituus
• Hanki istuvat elintoiminnot (sisältää suun lämpötilan, pulssin, verenpaineen ja hengitystiheyden)
• Kerää verinäyte seerumin raskaustestiä varten1

• Potilaat täyttävät seuraavat kyselyt

  o Potilaan GI-oireiden arviointi (PAGI-SYM)

• Potilaille annetaan päivittäinen päiväkirja, joka täytetään seuraavan kahden viikon ajan.

Käynti kahdella (päivä 0 ± 3 päivää) Potilaat palaavat klinikalle paaston jälkeen2, lukuun ottamatta lääkkeitä vedellä aamulla, ja heille tehdään HREM. Tarkista päivittäinen päiväkirja, manometri ja sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit kelpoisuuden määrittämiseksi. Seuraavat toimenpiteet suoritetaan ennen kuin potilas saa tutkimuslääkettä. Toimenpiteen jälkeen potilaille aloitetaan tutkimuslääke (Movantik 25 mg) tai lumelääke päivittäin satunnaisesti kaksoissokkoutettuna.

Vierailulla 2 suoritetaan seuraavat toimenpiteet:

• Tarkista ja tallenna haittatapahtumat, jotka ovat tapahtuneet ICF:n allekirjoittamisesta (tietoisen suostumuslomakkeen) käyntiin 2
• Tarkista samanaikaiset lääkkeet ja päiväkirja
• Hanki paino ja pituus
• Hanki istuvat elintoiminnot (sisältää suun lämpötilan, pulssin, verenpaineen ja hengitystiheyden)

• Potilaat täyttävät seuraavat kyselyt

  • Potilaan GI-oireiden arviointi (PAGI-SYM)
  • Alemman GI-oireiden kyselylomake
  • McGill Pain -kartoitus
  • SF-36
  • Rintakipuoireiden kyselylomake
  • GERD:n (gastroesofageaalinen refluksitauti) oireiden tarkistuslista
• Potilaille tehdään HREM
• Hanki tutkimusnumero, satunnaisoi potilaat ja jaa tutkimustuote.

Kolmannen käynnin (päivä 2±3 päivää) Potilaat saavat puhelinsoiton, jossa arvioidaan heidän alkuperäistä hoitovastettaan kaksi päivää tutkimuslääkkeen aloittamisen jälkeen ja arvioidaan paremmin lääkkeen turvallisuutta.

Vierailun 3 aikana suoritetaan seuraavat toimenpiteet:

• Tarkista ja tallenna haittatapahtumat, jotka ovat tapahtuneet ICF:n allekirjoittamisesta vierailuun 3
• Tarkista samanaikaiset lääkkeet

Käynti neljällä (päivä 28 ± 3 päivää)

• Tarkista ja kirjaa muistiin käynnin 3 ja 4 välisenä aikana esiintyneet haittatapahtumat
• Tarkista samanaikaiset lääkkeet ja päiväkirja
• Hanki paino ja pituus
• Hanki istuvat elintoiminnot (sisältää suun lämpötilan, pulssin, verenpaineen ja hengitystiheyden)

• Potilaat täyttävät seuraavat kyselyt

  • Potilaan GI-oireiden arviointi (PAGI-SYM)
  • Alemman GI-oireiden kyselylomake
  • McGill Pain -kartoitus
  • SF-36
  • Rintakipuoireiden kyselylomake
  • GERD-oireiden tarkistuslista
• Potilaille tehdään HREM2 (High Resonance Esophageal Manometria)
• Suorita tutkimustuotteen vastuullisuus.

Vierailu viisi (päivä 42 ± 7 päivää) Potilaat nähdään päivittäisten päiväkirjojen keräämisen ja lopullisen turvallisuusarvioinnin tekemiseksi

• Tarkista ja kirjaa muistiin käynnin 4 ja 5 välisen käynnin välisenä aikana esiintyneet haittatapahtumat ja kerro tarkemmin kaikista tutkimuksen aikana esiintyneistä haittatapahtumista
• Tarkista samanaikaiset lääkkeet ja palauta päiväkirja
• Hanki paino ja pituus
• Hanki istuvat elintoiminnot (sisältää suun lämpötilan, pulssin, verenpaineen ja hengitystiheyden)

Varhainen nosto / ennenaikainen irtisanominen

Potilaita, jotka vetäytyvät aikaisin, rohkaistaan ​​täyttämään 3. käynnin vaatimukset:

• Tarkista ja tallenna haittatapahtumat, jotka ovat tapahtuneet käynnistä 2 peruutuspäivään (päättymispäivään).
• Tarkista samanaikaiset lääkkeet ja päiväkirja
• Hanki paino ja pituus
• Hanki istuvat elintoiminnot (sisältää suun lämpötilan, pulssin, verenpaineen ja hengitystiheyden)

• Potilaat täyttävät seuraavat kyselyt

  • Potilaan GI-oireiden arviointi (PAGI-SYM)
  • Alemman GI-oireiden kyselylomake
  • McGill Pain -kartoitus
  • SF-36
  • Rintakipuoireiden kyselylomake
  • GERD-oireiden tarkistuslista
• Suorita tutkimustuotteen vastuullisuus

Tutkimuksen suunnittelun perusteet, annokset ja kontrolliryhmät Tässä tutkimuksessa pyritään määrittämään MOVANTIK™:n (Naloxegol) tehokkuus opioidien aiheuttamien ruokatorven häiriöiden hoidossa. MOVANTIK™ (Naloxegol) on jo osoitettu tehokkaaksi muissa opioidien aiheuttamissa mahahäiriöissä. Tutkijan tietojen mukaan ei ole tehty kaksoissokkoutettua satunnaistettua kontrollitutkimusta, jossa olisi arvioitu MOVANTIK™:n (Naloxegol) vaikutuksia opioidien aiheuttamiin ruokatorven häiriöihin. Käytetään samaa annosta, joka on osoittautunut tehokkaaksi muissa potilasryhmissä. Kontrolliryhmän käyttö eliminoi mahdollisen harhan potilaan ilmoittamissa lopputulosten päätepisteissä. Tavoitteena on 50 potilasta tähän tutkimukseen. Äskettäinen tutkimus osoitti, että kaikilla 15 potilaalla oli merkkejä opioidien aiheuttamista liikkuvuuden poikkeavuuksista HREM:ssä. (Kraichely 2010) Tässä otoskoossa voidaan odottaa suhteellisen suuria vaikutuksia. G*-tehoa 3 käyttämällä varmistetaan, että 42 potilaan otoskoko antaa 95 %:n mahdollisuuden havaita suuri vaikutuskoko (määritelty 0,80 populaation s.d. ryhmien välillä) kahden ryhmän välillä merkitsevänä 5 %:n tasolla (kaksi). tailed) käyttäen t-testiä keskiarvojen välillä. 50 potilaan rekisteröiminen varmistaa riittävän määrän potilaita hoidon loppuun.