Movantik für opioidbedingte Erkrankungen der Speiseröhre

Hintergrund MOVANTIK™ (Naloxegol) kann die mit häufigem Opiatkonsum verbundenen Nebenwirkungen lindern. Das GI-System ist ein häufiger Ort für ihre unbeabsichtigten Wirkungen des Opiatkonsums, aber die Literatur legt nahe, dass peripher wirkende Opioidagonisten im Fall einer GI-Dysfunktion Abhilfe schaffen können. (Holzer 2007) Toxikologische und pharmakologische Zusammenfassung

14 Phase-I-Studien wurden mit 439 freiwilligen Teilnehmern abgeschlossen. MOVANTIK™ (Naloxegol) wurde in einer Reihe von Standardstudien zur Sicherheitspharmakologie getestet, darunter eine Absorptions-, Verteilungs-, Metabolisierungs- und Ausscheidungsstudie, eine QTc-Studie (korrigiertes QT-Intervall), mehrere PK-Studien (Pharmakokinetik) und eine Studie zur Bestimmung seiner zentralen und periphere pharmakodynamische Wirkungen. MOVANTIK™ (Naloxegol) wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym (CYP)-3A4 und CYP3A5 metabolisiert und ist ein Substrat für einen P-Glykoprotein-Transporter. Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden für einen starken und einen mäßigen CYP3A4-Hemmer, einen CYP3A5-Hemmer und einen P-Glykoprotein-Transporter-Hemmer durchgeführt.

Zusammenfassung der klinischen Sicherheit MOVANTIK™ (Naloxegol) wurde ursprünglich in 14 Phase-I-Studien an 439 gesunden Freiwilligen getestet. Studien mit aufsteigender Dosierung wurden mit einer ersten Dosis im Bereich von 8–1000 mg durchgeführt, gefolgt von zweimal täglicher Dosierung im Bereich von 25–250 mg, die alle intravenös verabreicht wurden. Eine weitere Studie mit aufsteigender Dosis wurde an älteren Freiwilligen (65 Jahre und älter) in Japan durchgeführt, um die Auswirkungen des fortgeschrittenen Alters auf die PK-Werte zu bestimmen. In Studien der Phase IIb und II wurden 1497 Patienten über einen Zeitraum von 24 bis 52 Wochen Dosierungen zwischen 5 mg und 50 mg ausgesetzt. MOVANTIK™ (Naloxegol) hat ein akzeptables Sicherheitsprofil gezeigt und wurde bei 5 mg und 25 mg gut vertragen. Die 50-mg-Kohorte hatte im Vergleich zu den 25-mg- und 5-mg-Kohorten eine erhöhte Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen (Bauchschmerzen, Übelkeit und Durchfall) gezeigt. Die 25-mg-Dosis war die in den 5 Phase-III-Studien verwendete Höchstdosis. Zwei 12-wöchige placebokontrollierte Doppelblindstudien wurden abgeschlossen, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bestätigen, sowie eine 12-wöchige doppelblinde Sicherheitsverlängerung, eine randomisierte 52-wöchige Open-Label-Parallelgruppenstudie, eine Langzeit-Sicherheitsstudie und eine Placebo-Studie. kontrollierte, doppelblinde Studie bei Patienten mit krebsbedingten Schmerzen. Die Wirksamkeitsstudien zeigten, dass die therapeutische Wirkung von MOVANTIK™ (Naloxegol) unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Body-Mass-Index, Region, Anwendung von Anticholinergika, Ansprechen auf frühere Anwendung von Abführmitteln, Art des Opioids oder Dosis des Opioids war. Phase-III-Studien haben gezeigt, dass MOVANTIK™ (Naloxegol) bei Patienten mit OIC (Opioid-induzierter Obstipation) in Dosierungen von bis zu 25 mg einmal täglich über eine Behandlungsdauer von bis zu 52 Wochen im Allgemeinen sicher und gut verträglich ist.

Die akute und chronische Anwendung von Opioiden ist mit einer Vielzahl von unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt verbunden. Die Wirkung von Opioiden auf die Magen-, Dünndarm- und Dickdarmmotilität ist gut charakterisiert. Die wichtigsten beobachteten Anomalien der Speiseröhre waren eine beeinträchtigte Entspannung des LES (unterer Ösophagussphinkter). Kürzlich fand eine große retrospektive Studie zur Bewertung der Wirkung von Opioiden auf die Motilität des Ösophagus unter erstmaliger Verwendung von HREM und der Chicago-Klassifikation von Motilitätsstörungen des Ösophagus v3.0 heraus, dass motorische Störungen des Ösophagus bei chronischen Opioidkonsumenten häufig auftreten, unabhängig davon, ob sie mit Opioiden oder ohne Opioide untersucht wurden . (K raichely 2010) Die Anwendung von Opioiden innerhalb von 24 h nach der Manometrie war jedoch mit einer erhöhten Obstruktion des EGJ (ösophagogastraler Übergang) und anderen spastischen motorischen Anomalien der Speiseröhre verbunden. Darüber hinaus hatten aktuelle Opioidkonsumenten auch einen signifikant höheren integrierten Entspannungsdruck und manometrische Muster, die mit Typ-III-Achalasie vereinbar waren.

Nutzen/Risiko und ethische Bewertung Vorläufige Daten deuten auf einen Zusammenhang zwischen Opioidkonsum und ösophagealer Dysfunktion hin. Die mit Erkrankungen der Speiseröhre verbundene Verschlechterung der Lebensqualität kann Patienten davon abhalten, Opioide einzunehmen, und sie ungerechtfertigten Schmerzen aussetzen. MOVANTIK™ (Naloxegol) ist ein Opioid-Antagonist, der speziell dafür entwickelt wurde, außerhalb des zentralen Nervensystems zu wirken. Dies ermöglicht eine Linderung von unerwünschten peripheren Wirkungen von Opioiden, ohne die analgetischen Wirkungen zu stören. Die Anwendung von MOVANTIK™ (Naloxegol) hat das Potenzial, eine ösophageale Dysfunktion zu lindern und gleichzeitig die lebenswichtige Schmerzlinderung zu erhalten.

Patienten, für die MOVANTIK™ (Naloxegol) kontraindiziert ist, werden ebenso ausgeschlossen wie solche, die starke CYP3A4-Hemmer oder starke CYP3A4-Induktoren und andere Opioid-Antagonisten einnehmen. In den Phase-III-Studien traten als Nebenwirkungen Bauchschmerzen (21 % vs. 7 %), Durchfall (9 % vs. 5 %), Übelkeit (8 % vs. 5 %), Flatulenz (6 % vs. 3 %), Erbrechen (5 % v 4 %), Kopfschmerzen (4 % v 3 %) und Hyperhidrose (3 % v < 1 %) wurden in der 25-mg-Kohorte im Vergleich zu Placebo häufiger beobachtet. Die aktuelle Studie soll den potenziellen Nutzen oder die Wirkung von Naloxegol auf die Motilität des oberen Gastrointestinaltrakts und die klinischen Symptome bei Patienten untersuchen, die Opioide erhalten

Studiendesign Dies ist eine monozentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Bestimmung der Wirkung von MOVANTIK™ (Naloxegol) auf opioidbedingte Motilitätsstörungen des Ösophagus.

Diese Studie besteht aus einem 2-wöchigen Screening-Zeitraum, einem 4-wöchigen Behandlungszeitraum und einem 2-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum. Geeignete Patienten werden entweder einer Studiengruppe oder einer Kontrollgruppe mit 15 Patienten in jedem Studienarm zugeordnet. Die Patienten erhalten bei den Besuchen 2 und 3 eine Hochresonanz-Ösophagusmanometrie (HREM).

Besuch eins (Tag -14) Die Patienten werden untersucht und ihre Einverständniserklärung wird eingeholt. Einschluss- und Ausschlusskriterien werden überprüft, um die Förderfähigkeit zu bestimmen.

Bei Besuch 1 werden die folgenden Verfahren durchgeführt:

• Erhalten Sie demografische, endoskopische, klinische und frühere manometrische Daten, um die Eignung zu bestimmen
• Überprüfen Sie die Medikamentenhistorie
• Körperliche Untersuchung
• Erhalten Sie Gewicht und Größe
• Erhalten Sie Vitalzeichen im Sitzen (einschließlich oraler Temperatur, Puls, Blutdruck und Atemfrequenz)
• Entnehmen Sie eine Blutprobe für den Serum-Schwangerschaftstest1

• Die Patienten füllen die folgenden Fragebögen aus

  o Patientenbeurteilung von GI-Symptomen (PAGI-SYM)

• Die Patienten erhalten ein tägliches Tagebuch, das sie in den nächsten zwei Wochen vervollständigen müssen.

Besuch zwei (Tag 0 ± 3 Tage) Die Patienten kehren nach dem Fasten2 in die Klinik zurück, mit Ausnahme von Medikamenten mit Wasser am Morgen, und werden einem HREM unterzogen. Überprüfen Sie das tägliche Tagebuch, die Manometer und die Einschluss-/Ausschlusskriterien, um die Eignung zu bestimmen. Die folgenden Verfahren werden durchgeführt, bevor der Patient das Studienmedikament erhält. Nach dem Eingriff erhalten die Patienten auf zufälliger, doppelblinder Basis täglich das Studienmedikament (Movantik 25 mg) oder Placebo.

Bei Besuch 2 werden die folgenden Verfahren durchgeführt:

• Überprüfung und Aufzeichnung von unerwünschten Ereignissen, die von der Unterzeichnung der ICF (Einverständniserklärung) bis zu Besuch 2 aufgetreten sind
• Überprüfen Sie gleichzeitig verabreichte Medikamente und das tägliche Tagebuch
• Erhalten Sie Gewicht und Größe
• Erhalten Sie Vitalzeichen im Sitzen (einschließlich oraler Temperatur, Puls, Blutdruck und Atemfrequenz)

• Die Patienten füllen die folgenden Fragebögen aus

  • Patientenbeurteilung von GI-Symptomen (PAGI-SYM)
  • Fragebogen zu Symptomen im unteren Gastrointestinaltrakt
  • McGill Pain-Inventar
  • SF-36
  • Fragebogen zu Schmerzen in der Brust
  • GERD (gastroösophageale Refluxkrankheit) Symptom-Checkliste
• Die Patienten werden einem HREM unterzogen
• Erhalten Sie die Studiennummer, randomisieren Sie die Patienten und geben Sie das Prüfprodukt aus.

Besuch drei (Tag 2 ± 3 Tage) Die Patienten erhalten einen Telefonanruf, um ihre anfängliche Reaktion auf die Behandlung zwei Tage nach Beginn des Studienmedikaments zu beurteilen und die Sicherheit des Medikaments besser einzuschätzen.

Während Besuch 3 werden die folgenden Verfahren durchgeführt:

• Überprüfung und Aufzeichnung von unerwünschten Ereignissen, die von der Unterzeichnung des ICF bis zu Besuch 3 aufgetreten sind
• Begleitmedikation überprüfen

Besuch vier (Tag 28 ± 3 Tage)

• Überprüfung und Aufzeichnung von unerwünschten Ereignissen, die zwischen Besuch 3 und Besuch 4 aufgetreten sind
• Überprüfen Sie gleichzeitig verabreichte Medikamente und das tägliche Tagebuch
• Erhalten Sie Gewicht und Größe
• Erhalten Sie Vitalzeichen im Sitzen (einschließlich oraler Temperatur, Puls, Blutdruck und Atemfrequenz)

• Die Patienten füllen die folgenden Fragebögen aus

  • Patientenbeurteilung von GI-Symptomen (PAGI-SYM)
  • Fragebogen zu Symptomen im unteren Gastrointestinaltrakt
  • McGill Pain-Inventar
  • SF-36
  • Fragebogen zu Schmerzen in der Brust
  • GERD-Symptom-Checkliste
• Die Patienten werden einer HREM2 (Hochresonanz-Ösophagus-Manometrie) unterzogen.
• Führen Sie die Verantwortlichkeit für Prüfprodukte durch.

Fünfter Besuch (Tag 42 ± 7 Tage) Die Patienten werden untersucht, um die Sammlung der täglichen Tagebücher und eine abschließende Sicherheitsbewertung sicherzustellen

• Überprüfen und notieren Sie unerwünschte Ereignisse, die von Besuch 4 bis Besuch 5 aufgetreten sind, und führen Sie weitere Einzelheiten zu allen unerwünschten Ereignissen durch, die während der gesamten Studie aufgetreten sind
• Überprüfen Sie die begleitenden Medikamente und geben Sie das tägliche Tagebuch zurück
• Erhalten Sie Gewicht und Größe
• Erhalten Sie Vitalzeichen im Sitzen (einschließlich oraler Temperatur, Puls, Blutdruck und Atemfrequenz)

Vorzeitiger Austritt/Vorzeitige Kündigung

Patienten, die sich vorzeitig zurückziehen, werden ermutigt, ihre Anforderungen für Besuch 3 zu erfüllen:

• Überprüfen und notieren Sie unerwünschte Ereignisse, die von Besuch 2 bis zum Entzugs-(Beendigungs-)datum aufgetreten sind
• Überprüfen Sie gleichzeitig verabreichte Medikamente und das tägliche Tagebuch
• Erhalten Sie Gewicht und Größe
• Erhalten Sie Vitalzeichen im Sitzen (einschließlich oraler Temperatur, Puls, Blutdruck und Atemfrequenz)

• Die Patienten füllen die folgenden Fragebögen aus

  • Patientenbeurteilung von GI-Symptomen (PAGI-SYM)
  • Fragebogen zu Symptomen im unteren Gastrointestinaltrakt
  • McGill Pain-Inventar
  • SF-36
  • Fragebogen zu Schmerzen in der Brust
  • GERD-Symptom-Checkliste
• Führen Sie die Verantwortlichkeit für Prüfprodukte durch

Begründung für Studiendesign, Dosierungen und Kontrollgruppen Diese Studie soll die Wirksamkeit von MOVANTIK™ (Naloxegol) bei der Behandlung von Patienten mit opioidinduzierten Erkrankungen der Speiseröhre bestimmen. MOVANTIK™ (Naloxegol) hat sich bereits bei anderen opioidinduzierten Magenerkrankungen als wirksam erwiesen. Nach Kenntnis des Prüfarztes gab es keine doppelblinde, randomisierte Kontrollstudie zur Bewertung der Wirkungen von MOVANTIK™ (Naloxegol) auf opioidinduzierte Erkrankungen der Speiseröhre. Es wird dieselbe Dosierung verwendet, die sich bei anderen Patientenpopulationen als wirksam erwiesen hat. Die Verwendung einer Kontrollgruppe eliminiert potenzielle Verzerrungen bei den von den Patienten berichteten Endpunkten. Das Einschreibungsziel sind 50 Patienten für diese Studie. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass alle 15 eingeschlossenen Patienten Anzeichen von Opioid-induzierten Motilitätsanomalien im HREM aufwiesen. (Kraichely 2010) Bei dieser Stichprobengröße sind relativ große Effekte zu erwarten. Die Verwendung von G* Power 3 stellt sicher, dass eine Stichprobengröße von 42 Patienten eine Wahrscheinlichkeit von 95 % bietet, eine große Effektgröße (definiert als 0,80 Populations-Standardabweichung zwischen den Gruppen) zwischen den beiden Gruppen als signifikant auf dem 5 %-Niveau (zwei tailed) mit t -test between means. Die Aufnahme von 50 Patienten stellt sicher, dass eine angemessene Anzahl von Patienten den Behandlungsverlauf abschließt.