Movantik pro poruchy jícnu související s opioidy

Pozadí MOVANTIK™ (Naloxegol) může zmírnit nežádoucí účinky spojené s častým užíváním opiátů. GI systém je společným místem pro jejich nezamýšlené účinky užívání opiátů, ale literatura naznačuje, že periferně působící opioidní agonista může poskytnout úlevu v případě dysfunkce GI. (Holzer 2007) Toxikologie a farmakologie shrnutí

Bylo dokončeno 14 studií fáze I, kterých se zúčastnilo 439 zdravotních dobrovolníků. MOVANTIK™ (Naloxegol) byl testován ve standardní řadě farmakologických studií bezpečnosti, včetně studie absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování, studie QTc (korigovaný QT interval), několika PK (farmakokinetických) studií a studie k určení jeho centrálního a periferní farmakodynamické účinky. MOVANTIK™ (Naloxegol) je primárně metabolizován enzymem cytochromu P450 (CYP)-3A4 a CYP3A5 a je substrátem pro transportér P-glykoproteinu. Studie lékových interakcí byly provedeny pro silný a středně silný inhibitor CYP3A4, inhibitor CYP3A5 a inhibitor transportéru P-glykoproteinu.

Shrnutí klinické bezpečnosti MOVANTIK™ (Naloxegol) byl původně testován na 439 zdravých dobrovolnících ve 14 studiích fáze I. Studie se vzestupným dávkováním byly provedeny s první dávkou v rozmezí 8-1000 mg, následovanou dávkováním dvakrát denně v rozmezí 25-250 mg, všechny byly podávány intravenózně. Další studie zvyšující se dávky byla dokončena u starších dobrovolníků (ve věku 65 let a starších) v Japonsku, aby se určil vliv pokročilého věku na hodnoty PK. Studie fáze IIb a II vystavily 1497 pacientům dávkám v rozmezí od 5 mg do 50 mg po dobu od 24 do 52 týdnů. MOVANTIK™ (Naloxegol) prokázal přijatelný bezpečnostní profil a byl dobře snášen při 5 mg a 25 mg. 50mg kohorta vykazovala zvýšenou frekvenci GI nežádoucích příhod (bolest břicha, nauzea a průjem) ve srovnání s 25mg a 5mg kohortami. Dávka 25 mg byla maximální použitou v 5 studiích fáze III. Dvě 12týdenní placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie byly dokončeny k potvrzení bezpečnosti a účinnosti, stejně jako 12týdenní dvojitě zaslepené rozšíření bezpečnosti, randomizovaná 52týdenní otevřená paralelní skupina, dlouhodobá bezpečnostní studie a placebo- kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie u pacientů s bolestí související s rakovinou. Studie účinnosti prokázaly, že terapeutický účinek přípravku MOVANTIK™ (Naloxegol) byl nezávislý na věku, pohlaví, rase, indexu tělesné hmotnosti, regionu, použití anticholinergik, odpovědi na předchozí použití laxativ, typu opioidu nebo dávce opioidu. Studie fáze III prokázaly, že MOVANTIK™ (Naloxegol) je obecně bezpečný a dobře tolerovaný v dávkách až 25 mg jednou denně u pacientů s OIC (zácpa vyvolaná opiáty) až do 52 týdnů léčby.

Akutní a chronické užívání opioidů je spojeno s řadou nepříznivých účinků na gastrointestinální trakt. Účinek opioidů na motilitu žaludku, tenkého střeva a tlustého střeva byl dobře charakterizován. Hlavními pozorovanými abnormalitami jícnu byla narušená relaxace LES (dolní jícnový svěrač). Nedávno rozsáhlá retrospektivní studie hodnotící účinek opioidů na motilitu jícnu, poprvé za použití HREM a chicagské klasifikace poruch motility jícnu v3.0, zjistila, že motorické dysfunkce jícnu jsou běžné u chronických uživatelů opioidů, ať už byly studovány na opioidech a bez opioidů. . (K raichely 2010) Užívání opioidů do 24 hodin od manometrie však bylo spojeno se zvýšenou obstrukcí výtoku EGJ (esophagogastrická junkce) a dalšími spastickými motorickými abnormalitami jícnu. Kromě toho měli současní uživatelé opiátů také významně vyšší integrovaný relaxační tlak a manometrické vzorce v souladu s achalázií typu III.

Posouzení přínosu/rizika a etické posouzení Předběžné údaje naznačují vztah mezi užíváním opioidů a dysfunkcí jícnu. Pokles kvality života spojený s poruchami jícnu může pacienty odradit od užívání opioidů a vystavit je neodůvodněné bolesti. MOVANTIK™ (Naloxegol) je opioidní antagonista speciálně navržený pro působení mimo centrální nervový systém. To umožňuje úlevu od nežádoucích periferních účinků opioidů bez narušení analgetických účinků. Použití MOVANTIK™ (Naloxegol) má potenciál zprostředkovat dysfunkci jícnu a zároveň zachovat životně důležitou úlevu od bolesti.

Pacienti, u kterých je MOVANTIK™ (Naloxegol) kontraindikován, budou vyloučeni, stejně jako ti, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4 nebo silné induktory CYP3A4 a jiné antagonisty opioidů. Ve studiích fáze III byly nežádoucí účinky bolesti břicha (21 % oproti 7 %), průjem (9 % oproti 5 %), nevolnost (8 % oproti 5 %), plynatost (6 % oproti 3 %), zvracení (5 % v 4 %), bolesti hlavy (4 % vs 3 %) a hyperhidróza (3 % v < 1 %) byly pozorovány ve větší míře u 25 mg kohorty ve srovnání s placebem. Současná studie je navržena tak, aby prozkoumala potenciální přínos nebo účinek naloxegolu na motilitu horní části GI a klinické symptomy u hospitalizovaných pacientů užívajících opioidy

Design studie Toto je jednocentrová, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie ke stanovení účinku MOVANTIK™ (Naloxegol) na poruchy motility jícnu související s opioidy.

Tato studie sestává z 2týdenního screeningového období, 4týdenního období léčby a 2týdenního období sledování. Vhodní pacienti budou zařazeni buď do studijní skupiny, nebo do kontrolní skupiny, s 15 pacienty v každém studijním rameni. Pacientům bude při návštěvách 2 a 3 podána vysoce rezonanční esofageální manometrie (HREM).

První návštěva (den -14) Pacienti budou viděni a bude získán informovaný souhlas. Kritéria pro zařazení a vyloučení budou přezkoumána, aby se určila způsobilost.

Při návštěvě 1 budou provedeny následující procedury:

• Získejte demografická, endoskopická, klinická a předchozí manometrická data pro určení způsobilosti
• Zkontrolujte anamnézu léků
• Vyšetření
• Získejte váhu a výšku
• Získejte vitální funkce vsedě (zahrnuje teplotu v ústech, puls, krevní tlak a frekvenci dýchání)
• Odeberte vzorek krve pro sérový těhotenský test1

• Pacienti vyplňují následující dotazníky

  o Pacientské hodnocení GI příznaků (PAGI-SYM)

• Pacienti dostanou denní deník, který si vyplní během následujících dvou týdnů.

Návštěva 2 (den 0 ± 3 dny) Pacienti se vrátí na kliniku po hladovění2, s výjimkou léků s vodou ráno, a podstoupí HREM. Projděte si denní deník, manometrická kritéria a kritéria pro zařazení/vyloučení, abyste určili způsobilost. Než pacient dostane studovaný lék, proběhnou následující postupy. Po zákroku bude pacientům zahájeno podávání studovaného léku (Movantik 25 mg) nebo placeba denně na náhodném dvojitě zaslepeném základě.

Při návštěvě 2 budou provedeny následující procedury:

• Zkontrolujte a zaznamenejte nežádoucí příhodu, ke které došlo od podpisu ICF (formulář informovaného souhlasu) do návštěvy 2
• Zkontrolujte souběžně užívané léky a denní deník
• Získejte váhu a výšku
• Získejte vitální funkce vsedě (zahrnuje teplotu v ústech, puls, krevní tlak a frekvenci dýchání)

• Pacienti vyplňují následující dotazníky

  • Hodnocení GI symptomů pacientem (PAGI-SYM)
  • Dotazník příznaků dolního GI
  • Inventář McGill Pain
  • SF-36
  • Dotazník příznaků bolesti na hrudi
  • Kontrolní seznam příznaků GERD (gastroezofageální refluxní choroba).
• Pacienti podstoupí HREM
• Získejte číslo studie, randomizujte pacienty a vydejte hodnocený produkt.

Třetí návštěva (den 2 ± 3 dny) Pacienti obdrží telefonát, aby posoudili jejich počáteční reakci na léčbu dva dny po zahájení léčby studovaným lékem a lépe vyhodnotili bezpečnost léku.

Během návštěvy 3 budou provedeny následující procedury:

• Zkontrolujte a zaznamenejte nežádoucí příhody, které nastaly od podpisu ICF do návštěvy 3
• Zkontrolujte souběžně užívané léky

Návštěva čtyři (den 28 ± 3 dny)

• Zkontrolujte a zaznamenejte nežádoucí příhody, které se vyskytly od návštěvy 3 do návštěvy 4
• Zkontrolujte souběžně užívané léky a denní deník
• Získejte váhu a výšku
• Získejte vitální funkce vsedě (zahrnuje teplotu v ústech, puls, krevní tlak a frekvenci dýchání)

• Pacienti vyplňují následující dotazníky

  • Hodnocení GI symptomů pacientem (PAGI-SYM)
  • Dotazník příznaků dolního GI
  • Inventář McGill Pain
  • SF-36
  • Dotazník příznaků bolesti na hrudi
  • Kontrolní seznam příznaků GERD
• Pacienti podstoupí HREM2 (High Resonance Esophageal Manometrie)
• Proveďte odpovědnost za testovaný produkt.

Návštěva pět (den 42 ± 7 dní) Pacienti budou vyšetřeni, aby bylo zajištěno shromažďování denních deníků a pro konečné posouzení bezpečnosti

• Zkontrolujte a zaznamenejte nežádoucí příhody, které se vyskytly od návštěvy 4 do návštěvy 5, a dále podrobně popište všechny nežádoucí příhody, které se vyskytly během studie
• Zkontrolujte souběžně užívané léky a vraťte se do denního deníku
• Získejte váhu a výšku
• Získejte vitální funkce vsedě (zahrnuje teplotu v ústech, puls, krevní tlak a frekvenci dýchání)

Předčasný výběr/Předčasné ukončení

Pacienti, kteří odstoupí dříve, budou vyzváni, aby splnili požadavky na návštěvu 3:

• Zkontrolujte a zaznamenejte nežádoucí příhody, které se vyskytly od návštěvy 2 do data odstoupení (ukončení).
• Zkontrolujte souběžně užívané léky a denní deník
• Získejte váhu a výšku
• Získejte vitální funkce vsedě (zahrnuje teplotu v ústech, puls, krevní tlak a frekvenci dýchání)

• Pacienti vyplňují následující dotazníky

  • Hodnocení GI symptomů pacientem (PAGI-SYM)
  • Dotazník příznaků dolního GI
  • Inventář McGill Pain
  • SF-36
  • Dotazník příznaků bolesti na hrudi
  • Kontrolní seznam příznaků GERD
• Proveďte odpovědnost za testovaný produkt

Odůvodnění pro návrh studie, dávky a kontrolní skupiny Tato studie se snaží určit účinnost přípravku MOVANTIK™ (Naloxegol) při léčbě pacientů s poruchami jícnu vyvolanými opioidy. MOVANTIK™ (Naloxegol) se již ukázal jako účinný u jiných žaludečních poruch vyvolaných opioidy. Pokud je výzkumníkovi známo, neexistuje žádná dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolní studie hodnotící účinky přípravku MOVANTIK™ (Naloxegol) na opioidy indukované poruchy jícnu. Bude použito stejné dávkování, které bylo prokázáno jako účinné u jiných populací pacientů. Použití kontrolní skupiny eliminuje potenciální zkreslení v koncových bodech výsledku hlášených pacientem. Cílem této studie je 50 pacientů. Nedávná studie ukázala, že všech 15 zařazených pacientů vykazovalo známky abnormalit motility vyvolané opioidy na HREM. (Kraichely 2010) V této velikosti vzorku lze očekávat poměrně velké efekty. Použití G* power 3 zajistí, že vzorek o velikosti 42 pacientů poskytne 95% šanci na detekci velkého účinku (definovaného jako 0,80 populace s.d. mezi skupinami) mezi dvěma skupinami jako významného na úrovni 5 % (dvě tailed) pomocí t -testu mezi průměry. Zařazení 50 pacientů zajišťuje adekvátní počet pacientů, kteří dokončí léčbu.