Movantik para Distúrbios Esofágicos Relacionados a Opioides

Contexto MOVANTIK™ (Naloxegol) pode aliviar os efeitos adversos associados ao uso frequente de opiáceos. O sistema GI é um local comum para os efeitos não intencionais do uso de opiáceos, mas a literatura sugere que o agonista opióide de ação periférica pode proporcionar alívio no caso de disfunção GI. (Holzer 2007) Resumo de toxicologia e farmacologia

14 estudos de Fase I foram concluídos com a participação de 439 voluntários de saúde. MOVANTIK™ (Naloxegol) foi testado em uma gama padrão de estudos farmacológicos de segurança, incluindo um estudo de absorção, distribuição, metabolismo e excreção, um estudo QTc (intervalo QT corrigido), vários estudos farmacocinéticos (farmacocinéticos) e um estudo para determinar sua e efeitos farmacodinâmicos periféricos. MOVANTIK™ (Naloxegol) é metabolizado principalmente pela enzima citocromo P450 (CYP)-3A4 e CYP3A5 e é um substrato para um transportador de glicoproteína P. Estudos de interação medicamentosa foram realizados para um inibidor forte e moderado do CYP3A4, um inibidor do CYP3A5 e um inibidor do transportador da glicoproteína P.

Resumo da segurança clínica MOVANTIK™ (Naloxegol) foi inicialmente testado em 439 voluntários saudáveis ​​em 14 estudos de Fase I. Estudos de dosagem ascendente foram realizados com a primeira dose variando de 8 a 1.000 mg, seguida de dosagem duas vezes ao dia variando de 25 a 250 mg, todas administradas por via intravenosa. Outro estudo de dose ascendente foi concluído em voluntários mais velhos (65 anos ou mais) no Japão para determinar os efeitos da idade avançada nos valores PK. Estudos de fase IIb e II expuseram 1.497 pacientes a dosagens variando de 5 mg a 50 mg por períodos de tempo variando de 24 a 52 semanas. MOVANTIK™ (Naloxegol) mostrou um perfil de segurança aceitável e foi bem tolerado em 5 mg e 25 mg. A coorte de 50 mg mostrou maior frequência de eventos adversos gastrointestinais (dor abdominal, náusea e diarreia) quando comparada às coortes de 25 mg e 5 mg. A dose de 25 mg foi a máxima utilizada nos 5 estudos de fase III. Dois estudos duplo-cegos controlados por placebo de 12 semanas foram concluídos para confirmar a segurança e eficácia, bem como uma extensão de segurança duplo-cego de 12 semanas, um grupo paralelo aberto randomizado de 52 semanas, estudo de segurança de longo prazo e um placebo- estudo duplo-cego controlado em pacientes com dor relacionada ao câncer. Os estudos de eficácia demonstraram que o efeito terapêutico de MOVANTIK™ (Naloxegol) foi independente da idade, sexo, raça, índice de massa corporal, região, uso de anticolinérgicos, resposta ao uso anterior de laxante, tipo de opioide ou dose de opioide. Estudos de fase III demonstraram que MOVANTIK™ (Naloxegol) é geralmente seguro e bem tolerado em doses de até 25 mg uma vez ao dia em pacientes com OIC (obstipação induzida por opioides) até 52 semanas de tratamento.

O uso agudo e crônico de opioides está associado a uma variedade de efeitos adversos no trato gastrointestinal. O efeito dos opioides na motilidade gástrica, intestinal e colônica foi bem caracterizado. As principais anormalidades esofágicas observadas foram comprometimento do relaxamento do EEI (esfíncter esofágico inferior). Recentemente, um grande estudo retrospectivo avaliando o efeito dos opióides na motilidade esofágica usando, pela primeira vez, HREM e a classificação de Chicago de distúrbios da motilidade esofágica v3.0 descobriu que a disfunção motora esofágica é comum em usuários crônicos de opióides, independentemente de serem estudados com opióides e sem opióides . (K raichely 2010) No entanto, o uso de opioides dentro de 24 horas após a manometria foi associado ao aumento da obstrução do fluxo de saída do EGJ (junção esofagogástrica) e outras anormalidades motoras esofágicas espásticas. Além disso, os usuários atuais de opioides também apresentaram pressão de relaxamento integrada significativamente mais alta e padrões manométricos consistentes com acalasia tipo III.

Avaliação benefício/risco e ética Dados preliminares sugerem uma relação entre o uso de opioides e a disfunção esofágica. O declínio na qualidade de vida associado aos distúrbios esofágicos pode desencorajar os pacientes a tomar opioides, sujeitando-os a dores injustificadas. MOVANTIK™ (Naloxegol) é um antagonista opioide projetado especificamente para funcionar fora do sistema nervoso central. Isso permite o alívio dos efeitos periféricos indesejados dos opioides sem interromper os efeitos analgésicos. O uso de MOVANTIK™ (Naloxegol) tem o potencial de mediar a disfunção esofágica enquanto preserva o alívio vital da dor.

Os pacientes para os quais MOVANTIK™ (Naloxegol) é contraindicado serão excluídos, bem como aqueles que tomam fortes inibidores de CYP3A4 ou fortes indutores de CYP3A4 e outros antagonistas opióides. Nos estudos de Fase III, eventos adversos de dor abdominal (21% v 7%), diarreia (9% v 5%), náusea (8% v 5%), flatulência (6% v 3%), vômito (5% v 4%), dor de cabeça (4% v 3%) e hiperidrose (3% v <1%) foram observadas em taxas maiores entre a coorte de 25 mg quando comparada ao placebo. O estudo atual é projetado para explorar o potencial benefício ou efeito de Naloxegol na motilidade gastrointestinal superior e sintomas clínicos em pacientes recebendo opioides

Desenho do estudo Este é um estudo de centro único, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego para determinar o efeito de MOVANTIK™ (Naloxegol) em distúrbios da motilidade esofágica relacionados a opioides.

Este estudo consiste em um período de triagem de 2 semanas, um período de tratamento de 4 semanas e um período de acompanhamento de 2 semanas. Os pacientes elegíveis serão colocados em um grupo de estudo ou em um grupo de controle, com 15 pacientes em cada braço do estudo. Os pacientes receberão uma manometria esofágica de alta ressonância (HREM) nas visitas 2 e 3.

Visita um (Dia -14) Os pacientes serão vistos e o consentimento informado será obtido. Os critérios de inclusão e exclusão serão revisados ​​para determinar a elegibilidade.

Na visita 1 serão realizados os seguintes procedimentos:

• Obtenha dados demográficos, endoscópicos, clínicos e manométricos anteriores para determinar a elegibilidade
• Revise o histórico de medicamentos
• Exame físico
• Obter Peso e Altura
• Obtenha os sinais vitais sentado (inclui temperatura oral, pulso, PA e frequência respiratória)
• Coletar amostra de sangue para teste de gravidez de soro1

• Os pacientes preenchem os seguintes questionários

  o Avaliação do paciente de sintomas gastrointestinais (PAGI-SYM)

• Os pacientes receberão um diário para preencher durante as próximas duas semanas.

Visita dois (Dia 0 ± 3 dias) Os pacientes retornarão à clínica após jejum2, exceto para medicamentos com água pela manhã, e serão submetidos a um HREM. Revise o diário, a manometria e os critérios de inclusão/exclusão para determinar a elegibilidade. Os procedimentos a seguir ocorrerão antes que o paciente receba o medicamento do estudo. Após o procedimento, os pacientes começarão a tomar o medicamento do estudo (Movantik 25 mg) ou placebo diariamente em uma base duplamente cega aleatória.

Na visita 2 serão realizados os seguintes procedimentos:

• Revise e registre o evento adverso ocorrido desde a assinatura do TCLE (formulário de consentimento informado) até a Visita 2
• Revise os medicamentos concomitantes e o diário
• Obter Peso e Altura
• Obtenha os sinais vitais sentado (inclui temperatura oral, pulso, PA e frequência respiratória)

• Os pacientes preenchem os seguintes questionários

  • Avaliação do paciente de sintomas gastrointestinais (PAGI-SYM)
  • Questionário de sintomas gastrointestinais inferiores
  • Inventário de Dor McGill
  • SF-36
  • Questionário de sintomas de dor no peito
  • Lista de verificação de sintomas da DRGE (doença do refluxo gastroesofágico)
• Os pacientes serão submetidos a um HREM
• Obtenha o número do estudo, randomize os pacientes e distribua o produto experimental.

Visita três (dia 2 ± 3 dias) Os pacientes receberão um telefonema para avaliar sua resposta inicial ao tratamento dois dias após o início do medicamento do estudo e avaliar melhor a segurança do medicamento.

Durante a Visita 3, serão realizados os seguintes procedimentos:

• Revise e registre o evento adverso ocorrido desde a assinatura do TCLE até a Visita 3
• Rever medicamentos concomitantes

Visite quatro (dia 28 ± 3 dias)

• Revise e registre o evento adverso que ocorreu da Visita 3 à Visita 4
• Revise os medicamentos concomitantes e o diário
• Obter Peso e Altura
• Obtenha os sinais vitais sentado (inclui temperatura oral, pulso, PA e frequência respiratória)

• Os pacientes preenchem os seguintes questionários

  • Avaliação do paciente de sintomas gastrointestinais (PAGI-SYM)
  • Questionário de sintomas gastrointestinais inferiores
  • Inventário de Dor McGill
  • SF-36
  • Questionário de sintomas de dor no peito
  • Lista de verificação de sintomas de DRGE
• Os pacientes serão submetidos a um HREM2 (Manometria Esofágica de Alta Ressonância)
• Executar a responsabilidade do produto experimental.

Visita cinco (dia 42 ± 7 dias) Os pacientes serão vistos para garantir a coleta dos diários e para uma avaliação final de segurança

• Revise e registre o evento adverso que ocorreu da Visita 4 à Visita 5 e detalhe mais qualquer evento adverso que ocorreu durante o estudo
• Revise os medicamentos concomitantes e retorne ao diário
• Obter Peso e Altura
• Obtenha os sinais vitais sentado (inclui temperatura oral, pulso, PA e frequência respiratória)

Retirada Antecipada/Rescisão Antecipada

Os pacientes que desistirem antecipadamente serão encorajados a cumprir os requisitos da Visita 3:

• Revise e registre o evento adverso que ocorreu desde a visita 2 até a data de retirada (término)
• Revise os medicamentos concomitantes e o diário
• Obter Peso e Altura
• Obtenha os sinais vitais sentado (inclui temperatura oral, pulso, PA e frequência respiratória)

• Os pacientes preenchem os seguintes questionários

  • Avaliação do paciente de sintomas gastrointestinais (PAGI-SYM)
  • Questionário de sintomas gastrointestinais inferiores
  • Inventário de Dor McGill
  • SF-36
  • Questionário de sintomas de dor no peito
  • Lista de verificação de sintomas de DRGE
• Executar a responsabilidade do produto investigacional

Justificativa para desenho do estudo, doses e grupos de controle Este estudo procura determinar a eficácia do MOVANTIK™ (Naloxegol) no tratamento de pacientes com distúrbios esofágicos induzidos por opioides. MOVANTIK™ (Naloxegol) já demonstrou ser eficaz em outros distúrbios gástricos induzidos por opioides. Tanto quanto é do conhecimento do investigador, não houve nenhum ensaio de controle randomizado duplo-cego avaliando os efeitos de MOVANTIK™ (Naloxegol) em distúrbios esofágicos induzidos por opioides. A mesma dosagem que provou ser eficaz em outras populações de pacientes será usada. O uso de um grupo de controle elimina o viés potencial nos desfechos relatados pelo paciente. A meta de inscrição é de 50 pacientes para este estudo. Um estudo recente mostrou que todos os 15 pacientes inscritos apresentaram sinais de anormalidades de motilidade induzidas por opioides no HREM. (Kraichely 2010) Efeitos relativamente grandes podem ser esperados neste tamanho de amostra. O uso do poder G* 3 garantirá que um tamanho de amostra de 42 pacientes fornecerá 95% de chance de detectar um grande tamanho de efeito (definido como 0,80 d.p. populacional entre os grupos) entre os dois grupos como significativo no nível de 5% (dois atado) usando o teste t entre as médias. A inscrição de 50 pacientes garante que uma quantidade adequada de pacientes conclua o tratamento.