Movantik for opioidrelaterte esofageale lidelser

Bakgrunn MOVANTIK™ (Naloxegol) kan lindre bivirkningene forbundet med hyppig bruk av opiat. GI-systemet er et vanlig sted for deres utilsiktede effekter av opiatbruk, men litteratur antyder at perifert virkende opioidagonist kan gi lindring i tilfeller av GI-dysfunksjon. (Holzer 2007) Sammendrag av toksikologi og farmakologi

14 fase I-studier ble fullført med 439 helsefrivillige som deltok. MOVANTIK™ (Naloxegol) har blitt testet i en standard rekke sikkerhetsfarmakologiske studier, inkludert en absorpsjons-, distribusjons-, metabolisme- og utskillelsesstudie, en QTc-studie (korrigert QT-intervall), flere PK-studier (farmakokinetiske) og en studie for å bestemme dens sentrale og perifere farmakodynamiske effekter. MOVANTIK™ (Naloxegol) metaboliseres primært av cytokrom P450-enzym (CYP)-3A4 og CYP3A5 og er et substrat for en P-glykoproteintransportør. Legemiddelinteraksjonsstudier ble utført for en sterk og moderat CYP3A4-hemmer, en CYP3A5-hemmer og P-glykoproteintransporthemmer.

Sammendrag av klinisk sikkerhet MOVANTIK™ (Naloxegol) ble opprinnelig testet i 439 friske frivillige i 14 fase I-studier. Stigende doseringsstudier ble utført med første dose fra 8-1000 mg, etterfulgt av to ganger daglig dosering fra 25-250 mg, alt administrert intravenøst. En annen studie med stigende dose ble fullført hos eldre frivillige (65 år og eldre) i Japan for å bestemme effekten av høy alder på PK-verdier. Fase IIb- og II-studier eksponerte 1497 pasienter for doser fra 5 mg til 50 mg i tidsperioder som varierte fra 24 til 52 uker. MOVANTIK™ (Naloxegol) har vist akseptabel sikkerhetsprofil og ble godt tolerert ved 5 mg og 25 mg. 50 mg-kohorten hadde vist økt frekvens av GI-bivirkninger (magesmerter, kvalme og diaré) sammenlignet med 25 mg og 5 mg-kohortene. Dosen på 25 mg var den maksimale dosen som ble brukt i de 5 fase III-studiene. To 12 ukers placebokontrollerte dobbeltblinde studier ble fullført for å bekrefte sikkerhet og effekt, samt en 12 ukers dobbeltblind sikkerhetsforlengelse, en randomisert 52 ukers åpen parallell gruppe, langtidssikkerhetsstudie og en placebo- kontrollert, dobbeltblind studie hos pasienter med kreftrelaterte smerter. Effektstudiene viste at den terapeutiske effekten av MOVANTIK™ (Naloxegol) var uavhengig av alder, kjønn, rase, kroppsmasseindeks, region, bruk av antikolinergika, respons på tidligere bruk av avføringsmiddel, type opioid eller dose av opioid. Fase III-studier viste at MOVANTIK™ (Naloxegol) generelt er trygt og godt tolerert ved doser på opptil 25 mg én gang daglig hos pasienter med OIC (opioidindusert obstipasjon) i opptil 52 ukers behandling.

Akutt og kronisk bruk av opioider er assosiert med en rekke uønskede effekter på mage-tarmkanalen. Effekten av opioider på mage-, tynntarm- og tykktarmsmotilitet har vært godt karakterisert. De viktigste esophageal abnormitetene som ble sett var svekket LES (nedre esophageal sphincter) avslapning. Nylig fant en stor retrospektiv studie som vurderte effekten av opioider på esophageal motilitet ved å bruke HREM og Chicago-klassifiseringen av esophageal motility disorders v3.0 at esophageal motorisk dysfunksjon er vanlig hos kroniske opioidbrukere enten de er studert på opioider og off opioider. . (K raichely 2010) Imidlertid var opioidbruk innen 24 timer etter manometri assosiert med økt EGJ (Esophagogastric junction) utstrømningsobstruksjon og andre spastiske øsofagusmotoriske abnormiteter. I tillegg hadde nåværende opioidbrukere også betydelig høyere integrert avspenningstrykk og manometriske mønstre i samsvar med type III akalasi.

Nytte/risiko og etisk vurdering Foreløpige data tyder på en sammenheng mellom opioidbruk og esophageal dysfunksjon. Nedgangen i livskvalitet assosiert med esophageal lidelser kan fraråde pasienter fra å ta opioider, og utsette dem for uberettiget smerte. MOVANTIK™ (Naloxegol) er en opioidantagonist spesielt utviklet for å virke utenfor sentralnervesystemet. Dette tillater lindring av uønskede perifere effekter av opioider uten å forstyrre smertestillende effekter. Bruken av MOVANTIK™ (Naloxegol) har potensial til å mediere esophageal dysfunksjon samtidig som vital smertelindring bevares.

Pasienter som MOVANTIK™ (Naloxegol) er kontraindisert for vil bli ekskludert samt de som tar sterke CYP3A4-hemmere eller sterke CYP3A4-induktorer og andre opioidantagonister. I fase III-studiene, bivirkninger av magesmerter (21 % v 7 %), diaré (9 % v 5 %), kvalme (8 % v 5 %), flatulens (6 % v 3 %), oppkast (5 % v 4 %), hodepine (4 % v 3 %) og hyperhidrose (3 % v <1 %) ble observert med høyere forekomster blant 25 mg-kohorten sammenlignet med placebo. Den nåværende studien er utformet for å utforske den potensielle fordelen eller effekten av Naloxegol på øvre GI-motilitet og kliniske symptomer hos pasienter som får opioid

Studiedesign Dette er en enkeltsenter, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie for å bestemme effekten av MOVANTIK™ (Naloxegol) på opioidrelaterte øsofagusmotilitetsforstyrrelser.

Denne studien består av 2 ukers screeningperiode, en 4 ukers behandlingsperiode og en 2 ukers oppfølgingsperiode. Kvalifiserte pasienter vil bli plassert i enten en studiegruppe eller en kontrollgruppe, med 15 pasienter i hver studiearm. Pasienter vil motta en høyresonans esophageal manometri (HREM) ved besøk 2 og 3.

Besøk en (Dag -14) Pasienter vil bli sett og informert samtykke vil bli innhentet. Inkluderings- og eksklusjonskriterier vil bli gjennomgått for å avgjøre kvalifisering.

Ved besøk 1 vil følgende prosedyrer bli utført:

• Innhent demografiske, endoskopiske, kliniske og tidligere manometriske data for å bestemme kvalifisering
• Gjennomgå medisinhistorie
• Fysisk undersøkelse
• Få vekt og høyde
• Få sittende vitale tegn (inkluderer oral temperatur, puls, BP og respirasjonsfrekvens)
• Ta blodprøve for serumgraviditetstest1

• Pasienter fyller ut følgende spørreskjemaer

  o Pasientvurdering av GI-symptomer (PAGI-SYM)

• Pasientene vil få en daglig dagbok som skal fylles ut i løpet av de neste to ukene.

Besøk to (dag 0 ± 3 dager) Pasienter vil returnere til klinikken etter faste2, bortsett fra medisiner med vann om morgenen, og vil gjennomgå en HREM. Gjennomgå den daglige dagboken, manometriske og inkluderings-/eksklusjonskriteriene for å avgjøre kvalifisering. Følgende prosedyrer vil skje før pasienten får studiemedisin. Etter prosedyren vil pasientene startes med studiemedisinen (Movantik 25 mg) eller placebo daglig på en tilfeldig dobbeltblind basis.

Ved besøk 2 vil følgende prosedyrer bli utført:

• Gjennomgå og registrer uønskede hendelser som har oppstått fra signeringen av ICF (skjema for informert samtykke) til besøk 2
• Gjennomgå samtidige medisiner og daglig dagbok
• Få vekt og høyde
• Få sittende vitale tegn (inkluderer oral temperatur, puls, BP og respirasjonsfrekvens)

• Pasienter fyller ut følgende spørreskjemaer

  • Pasientvurdering av GI-symptomer (PAGI-SYM)
  • Lavere GI symptomer spørreskjema
  • McGill Pain inventar
  • SF-36
  • Spørreskjema for symptomer på brystsmerter
  • GERD (gastroøsofageal reflukssykdom) symptomsjekkliste
• Pasienter vil gjennomgå en HREM
• Skaff studienummer, randomiser pasienter og dispenser undersøkelsesprodukt.

Besøk tre (dag 2± 3 dager) Pasienter vil motta en telefonsamtale for å vurdere deres første respons på behandlingen to dager etter at de starter studiemedikamentet og bedre vurdere sikkerheten til legemidlet.

Under besøk 3 vil følgende prosedyrer bli utført:

• Gjennomgå og registrer uønskede hendelser som har oppstått fra signeringen av ICF til besøk 3
• Gjennomgå samtidige medisiner

Besøk fire (dag 28 ± 3 dager)

• Gjennomgå og registrer uønskede hendelser som har skjedd fra besøk 3 til besøk 4
• Gjennomgå samtidige medisiner og daglig dagbok
• Få vekt og høyde
• Få sittende vitale tegn (inkluderer oral temperatur, puls, BP og respirasjonsfrekvens)

• Pasienter fyller ut følgende spørreskjemaer

  • Pasientvurdering av GI-symptomer (PAGI-SYM)
  • Lavere GI symptomer spørreskjema
  • McGill Pain inventar
  • SF-36
  • Spørreskjema for symptomer på brystsmerter
  • Sjekkliste for GERD-symptomer
• Pasienter vil gjennomgå en HREM2 (High Resonance Esophageal Manometry)
• Utfør undersøkelsesansvar for produkt.

Besøk fem (dag 42 ± 7 dager) Pasienter vil bli sett for å sikre innsamling av de daglige dagbøkene og for en endelig sikkerhetsvurdering

• Gjennomgå og registrer uønskede hendelser som har oppstått fra besøk 4 til besøk 5, og detaljer ytterligere alle uønskede hendelser som har oppstått gjennom hele studien
• Gjennomgå samtidige medisiner og returner daglig dagbok
• Få vekt og høyde
• Få sittende vitale tegn (inkluderer oral temperatur, puls, BP og respirasjonsfrekvens)

Tidlig uttak/tidlig oppsigelse

Pasienter som trekker seg tidlig vil bli oppfordret til å fullføre kravene til besøk 3:

• Gjennomgå og noter uønskede hendelser som har skjedd fra besøk 2 til tilbaketrekningsdatoen (avslutningsdatoen).
• Gjennomgå samtidige medisiner og daglig dagbok
• Få vekt og høyde
• Få sittende vitale tegn (inkluderer oral temperatur, puls, BP og respirasjonsfrekvens)

• Pasienter fyller ut følgende spørreskjemaer

  • Pasientvurdering av GI-symptomer (PAGI-SYM)
  • Lavere GI symptomer spørreskjema
  • McGill Pain inventar
  • SF-36
  • Spørreskjema for symptomer på brystsmerter
  • Sjekkliste for GERD-symptomer
• Utfør undersøkelsesansvar for produkt

Begrunnelse for studiedesign, doser og kontrollgrupper Denne studien søker å bestemme effektiviteten til MOVANTIK™ (Naloxegol) ved behandling av pasienter med opioidinduserte spiserørsforstyrrelser. MOVANTIK™ (Naloxegol) har allerede vist seg å være effektiv ved andre opioidinduserte magesykdommer. Så vidt etterforskeren kjenner til har det ikke vært noen dobbeltblind randomisert kontrollstudie som evaluerer effekten av MOVANTIK™ (Naloxegol) på opioidinduserte spiserørssykdommer. Den samme dosen som har vist seg effektiv i andre pasientpopulasjoner vil bli brukt. Bruken av en kontrollgruppe eliminerer potensiell skjevhet i de pasientrapporterte utfallsendepunktene. Påmeldingsmålet er 50 pasienter for denne studien. En fersk studie viste at alle 15 registrerte pasienter viste tegn på opioid-induserte motilitetsavvik på HREM. (Kraichely 2010) Relativt store effekter kan forventes i denne utvalgsstørrelsen. Bruk av G*-kraft 3 vil sikre at en prøvestørrelse på 42 pasienter vil gi en 95 % sjanse for å oppdage en stor effektstørrelse (definert som 0,80 populasjon s.d. mellom grupper) mellom de to gruppene like signifikant på 5 %-nivået (to tailed) ved å bruke t -test mellom middel. Registrering av 50 pasienter sikrer at en tilstrekkelig mengde pasienter fullfører behandlingsforløpet.