Movantik opioidokkal kapcsolatos nyelőcső-rendellenességek kezelésére

Háttér A MOVANTIK™ (Naloxegol) enyhítheti a gyakori opiáthasználattal járó káros hatásokat. A GI-rendszer gyakori helye az opiáthasználat nem szándékos hatásainak, de a szakirodalom azt sugallja, hogy a perifériásan ható opioid agonista enyhülést jelenthet GI diszfunkció esetén. (Holzer 2007) Toxikológiai és farmakológiai összefoglaló

14 I. fázisú tanulmány készült 439 egészségügyi önkéntes részvételével. A MOVANTIK™-ot (Naloxegol) szabványos biztonságossági farmakológiai vizsgálatok során tesztelték, beleértve a felszívódási, eloszlási, metabolizmus- és kiválasztódási vizsgálatot, egy QTc-vizsgálatot (korrigált QT-intervallum), számos PK (farmakokinetikai) vizsgálatot, valamint egy tanulmányt a központi szerepének meghatározására. és perifériás farmakodinamikai hatások. A MOVANTIK™ (Naloxegol) elsősorban a citokróm P450 (CYP)-3A4 és CYP3A5 enzimek által metabolizálódik, és a P-glikoprotein transzporter szubsztrátja. Gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokat végeztek egy erős és közepes CYP3A4 inhibitorral, egy CYP3A5 gátlóval és egy P-glikoprotein transzporter inhibitorral.

Klinikai biztonságossági összefoglaló A MOVANTIK™-ot (Naloxegol) kezdetben 439 egészséges önkéntesen tesztelték 14 fázis I. vizsgálat során. Növekvő dózisú vizsgálatokat végeztek az első adag 8-1000 mg között, majd a napi kétszeri adagolás 25-250 mg között, mindegyik intravénásan adva. Egy másik növekvő dózisú vizsgálatot végeztek idősebb (65 éves és idősebb) önkénteseken Japánban, hogy meghatározzák az előrehaladott életkor hatását a PK-értékekre. A IIb. és II. fázisú vizsgálatokban 1497 beteget 5 mg és 50 mg közötti dózisban alkalmaztak 24 és 52 hét között. A MOVANTIK™ (Naloxegol) elfogadható biztonsági profilt mutatott, és 5 mg és 25 mg dózisban is jól tolerálták. Az 50 mg-os csoportban a GI-mellékhatások (hasi fájdalom, hányinger és hasmenés) gyakoribbak voltak a 25 mg-os és 5 mg-os csoportokhoz képest. Az 5 fázis III vizsgálat során a 25 mg-os adag volt a maximálisan alkalmazott adag. Két 12 hetes, placebo-kontrollos kettős-vak vizsgálatot végeztek a biztonságosság és hatásosság igazolására, valamint egy 12 hetes kettős vak biztonságossági kiterjesztést, egy randomizált, 52 hetes, nyílt elrendezésű párhuzamos csoportot, egy hosszú távú biztonságossági vizsgálatot és egy placebo- kontrollált, kettős vak vizsgálat rákkal összefüggő fájdalomban szenvedő betegeken. A hatékonysági vizsgálatok kimutatták, hogy a MOVANTIK™ (Naloxegol) terápiás hatása független volt az életkortól, nemtől, rassztól, testtömeg-indextől, régiótól, antikolinerg szerek használatától, a korábbi hashajtó kezelésre adott választól, az opioid típusától vagy az opioid dózisától. A III. fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy a MOVANTIK™ (Naloxegol) általában biztonságos és jól tolerálható napi egyszeri 25 mg-ig terjedő OIC-ben (opioidok által kiváltott székrekedésben) szenvedő betegeknél 52 hetes kezelésig.

Az opioidok akut és krónikus alkalmazása számos káros hatással jár a gyomor-bél traktusra. Az opioidok gyomor-, vékonybél- és vastagbélmotilitásra gyakorolt ​​hatását jól jellemezték. A fő észlelt nyelőcső-rendellenesség a csökkent LES (alsó nyelőcső-záróizom) relaxáció volt. A közelmúltban egy nagy retrospektív tanulmány, amely az opioidoknak a nyelőcső motilitására gyakorolt ​​hatását értékelte, először a HREM és a nyelőcső motilitási rendellenességek chicagói osztályozása v3.0 felhasználásával, megállapította, hogy a nyelőcső motoros diszfunkciója gyakori a krónikus opioidhasználók körében, függetlenül attól, hogy opioidokon vagy opioidokon kívül vizsgálták őket. . (K raichely 2010) A manometriát követő 24 órán belüli opioidhasználat azonban fokozott EGJ (esophagogastric junction) kiáramlási obstrukcióval és egyéb spasztikus nyelőcsőmotoros rendellenességekkel járt. Ezen túlmenően, a jelenlegi opioidhasználók lényegesen magasabb integrált relaxációs nyomást és manometrikus mintákat mutattak, amelyek összhangban vannak a III-as típusú achalasiával.

Előny/kockázat és etikai értékelés Az előzetes adatok összefüggésre utalnak az opioidhasználat és a nyelőcső diszfunkciója között. A nyelőcső-rendellenességekkel összefüggő életminőség-csökkenés eltántoríthatja a betegeket az opioidok szedésétől, és indokolatlan fájdalomnak teheti ki őket. A MOVANTIK™ (Naloxegol) egy opioid antagonista, amelyet kifejezetten a központi idegrendszeren kívüli működésre terveztek. Ez lehetővé teszi az opioidok nemkívánatos perifériás hatásaitól való megszabadulást anélkül, hogy megzavarná a fájdalomcsillapító hatást. A MOVANTIK™ (Naloxegol) alkalmazása közvetítheti a nyelőcső diszfunkcióját, miközben megőrzi a létfontosságú fájdalomcsillapítást.

Kizárják azokat a betegeket, akiknek a MOVANTIK™ (Naloxegol) alkalmazása ellenjavallt, valamint azokat, akik erős CYP3A4 inhibitorokat vagy erős CYP3A4 induktorokat és egyéb opioid antagonistákat szednek. A III. fázisú vizsgálatokban a mellékhatások: hasi fájdalom (21% v 7%), hasmenés (9% v 5%), hányinger (8% v 5%), puffadás (6% v 3%), hányás (5% v 4%), fejfájás (4% v 3%) és hyperhidrosis (3% v <1%) nagyobb arányban fordult elő a 25 mg-os csoportban, mint a placebónál. A jelenlegi tanulmány célja, hogy feltárja a Naloxegol potenciális előnyeit vagy hatását a felső GI-motilitásra és a klinikai tünetekre opioidot kapó fekvőbetegeknél.

A vizsgálat felépítése Ez egy egyközpontú, randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálat a MOVANTIK™ (Naloxegol) opioidokkal összefüggő nyelőcső-motilitási rendellenességekre gyakorolt ​​hatásának meghatározására.

Ez a vizsgálat 2 hetes szűrési időszakból, 4 hetes kezelési időszakból és 2 hetes követési időszakból áll. A jogosult betegek egy vizsgálati csoportba vagy egy kontrollcsoportba kerülnek, mindegyik vizsgálati karban 15 beteg van. A betegek a 2. és 3. viziten nagy rezonanciájú nyelőcső manometriát (HREM) kapnak.

Első látogatás (-14. nap) A betegeket meglátják, és tájékozott beleegyezést kapnak. A felvételi és kizárási kritériumokat felülvizsgálják a jogosultság megállapítása érdekében.

Az 1. látogatás során a következő eljárásokat hajtják végre:

• Szerezzen be demográfiai, endoszkópos, klinikai és előzetes manometriai adatokat a jogosultság megállapításához
• Tekintse át a gyógyszeres előzményeket
• Fizikális vizsgálat
• Szerezzen súlyt és magasságot
• Ülő életjelek megszerzése (beleértve a száj hőmérsékletét, pulzusát, vérnyomását és légzésszámát)
• Vérminta vétele a szérum terhességi teszthez1

• A betegek az alábbi kérdőíveket töltik ki

  o A betegek GI-tüneteinek felmérése (PAGI-SYM)

• A betegek napi naplót kapnak, amelyet a következő két hétben kitöltenek.

Két látogatás (0 ± 3 nap) A betegek koplalás után2 visszatérnek a klinikára, kivéve a reggeli vízzel felvett gyógyszereket, és HREM-en esnek át. A jogosultság megállapításához tekintse át a napi naplót, a manometriát és a felvételi/kizárási kritériumokat. A következő eljárásokra kerül sor, mielőtt a beteg megkapja a vizsgálati gyógyszert. Az eljárást követően a betegeket véletlenszerű kettős vak módszerrel kezdik napi vizsgálati gyógyszerrel (25 mg Movantik) vagy placebóval kezdeni.

A 2. látogatás során a következő eljárásokat hajtják végre:

• Tekintse át és rögzítse azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek az ICF (informált hozzájárulási űrlap) aláírásától a 2. látogatásig történtek
• Tekintse át az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket és a napi naplót
• Szerezzen súlyt és magasságot
• Ülő életjelek megszerzése (beleértve a száj hőmérsékletét, pulzusát, vérnyomását és légzésszámát)

• A betegek az alábbi kérdőíveket töltik ki

  • A GI-tünetek betegértékelése (PAGI-SYM)
  • Alsó GI tünetek kérdőív
  • McGill Pain leltár
  • SF-36
  • Mellkasi fájdalom tünet kérdőív
  • A GERD (gasztrooesophagealis reflux betegség) tüneti ellenőrző listája
• A betegek HREM vizsgálaton mennek keresztül
• Szerezze be a vizsgálati számot, randomizálja a betegeket, és adja ki a vizsgálati terméket.

A harmadik látogatás (2. nap ± 3 nap) A betegek telefonhívást kapnak, hogy értékeljék a kezelésre adott kezdeti reakciót két nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése után, és jobban felmérjék a gyógyszer biztonságosságát.

A 3. látogatás során a következő eljárásokat hajtják végre:

• Tekintse át és rögzítse azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek az ICF aláírásától a 3. látogatásig történtek
• Tekintse át az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket

Négy látogatás (28. nap ± 3 nap)

• Tekintse át és rögzítse a 3. látogatástól a 4. látogatásig bekövetkezett nemkívánatos eseményeket
• Tekintse át az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket és a napi naplót
• Szerezzen súlyt és magasságot
• Ülő életjelek megszerzése (beleértve a száj hőmérsékletét, pulzusát, vérnyomását és légzésszámát)

• A betegek az alábbi kérdőíveket töltik ki

  • A GI-tünetek betegértékelése (PAGI-SYM)
  • Alsó GI tünetek kérdőív
  • McGill Pain leltár
  • SF-36
  • Mellkasi fájdalom tünet kérdőív
  • GERD tünet ellenőrző lista
• A betegek HREM2-n (nagy rezonanciájú nyelőcső manometria) esnek át.
• Végezze el a vizsgálati termék elszámoltathatóságát.

Öt látogatás (42. nap ± 7 nap) A betegeket meglátogatják, hogy biztosítsák a napi naplók összegyűjtését és a végső biztonsági értékelést

• Tekintse át és rögzítse a 4. látogatástól az 5. látogatásig bekövetkezett nemkívánatos eseményeket, és részletezzen minden olyan nemkívánatos eseményt, amely a vizsgálat során előfordult
• Tekintse át az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, és írja be a napi naplót
• Szerezzen súlyt és magasságot
• Ülő életjelek megszerzése (beleértve a száj hőmérsékletét, pulzusát, vérnyomását és légzésszámát)

Korai visszavonás/korai felmondás

A korán visszavonuló betegeket arra ösztönzik, hogy teljesítsék a 3. vizit követelményeit:

• Tekintse át és rögzítse a nemkívánatos eseményeket, amelyek a 2. látogatástól a visszavonás (felmondási) dátumáig történtek
• Tekintse át az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket és a napi naplót
• Szerezzen súlyt és magasságot
• Ülő életjelek megszerzése (beleértve a száj hőmérsékletét, pulzusát, vérnyomását és légzésszámát)

• A betegek az alábbi kérdőíveket töltik ki

  • A GI-tünetek betegértékelése (PAGI-SYM)
  • Alsó GI tünetek kérdőív
  • McGill Pain leltár
  • SF-36
  • Mellkasi fájdalom tünet kérdőív
  • GERD tünet ellenőrző lista
• Végezze el a vizsgálati termék elszámoltathatóságát

A vizsgálati terv, a dózisok és a kontrollcsoportok indoklása Ez a tanulmány a MOVANTIK™ (Naloxegol) hatékonyságának meghatározását célozza az opioidok által kiváltott nyelőcső-rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében. A MOVANTIK™ (Naloxegol) hatásosnak bizonyult más opioidok által kiváltott gyomorbetegségekben. A vizsgáló tudomása szerint nem volt kettős-vak, randomizált kontroll vizsgálat, amely a MOVANTIK™ (Naloxegol) opioidok által kiváltott nyelőcső-rendellenességekre gyakorolt ​​hatását értékelte volna. Ugyanazt az adagot kell alkalmazni, amely más betegpopulációknál is hatásosnak bizonyult. A kontrollcsoport használata kiküszöböli a lehetséges torzítást a betegek által bejelentett kimeneti végpontokban. A felvételi cél 50 beteg bevonása ebbe a vizsgálatba. Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy mind a 15 bevont betegnél opioidok által kiváltott motilitási rendellenességek jelei mutatkoztak a HREM-en. (Kraichely 2010) Ebben a mintanagyságban viszonylag nagy hatásokra lehet számítani. A G* power 3 használata biztosítja, hogy a 42 betegből álló mintaméret 95%-os esélyt adjon arra, hogy a két csoport közötti nagy hatásméretet (a csoportok között 0,80 populáció s.d.-ként definiálva) szignifikánsnak találják 5%-os szinten (kettő farkú) t -próba segítségével az eszközök között. 50 beteg felvétele biztosítja a megfelelő számú beteg teljes kezelését.