Movantik for opioid-relaterede spiserørsforstyrrelser

Baggrund MOVANTIK™ (Naloxegol) kan lindre de bivirkninger, der er forbundet med hyppig opiatbrug. GI-systemet er et almindeligt sted for deres utilsigtede virkninger af opiatbrug, men litteraturen tyder på, at perifert virkende opioidagonist kan give lindring i tilfælde af GI-dysfunktion. (Holzer 2007) Toksikologi og farmakologi resumé

14 fase I undersøgelser blev afsluttet med 439 sundhedsfrivillige, der deltog. MOVANTIK™ (Naloxegol) er blevet testet i en standardserie af sikkerhedsfarmakologiske undersøgelser, herunder en absorptions-, distributions-, metabolisme- og udskillelsesundersøgelse, en QTc (korrigeret QT-interval) undersøgelse, adskillige PK (farmakokinetiske) undersøgelser og en undersøgelse for at bestemme dets centrale og perifere farmakodynamiske virkninger. MOVANTIK™ (Naloxegol) metaboliseres primært af cytochrom P450 enzym (CYP)-3A4 og CYP3A5 og er et substrat for en P-glykoprotein transporter. Lægemiddel-lægemiddelinteraktionsundersøgelser blev udført for en stærk og en moderat CYP3A4-hæmmer, en CYP3A5-hæmmer og P-glycoprotein-transportør-hæmmer.

Sammendrag af klinisk sikkerhed MOVANTIK™ (Naloxegol) blev oprindeligt testet i 439 raske frivillige i 14 fase I-studier. Stigende doseringsundersøgelser blev udført med den første dosis i området fra 8-1000 mg, efterfulgt af en dosis to gange dagligt i området 25-250 mg, alt indgivet intravenøst. Et andet studie med stigende dosis blev gennemført med ældre frivillige (65 år og ældre) i Japan for at bestemme virkningerne af fremskreden alder på PK-værdier. Fase IIb og II undersøgelser eksponerede 1497 patienter for doser fra 5 mg til 50 mg i perioder varierende fra 24 til 52 uger. MOVANTIK™ (Naloxegol) har vist en acceptabel sikkerhedsprofil og blev veltolereret ved 5 mg og 25 mg. 50 mg-kohorten havde vist øget hyppighed af GI-bivirkninger (mavesmerter, kvalme og diarré) sammenlignet med 25 mg og 5 mg-kohorterne. Dosis på 25 mg var den maksimale dosis på tværs af de 5 fase III-studier. To 12 ugers placebokontrollerede dobbeltblindede undersøgelser blev afsluttet for at bekræfte sikkerhed og effekt samt en 12 ugers dobbeltblindet sikkerhedsforlængelse, en randomiseret 52-ugers åben parallel gruppe, langsigtet sikkerhedsundersøgelse og en placebo- kontrolleret, dobbeltblindet undersøgelse af patienter med cancerrelaterede smerter. Effektstudierne viste, at den terapeutiske effekt af MOVANTIK™ (Naloxegol) var uafhængig af alder, køn, race, kropsmasseindeks, region, brug af antikolinergika, respons på tidligere afføringsmiddel, type opioid eller dosis af opioid. Fase III-studier viste, at MOVANTIK™ (Naloxegol) generelt er sikkert og veltolereret ved doser op til 25 mg én gang dagligt hos patienter med OIC (opioid-induceret obstipation) i op til 52 ugers behandling.

Akut og kronisk brug af opioider er forbundet med en række uønskede virkninger på mave-tarmkanalen. Virkningen af ​​opioider på mave-, tyndtarm- og colonmotilitet er blevet velkarakteriseret. De vigtigste esophageal abnormiteter set var svækket LES (nedre esophageal sphincter) afslapning. For nylig fandt et stort retrospektivt studie, der vurderede effekten af ​​opioider på esophageal motilitet ved hjælp af HREM og Chicago-klassifikationen af ​​esophageal motilitetsforstyrrelser v3.0, at esophageal motorisk dysfunktion er almindelig hos kroniske opioidbrugere, uanset om de er undersøgt på opioider og off opioider. . (K raichely 2010) Opioidbrug inden for 24 timer efter manometri var imidlertid forbundet med øget EGJ (Esophagogastric junction) udstrømningsobstruktion og andre spastiske esophageal motoriske abnormiteter. Derudover havde nuværende opioidbrugere også signifikant højere integreret afslapningstryk og manometriske mønstre i overensstemmelse med type III akalasi.

Fordele/risiko og etisk vurdering Foreløbige data tyder på en sammenhæng mellem opioidbrug og esophageal dysfunktion. Nedgangen i livskvalitet forbundet med esophageal lidelser kan afskrække patienter fra at tage opioider, hvilket udsætter dem for uberettiget smerte. MOVANTIK™ (Naloxegol) er en opioidantagonist, der er specielt designet til at virke uden for centralnervesystemet. Dette muliggør lindring af uønskede perifere virkninger af opioider uden at forstyrre smertestillende virkninger. Brugen af ​​MOVANTIK™ (Naloxegol) har potentialet til at mediere esophageal dysfunktion og samtidig bevare vital smertelindring.

Patienter, for hvem MOVANTIK™ (Naloxegol) er kontraindiceret, vil blive udelukket såvel som dem, der tager stærke CYP3A4-hæmmere eller stærke CYP3A4-inducere og andre opioidantagonister. I fase III-studierne, bivirkninger af mavesmerter (21 % v 7 %), diarré (9 % v 5 %), kvalme (8 % v 5 %), flatulens (6 % v 3 %), opkastning (5 % v 4 %), hovedpine (4 % v 3 %) og hyperhidrose (3 % v <1 %) blev observeret med større hyppighed blandt 25 mg-kohorten sammenlignet med placebo. Den nuværende undersøgelse er designet til at undersøge den potentielle fordel eller virkning af Naloxegol på øvre GI-motilitet og kliniske symptomer hos indlagte patienter, der får opioid

Studiedesign Dette er et enkeltcenter, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt studie for at bestemme effekten af ​​MOVANTIK™ (Naloxegol) på opioidrelaterede øsofagusmotilitetsforstyrrelser.

Denne undersøgelse består af 2 ugers screeningsperiode, en 4 ugers behandlingsperiode og en 2 ugers opfølgningsperiode. Kvalificerede patienter vil blive placeret i enten en undersøgelsesgruppe eller en kontrolgruppe med 15 patienter i hver undersøgelsesarm. Patienter vil modtage en højresonans esophageal manometri (HREM) ved besøg 2 og 3.

Besøg en (Dag -14) Patienter vil blive set, og informeret samtykke vil blive indhentet. Inklusions- og eksklusionskriterier vil blive gennemgået for at bestemme berettigelse.

Ved besøg 1 vil følgende procedurer blive udført:

• Indhent demografiske, endoskopiske, kliniske og tidligere manometriske data for at bestemme berettigelse
• Gennemgå medicinhistorie
• Fysisk undersøgelse
• Få vægt og højde
• Få siddende vitale tegn (omfatter oral temperatur, puls, BP og respirationsfrekvens)
• Tag blodprøve til serumgraviditetstest1

• Patienterne udfylder følgende spørgeskemaer

  o Patientvurdering af GI-symptomer (PAGI-SYM)

• Patienterne vil få en daglig dagbog, som de skal udfylde i løbet af de næste to uger.

Besøg to (dag 0 ± 3 dage) Patienterne vender tilbage til klinikken efter faste2, bortset fra medicin med vand om morgenen, og vil gennemgå en HREM. Gennemgå den daglige dagbog, manometriske og inklusions-/udelukkelseskriterierne for at bestemme berettigelse. Følgende procedurer vil finde sted, før patienten modtager undersøgelseslægemidlet. Efter proceduren vil patienterne blive startet på studielægemidlet (Movantik 25 mg) eller placebo dagligt på en tilfældig dobbeltblind basis.

Ved besøg 2 vil følgende procedurer blive udført:

• Gennemgå og registrer uønskede hændelser, der er opstået fra underskrivelsen af ​​ICF (informeret samtykkeformular) til besøg 2
• Gennemgå samtidig medicin og daglig dagbog
• Få vægt og højde
• Få siddende vitale tegn (omfatter oral temperatur, puls, BP og respirationsfrekvens)

• Patienterne udfylder følgende spørgeskemaer

  • Patientvurdering af GI-symptomer (PAGI-SYM)
  • Lavere GI symptomer spørgeskema
  • McGill Pain opgørelse
  • SF-36
  • Spørgeskema med symptomer på brystsmerter
  • GERD (gastroøsofageal reflukssygdom) symptomtjekliste
• Patienterne vil gennemgå en HREM
• Indhent undersøgelsesnummer, randomiser patienter og dispenser forsøgsprodukt.

Besøg tre (dag 2± 3 dage) Patienterne vil modtage et telefonopkald for at vurdere deres første reaktion på behandlingen to dage efter, at de påbegyndte undersøgelseslægemidlet og bedre vurdere lægemidlets sikkerhed.

Under besøg 3 vil følgende procedurer blive udført:

• Gennemgå og registrer uønskede hændelser, der er opstået fra underskrivelsen af ​​ICF til besøg 3
• Gennemgå samtidig medicin

Besøg fire (dag 28 ± 3 dage)

• Gennemgå og registrer uønskede hændelser, der er opstået fra besøg 3 til besøg 4
• Gennemgå samtidig medicin og daglig dagbog
• Få vægt og højde
• Få siddende vitale tegn (omfatter oral temperatur, puls, BP og respirationsfrekvens)

• Patienterne udfylder følgende spørgeskemaer

  • Patientvurdering af GI-symptomer (PAGI-SYM)
  • Lavere GI symptomer spørgeskema
  • McGill Pain opgørelse
  • SF-36
  • Spørgeskema med symptomer på brystsmerter
  • GERD symptom tjekliste
• Patienterne vil gennemgå en HREM2 (High Resonance Esophageal Manometry)
• Udfør undersøgelsesproduktansvar.

Besøg fem (dag 42 ± 7 dage) Patienterne vil blive tilset for at sikre indsamling af de daglige dagbøger og for en endelig sikkerhedsvurdering

• Gennemgå og registrer uønskede hændelser, der er opstået fra besøg 4 til besøg 5, og detaljer yderligere oplysninger om alle uønskede hændelser, der er opstået gennem hele undersøgelsen
• Gennemgå samtidig medicin og returner daglig dagbog
• Få vægt og højde
• Få siddende vitale tegn (omfatter oral temperatur, puls, BP og respirationsfrekvens)

Tidlig tilbagetrækning/tidlig opsigelse

Patienter, der trækker sig tidligt, vil blive opfordret til at opfylde deres krav til besøg 3:

• Gennemgå og registrer uønskede hændelser, der er opstået fra besøg 2 til tilbagetrækningsdatoen (ophørsdatoen).
• Gennemgå samtidig medicin og daglig dagbog
• Få vægt og højde
• Få siddende vitale tegn (omfatter oral temperatur, puls, BP og respirationsfrekvens)

• Patienterne udfylder følgende spørgeskemaer

  • Patientvurdering af GI-symptomer (PAGI-SYM)
  • Lavere GI symptomer spørgeskema
  • McGill Pain opgørelse
  • SF-36
  • Spørgeskema med symptomer på brystsmerter
  • GERD symptom tjekliste
• Udfør undersøgelsesproduktansvar

Begrundelse for studiedesign, doser og kontrolgrupper Denne undersøgelse søger at bestemme effektiviteten af ​​MOVANTIK™ (Naloxegol) til behandling af patienter med opioid-inducerede esophageal lidelser. MOVANTIK™ (Naloxegol) har allerede vist sig at være effektiv ved andre opioid-inducerede mavelidelser. Så vidt efterforskeren ved, har der ikke været nogen dobbelt-blind randomiseret kontrolundersøgelse, der evaluerer virkningerne af MOVANTIK™ (Naloxegol) på opioid-inducerede-esophageal lidelser. Den samme dosis, som har vist sig effektiv i andre patientpopulationer, vil blive brugt. Brugen af ​​en kontrolgruppe eliminerer potentiel bias i de patientrapporterede udfalds-endepunkter. Tilmeldingsmålet er 50 patienter til denne undersøgelse. En nylig undersøgelse viste, at alle 15 tilmeldte patienter viste tegn på opioid-inducerede motilitetsabnormiteter på HREM. (Kraichely 2010) Relativt store effekter kan forventes i denne stikprøvestørrelse. Brug af G*-potent 3 vil sikre, at en stikprøvestørrelse på 42 patienter vil give en 95% chance for at opdage en stor effektstørrelse (defineret som 0,80 population s.d. mellem grupper) mellem de to grupper så signifikant på 5%-niveauet (to tailed) ved hjælp af t-test mellem middel. Indskrivning af 50 patienter sikrer, at et tilstrækkeligt antal patienter fuldfører behandlingsforløbet.