Movantik para trastornos esofágicos relacionados con opioides

Antecedentes MOVANTIK™ (Naloxegol) puede aliviar los efectos adversos asociados con el uso frecuente de opiáceos. El sistema GI es un sitio común para los efectos no deseados del uso de opiáceos, pero la literatura sugiere que los agonistas opioides de acción periférica pueden proporcionar alivio en caso de disfunción GI. (Holzer 2007) Resumen de toxicología y farmacología

Se completaron 14 estudios de Fase I con la participación de 439 voluntarios de salud. MOVANTIK™ (Naloxegol) ha sido probado en una gama estándar de estudios farmacológicos de seguridad que incluyen un estudio de absorción, distribución, metabolismo y excreción, un estudio QTc (intervalo QT corregido), varios estudios PK (farmacocinéticos) y un estudio para determinar su concentración central. y efectos farmacodinámicos periféricos. MOVANTIK™ (Naloxegol) se metaboliza principalmente por la enzima citocromo P450 (CYP)-3A4 y CYP3A5 y es un sustrato para un transportador de glicoproteína P. Se realizaron estudios de interacción farmacológica para un inhibidor potente y moderado de CYP3A4, un inhibidor de CYP3A5 y un inhibidor del transportador de glicoproteína P.

Resumen de seguridad clínica MOVANTIK™ (naloxegol) se probó inicialmente en 439 voluntarios sanos en 14 estudios de fase I. Los estudios de dosificación ascendente se realizaron con una primera dosis que oscilaba entre 8 y 1000 mg, seguida de dos dosis diarias que oscilaban entre 25 y 250 mg, todas administradas por vía intravenosa. Se completó otro estudio de dosis ascendente en voluntarios mayores (mayores de 65 años) en Japón para determinar los efectos de la edad avanzada en los valores de PK. Los estudios de fase IIb y II expusieron a 1497 pacientes a dosis que oscilaban entre 5 mg y 50 mg durante períodos de tiempo que oscilaban entre 24 y 52 semanas. MOVANTIK™ (Naloxegol) ha mostrado un perfil de seguridad aceptable y fue bien tolerado en dosis de 5 mg y 25 mg. La cohorte de 50 mg había mostrado una mayor frecuencia de eventos adversos gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y diarrea) en comparación con las cohortes de 25 mg y 5 mg. La dosis de 25 mg fue la máxima utilizada en los 5 estudios de fase III. Se completaron dos estudios doble ciego controlados con placebo de 12 semanas para confirmar la seguridad y la eficacia, así como una extensión de seguridad doble ciego de 12 semanas, un grupo paralelo abierto aleatorizado de 52 semanas, un estudio de seguridad a largo plazo y un estudio de seguridad a largo plazo con placebo. estudio doble ciego controlado en pacientes con dolor relacionado con el cáncer. Los estudios de eficacia demostraron que el efecto terapéutico de MOVANTIK™ (naloxegol) fue independiente de la edad, el sexo, la raza, el índice de masa corporal, la región, el uso de anticolinérgicos, la respuesta al uso previo de laxantes, el tipo de opioide o la dosis de opioide. Los estudios de fase III demostraron que MOVANTIK™ (naloxegol) es generalmente seguro y bien tolerado en dosis de hasta 25 mg una vez al día en pacientes con OIC (estreñimiento inducido por opioides) hasta 52 semanas de tratamiento.

El uso agudo y crónico de opioides se asocia con una variedad de efectos adversos en el tracto gastrointestinal. El efecto de los opiáceos sobre la motilidad gástrica, del intestino delgado y del colon ha sido bien caracterizado. Las principales anomalías esofágicas observadas fueron alteración de la relajación del EEI (esfínter esofágico inferior). Recientemente, un gran estudio retrospectivo que evaluó el efecto de los opioides en la motilidad esofágica utilizando, por primera vez, HREM y la clasificación de Chicago de trastornos de la motilidad esofágica v3.0 encontró que la disfunción motora esofágica es común en los usuarios crónicos de opioides, ya sea que se estudien con o sin opioides. . (Kraichely 2010) Sin embargo, el uso de opioides dentro de las 24 h de la manometría se asoció con un aumento de la obstrucción del flujo de salida de la UEG (unión esofagogástrica) y otras anomalías motoras esofágicas espásticas. Además, los usuarios actuales de opioides también tenían una presión de relajación integrada y patrones manométricos significativamente más altos compatibles con la acalasia tipo III.

Beneficio/riesgo y evaluación ética Los datos preliminares sugieren una relación entre el uso de opioides y la disfunción esofágica. La disminución de la calidad de vida asociada con los trastornos esofágicos puede disuadir a los pacientes de tomar opioides, sometiéndolos a un dolor injustificado. MOVANTIK™ (Naloxegol) es un antagonista opioide diseñado específicamente para funcionar fuera del sistema nervioso central. Esto permite el alivio de los efectos periféricos no deseados de los opioides sin alterar los efectos analgésicos. El uso de MOVANTIK™ (Naloxegol) tiene el potencial de mediar en la disfunción esofágica mientras preserva el alivio vital del dolor.

Se excluirán los pacientes para los que esté contraindicado MOVANTIK™ (naloxegol), así como aquellos que tomen inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4 y otros antagonistas opioides. En los estudios de Fase III, los eventos adversos de dolor abdominal (21 % frente al 7 %), diarrea (9 % frente al 5 %), náuseas (8 % frente al 5 %), flatulencia (6 % frente al 3 %), vómitos (5 % frente al 5 % v 4 %), dolor de cabeza (4 % v 3 %) e hiperhidrosis (3 % v <1 %) se observaron en tasas mayores entre la cohorte de 25 mg en comparación con el placebo. El estudio actual está diseñado para explorar el posible beneficio o efecto del naloxegol en la motilidad GI superior y los síntomas clínicos en pacientes que reciben opioides.

Diseño del estudio Este es un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de un solo centro para determinar el efecto de MOVANTIK™ (naloxegol) en los trastornos de la motilidad esofágica relacionados con los opioides.

Este estudio consta de un período de selección de 2 semanas, un período de tratamiento de 4 semanas y un período de seguimiento de 2 semanas. Los pacientes elegibles se colocarán en un grupo de estudio o en un grupo de control, con 15 pacientes en cada brazo de estudio. Los pacientes recibirán una manometría esofágica de alta resonancia (HREM) en las visitas 2 y 3.

Visita uno (Día -14) Se verá a los pacientes y se obtendrá el consentimiento informado. Se revisarán los criterios de inclusión y exclusión para determinar la elegibilidad.

En la visita 1 se realizarán los siguientes procedimientos:

• Obtener datos demográficos, endoscópicos, clínicos y manométricos previos para determinar la elegibilidad
• Revisar el historial de medicamentos
• Examen físico
• Obtener Peso y Altura
• Obtener signos vitales sentado (incluye temperatura oral, pulso, presión arterial y frecuencia respiratoria)
• Recoger muestra de sangre para la prueba de embarazo en suero1

• Los pacientes completan los siguientes cuestionarios

  o Evaluación del paciente de los síntomas gastrointestinales (PAGI-SYM)

• Los pacientes recibirán un diario para completar durante las próximas dos semanas.

Visita dos (Día 0 ± 3 días) Los pacientes regresarán a la clínica en ayunas2, excepto medicamentos con agua por la mañana, y se les realizará un REM. Revisar el diario, la manométrica y los criterios de inclusión/exclusión para determinar la elegibilidad. Los siguientes procedimientos ocurrirán antes de que el paciente reciba el fármaco del estudio. Después del procedimiento, los pacientes comenzarán con el fármaco del estudio (Movantik 25 mg) o el placebo diariamente de forma aleatoria y doble ciego.

En la visita 2 se realizarán los siguientes procedimientos:

• Revisar y registrar los eventos adversos ocurridos desde la firma del ICF (formulario de consentimiento informado) hasta la Visita 2
• Revisar medicamentos concomitantes y Diario
• Obtener Peso y Altura
• Obtener signos vitales sentado (incluye temperatura oral, pulso, presión arterial y frecuencia respiratoria)

• Los pacientes completan los siguientes cuestionarios

  • Evaluación del paciente de los síntomas gastrointestinales (PAGI-SYM)
  • Cuestionario de síntomas del GI inferior
  • Inventario de dolor de McGill
  • SF-36
  • Cuestionario de síntomas de dolor torácico
  • Lista de verificación de síntomas de ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofágico)
• Los pacientes se someterán a un HREM
• Obtenga el número de estudio, aleatorice a los pacientes y dispense el producto en investigación.

Visita tres (Día 2± 3 días) Los pacientes recibirán una llamada telefónica para evaluar su respuesta inicial al tratamiento dos días después de comenzar el fármaco del estudio y evaluar mejor la seguridad del fármaco.

Durante la Visita 3 se realizarán los siguientes procedimientos:

• Revisar y registrar los eventos adversos ocurridos desde la firma del ICF hasta la Visita 3
• Revisar medicamentos concomitantes

Visita cuatro (Día 28 ± 3 días)

• Revisar y registrar los eventos adversos que hayan ocurrido desde la Visita 3 hasta la Visita 4
• Revisar medicamentos concomitantes y Diario
• Obtener Peso y Altura
• Obtener signos vitales sentado (incluye temperatura oral, pulso, presión arterial y frecuencia respiratoria)

• Los pacientes completan los siguientes cuestionarios

  • Evaluación del paciente de los síntomas gastrointestinales (PAGI-SYM)
  • Cuestionario de síntomas del GI inferior
  • Inventario de dolor de McGill
  • SF-36
  • Cuestionario de síntomas de dolor torácico
  • Lista de verificación de síntomas de ERGE
• Los pacientes se someterán a un HREM2 (manometría esofágica de alta resonancia)
• Llevar a cabo la rendición de cuentas del producto en investigación.

Visita cinco (Día 42 ± 7 días) Se verá a los pacientes para garantizar la recopilación de los diarios y para una evaluación de seguridad final

• Revisar y registrar los eventos adversos que hayan ocurrido desde la Visita 4 a la Visita 5 y detallar más cualquier evento adverso que haya ocurrido a lo largo del estudio.
• Revise los medicamentos concomitantes y regrese el diario
• Obtener Peso y Altura
• Obtener signos vitales sentado (incluye temperatura oral, pulso, presión arterial y frecuencia respiratoria)

Retiro Anticipado/Terminación Anticipada

Se alentará a los pacientes que se retiren antes de tiempo a completar los requisitos de la Visita 3:

• Revisar y registrar los eventos adversos que hayan ocurrido desde la Visita 2 hasta la fecha de retiro (terminación)
• Revisar medicamentos concomitantes y Diario
• Obtener Peso y Altura
• Obtener signos vitales sentado (incluye temperatura oral, pulso, presión arterial y frecuencia respiratoria)

• Los pacientes completan los siguientes cuestionarios

  • Evaluación del paciente de los síntomas gastrointestinales (PAGI-SYM)
  • Cuestionario de síntomas del GI inferior
  • Inventario de dolor de McGill
  • SF-36
  • Cuestionario de síntomas de dolor torácico
  • Lista de verificación de síntomas de ERGE
• Llevar a cabo la rendición de cuentas del producto en investigación

Justificación del diseño del estudio, las dosis y los grupos de control Este estudio busca determinar la eficacia de MOVANTIK™ (naloxegol) en el tratamiento de pacientes con trastornos esofágicos inducidos por opioides. MOVANTIK™ (Naloxegol) ya ha demostrado ser eficaz en otros trastornos gástricos inducidos por opioides. Según el conocimiento del investigador, no ha habido ningún ensayo de control aleatorio doble ciego que evalúe los efectos de MOVANTIK™ (naloxegol) en los trastornos esofágicos inducidos por opioides. Se utilizará la misma dosis que se ha demostrado eficaz en otras poblaciones de pacientes. El uso de un grupo de control elimina el sesgo potencial en los criterios de valoración de resultados informados por el paciente. El objetivo de inscripción es de 50 pacientes para este estudio. Un estudio reciente mostró que los 15 pacientes inscritos mostraban signos de anomalías de la motilidad inducidas por opioides en HREM. (Kraichely 2010) Se pueden esperar efectos relativamente grandes en este tamaño de muestra. El uso de G* power 3 asegurará que un tamaño de muestra de 42 pacientes proporcione un 95 % de probabilidad de detectar un tamaño de efecto grande (definido como 0,80 población s.d. entre grupos) entre los dos grupos como significativo al nivel del 5 % (dos cola) utilizando la prueba t entre medias. Inscribir a 50 pacientes asegura que una cantidad adecuada de pacientes complete el curso del tratamiento.