Movantik na zaburzenia przełyku związane z opioidami

Informacje ogólne MOVANTIK™ (naloksegol) może złagodzić skutki uboczne związane z częstym stosowaniem opiatów. Układ pokarmowy jest częstym miejscem niezamierzonych skutków używania opiatów, ale literatura sugeruje, że działający obwodowo agonista opioidowy może przynieść ulgę w przypadku dysfunkcji przewodu pokarmowego. (Holzer 2007) Podsumowanie toksykologii i farmakologii

Ukończono 14 badań I fazy, w których uczestniczyło 439 ochotników. MOVANTIK™ (Naloksegol) został przetestowany w standardowym zakresie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, w tym w badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, badaniu QTc (skorygowany odstęp QT), kilku badaniach farmakokinetycznych oraz badaniu mającym na celu określenie jego centralnego i obwodowych efektów farmakodynamicznych. MOVANTIK™ (Naloksegol) jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450 (CYP)-3A4 i CYP3A5 i jest substratem dla transportera P-glikoproteiny. Badania interakcji między lekami przeprowadzono dla silnego i umiarkowanego inhibitora CYP3A4, inhibitora CYP3A5 i inhibitora transportera glikoproteiny P.

Podsumowanie bezpieczeństwa klinicznego MOVANTIK™ (naloksegol) został początkowo przetestowany na 439 zdrowych ochotnikach w 14 badaniach fazy I. Badania z rosnącym dawkowaniem przeprowadzono z pierwszą dawką w zakresie od 8 do 1000 mg, a następnie podawano dwa razy dziennie w zakresie od 25 do 250 mg, wszystkie podawane dożylnie. Inne badanie z rosnącą dawką zostało przeprowadzone na starszych ochotnikach (w wieku 65 lat i starszych) w Japonii w celu określenia wpływu zaawansowanego wieku na wartości PK. W badaniach fazy IIb i II 1497 pacjentów otrzymywało dawki od 5 mg do 50 mg przez okres od 24 do 52 tygodni. MOVANTIK™ (Naloksegol) wykazał akceptowalny profil bezpieczeństwa i był dobrze tolerowany w dawce 5 mg i 25 mg. Kohorta 50 mg wykazała zwiększoną częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, nudności i biegunka) w porównaniu z kohortami 25 mg i 5 mg. Dawka 25 mg była maksymalną zastosowaną dawką w 5 badaniach III fazy. W celu potwierdzenia bezpieczeństwa i skuteczności zakończono dwa 12-tygodniowe kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą, jak również 12-tygodniowe przedłużenie z podwójnie ślepą próbą bezpieczeństwa, randomizowane 52-tygodniowe otwarte badanie w grupach równoległych, długoterminowe badanie bezpieczeństwa i placebo- kontrolowane, podwójnie ślepe badanie u pacjentów z bólem związanym z chorobą nowotworową. Badania skuteczności wykazały, że działanie terapeutyczne preparatu MOVANTIK™ (Naloksegol) było niezależne od wieku, płci, rasy, wskaźnika masy ciała, regionu, stosowania leków przeciwcholinergicznych, reakcji na wcześniejsze stosowanie środków przeczyszczających, rodzaju opioidu lub dawki opioidu. Badania fazy III wykazały, że MOVANTIK™ (Naloksegol) jest ogólnie bezpieczny i dobrze tolerowany w dawkach do 25 mg raz na dobę u pacjentów z OIC (zaparcia wywołane opioidami) przez okres do 52 tygodni leczenia.

Ostre i przewlekłe stosowanie opioidów wiąże się z różnymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. Wpływ opioidów na motorykę żołądka, jelita cienkiego i okrężnicy został dobrze scharakteryzowany. Głównymi obserwowanymi nieprawidłowościami przełyku były zaburzenia relaksacji LES (dolnego zwieracza przełyku). Niedawno przeprowadzone duże retrospektywne badanie oceniające wpływ opioidów na motorykę przełyku przy użyciu po raz pierwszy HREM i chicagowskiej klasyfikacji zaburzeń motoryki przełyku v3.0 wykazało, że dysfunkcja motoryczna przełyku jest częsta u osób przewlekle używających opioidów, niezależnie od tego, czy były one badane na opioidach, czy poza nimi . (K raichely 2010) Jednak stosowanie opioidów w ciągu 24 godzin od manometrii wiązało się ze zwiększoną niedrożnością odpływu EGJ (połączenie przełykowo-żołądkowe) i innymi spastycznymi zaburzeniami motorycznymi przełyku. Ponadto obecni użytkownicy opioidów mieli również znacznie wyższe zintegrowane ciśnienie relaksacyjne i wzorce manometryczne zgodne z achalazją typu III.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka i etyki Wstępne dane sugerują związek między używaniem opioidów a dysfunkcją przełyku. Spadek jakości życia związany z chorobami przełyku może zniechęcać pacjentów do przyjmowania opioidów, narażając ich na nieuzasadniony ból. MOVANTIK™ (Naloksegol) to antagonista opioidów zaprojektowany specjalnie do działania poza ośrodkowym układem nerwowym. Pozwala to na złagodzenie niepożądanych efektów obwodowych opioidów bez zakłócania działania przeciwbólowego. Stosowanie MOVANTIK™ (Naloksegol) może potencjalnie pośredniczyć w dysfunkcji przełyku, przy jednoczesnym zachowaniu niezbędnej ulgi w bólu.

Pacjenci, dla których MOVANTIK™ (Naloxegol) jest przeciwwskazany, zostaną wykluczeni, a także ci, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4 lub silne induktory CYP3A4 i innych antagonistów opioidów. W badaniach fazy III zdarzenia niepożądane w postaci bólu brzucha (21% vs 7%), biegunki (9% vs 5%), nudności (8% vs 5%), wzdęcia (6% vs 3%), wymiotów (5% v 4%), ból głowy (4% vs 3%) i nadmierne pocenie się (3% v <1%) obserwowano częściej w kohorcie 25 mg w porównaniu z placebo. Obecne badanie ma na celu zbadanie potencjalnych korzyści lub wpływu naloksegolu na motorykę górnego odcinka przewodu pokarmowego i objawy kliniczne pacjentów hospitalizowanych otrzymujących opioidy

Projekt badania Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, mające na celu określenie wpływu leku MOVANTIK™ (Naloxegol) na zaburzenia motoryki przełyku związane z opioidami.

Badanie to składa się z 2-tygodniowego okresu przesiewowego, 4-tygodniowego okresu leczenia i 2-tygodniowego okresu obserwacji. Kwalifikujący się pacjenci zostaną umieszczeni w grupie badanej lub grupie kontrolnej, po 15 pacjentów w każdym ramieniu badania. Pacjenci otrzymają wysokorezonansową manometrię przełyku (HREM) podczas wizyt 2 i 3.

Wizyta pierwsza (Dzień -14) Pacjenci zostaną zbadani i uzyskana zostanie świadoma zgoda. Kryteria włączenia i wyłączenia zostaną poddane przeglądowi w celu określenia kwalifikowalności.

Podczas wizyty 1 zostaną wykonane następujące zabiegi:

• Uzyskaj dane demograficzne, endoskopowe, kliniczne i wcześniejsze dane manometryczne, aby określić kwalifikowalność
• Przejrzyj historię leków
• Badanie lekarskie
• Uzyskaj wagę i wzrost
• Uzyskaj parametry życiowe w pozycji siedzącej (w tym temperaturę w jamie ustnej, tętno, ciśnienie krwi i częstość oddechów)
• Pobierz próbkę krwi do testu ciążowego z surowicy1

• Pacjenci wypełniają następujące kwestionariusze

  o Ocena objawów żołądkowo-jelitowych pacjenta (PAGI-SYM)

• Pacjenci otrzymają dzienniczek do wypełnienia przez następne dwa tygodnie.

Wizyta druga (Dzień 0 ± 3 dni) Pacjenci wrócą do kliniki po głodzeniu2, z wyjątkiem przyjmowania leków z poranną wodą i zostaną poddani HREM. Przejrzyj dzienniczek, dane manometryczne i kryteria włączenia/wyłączenia, aby określić kwalifikowalność. Zanim pacjent otrzyma badany lek, zostaną przeprowadzone następujące procedury. Po zabiegu pacjenci otrzymają codziennie badany lek (Movantik 25 mg) lub placebo na podstawie losowej podwójnie ślepej próby.

Podczas wizyty 2 zostaną wykonane następujące zabiegi:

• Przejrzyj i zapisz zdarzenie niepożądane, które wystąpiło od podpisania ICF (formularz świadomej zgody) do wizyty 2
• Przejrzyj leki towarzyszące i dzienniczek
• Uzyskaj wagę i wzrost
• Uzyskaj parametry życiowe w pozycji siedzącej (w tym temperaturę w jamie ustnej, tętno, ciśnienie krwi i częstość oddechów)

• Pacjenci wypełniają następujące kwestionariusze

  • Ocena objawów żołądkowo-jelitowych pacjenta (PAGI-SYM)
  • Kwestionariusz objawów dolnego odcinka przewodu pokarmowego
  • Inwentarz McGill Pain
  • SF-36
  • Kwestionariusz objawów bólu w klatce piersiowej
  • Lista kontrolna objawów GERD (choroba refluksowa przełyku).
• Pacjenci zostaną poddani HREM
• Uzyskaj numer badania, zrandomizuj pacjentów i wydaj badany produkt.

Wizyta trzecia (dzień 2 ± 3 dni) Pacjenci otrzymają telefon w celu oceny ich początkowej odpowiedzi na leczenie dwa dni po rozpoczęciu przyjmowania badanego leku i lepszej oceny bezpieczeństwa leku.

Podczas Wizyty 3 zostaną wykonane następujące zabiegi:

• Przejrzyj i zanotuj zdarzenie niepożądane, które wystąpiło od podpisania ICF do Wizyty 3
• Przejrzyj jednocześnie stosowane leki

Wizyta czwarta (Dzień 28 ± 3 dni)

• Przejrzyj i zapisz zdarzenie niepożądane, które wystąpiło od wizyty 3 do wizyty 4
• Przejrzyj leki towarzyszące i dzienniczek
• Uzyskaj wagę i wzrost
• Uzyskaj parametry życiowe w pozycji siedzącej (w tym temperaturę w jamie ustnej, tętno, ciśnienie krwi i częstość oddechów)

• Pacjenci wypełniają następujące kwestionariusze

  • Ocena objawów żołądkowo-jelitowych pacjenta (PAGI-SYM)
  • Kwestionariusz objawów dolnego odcinka przewodu pokarmowego
  • Inwentarz McGill Pain
  • SF-36
  • Kwestionariusz objawów bólu w klatce piersiowej
  • Lista kontrolna objawów GERD
• Pacjenci zostaną poddani HREM2 (manometrii przełyku o wysokim rezonansie)
• Wykonaj badanie odpowiedzialności za produkt.

Wizyta piąta (dzień 42 ± 7 dni) Pacjenci będą obserwowani w celu zebrania dzienników i ostatecznej oceny bezpieczeństwa

• Przejrzyj i odnotuj zdarzenie niepożądane, które wystąpiło od wizyty 4 do wizyty 5, i szczegółowo opisz każde zdarzenie niepożądane, które wystąpiło w trakcie badania
• Przejrzyj stosowane jednocześnie leki i zwróć dzienniczek
• Uzyskaj wagę i wzrost
• Uzyskaj parametry życiowe w pozycji siedzącej (w tym temperaturę w jamie ustnej, tętno, ciśnienie krwi i częstość oddechów)

Wcześniejsze wycofanie/wcześniejsze zakończenie

Pacjenci, którzy wycofają się wcześniej, zostaną zachęceni do wypełnienia wymagań Wizyty 3:

• Przejrzyj i zapisz zdarzenie niepożądane, które wystąpiło od wizyty 2 do daty wycofania (zakończenia).
• Przejrzyj leki towarzyszące i dzienniczek
• Uzyskaj wagę i wzrost
• Uzyskaj parametry życiowe w pozycji siedzącej (w tym temperaturę w jamie ustnej, tętno, ciśnienie krwi i częstość oddechów)

• Pacjenci wypełniają następujące kwestionariusze

  • Ocena objawów żołądkowo-jelitowych pacjenta (PAGI-SYM)
  • Kwestionariusz objawów dolnego odcinka przewodu pokarmowego
  • Inwentarz McGill Pain
  • SF-36
  • Kwestionariusz objawów bólu w klatce piersiowej
  • Lista kontrolna objawów GERD
• Wykonaj badanie odpowiedzialności za produkt

Uzasadnienie projektu badania, dawki i grupy kontrolne Badanie to ma na celu określenie skuteczności preparatu MOVANTIK™ (Naloxegol) w leczeniu pacjentów z zaburzeniami przełyku wywołanymi opioidami. Wykazano już, że MOVANTIK™ (Naloksegol) jest skuteczny w innych zaburzeniach żołądka wywołanych opioidami. Zgodnie z wiedzą badacza nie przeprowadzono randomizowanego badania kontrolnego z podwójnie ślepą próbą oceniającego wpływ MOVANTIK™ (Naloxegol) na zaburzenia przełyku wywołane opioidami. Zastosowana zostanie ta sama dawka, która okazała się skuteczna w innych populacjach pacjentów. Zastosowanie grupy kontrolnej eliminuje potencjalne błędy w punktach końcowych zgłaszanych przez pacjentów. Celem rejestracji do tego badania jest 50 pacjentów. Niedawne badanie wykazało, że u wszystkich 15 włączonych pacjentów wykazano oznaki zaburzeń motoryki wywołanych opioidami w HREM. (Kraichely 2010) Przy tej wielkości próby można spodziewać się stosunkowo dużych efektów. Użycie potęgi G* 3 zapewni, że wielkość próby 42 pacjentów da 95% szans na wykrycie dużej wielkości efektu (zdefiniowanej jako 0,80 s.d. populacji między grupami) między dwiema grupami jako istotnej na poziomie 5% (dwa ogoniasty) za pomocą testu t między średnimi. Zapisanie 50 pacjentów gwarantuje, że odpowiednia liczba pacjentów zakończy cykl leczenia.