Movantik per i disturbi esofagei correlati agli oppioidi

Contesto MOVANTIK™ (Naloxegol) può alleviare gli effetti avversi associati all'uso frequente di oppiacei. Il sistema gastrointestinale è un sito comune per i loro effetti indesiderati dell'uso di oppiacei, ma la letteratura suggerisce che l'agonista degli oppioidi ad azione periferica può fornire sollievo in caso di disfunzione gastrointestinale. (Holzer 2007) Sintesi tossicologica e farmacologica

Sono stati completati 14 studi di Fase I con la partecipazione di 439 volontari sanitari. MOVANTIK™ (Naloxegol) è stato testato in una gamma standard di studi farmacologici di sicurezza, tra cui uno studio sull'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione, uno studio sul QTc (intervallo QT corretto), diversi studi PK (farmacocinetica) e uno studio per determinare il suo valore centrale ed effetti farmacodinamici periferici. MOVANTIK™ (Naloxegol) è metabolizzato principalmente dall'enzima del citocromo P450 (CYP)-3A4 e CYP3A5 ed è un substrato per un trasportatore della glicoproteina P. Sono stati condotti studi di interazione farmacologica per un inibitore forte e moderato del CYP3A4, un inibitore del CYP3A5 e un inibitore del trasportatore della glicoproteina P.

Sintesi sulla sicurezza clinica MOVANTIK™ (Naloxegol) è stato inizialmente testato su 439 volontari sani in 14 studi di Fase I. Sono stati condotti studi con dosaggio ascendente con una prima dose compresa tra 8 e 1000 mg, seguita da due dosi giornaliere comprese tra 25 e 250 mg, tutte somministrate per via endovenosa. Un altro studio con dose crescente è stato completato in Giappone su volontari più anziani (di età pari o superiore a 65 anni) per determinare gli effetti dell'età avanzata sui valori farmacocinetici. Gli studi di fase IIb e II hanno esposto 1497 pazienti a dosaggi compresi tra 5 mg e 50 mg per periodi di tempo variabili da 24 a 52 settimane. MOVANTIK™ (Naloxegol) ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile ed è stato ben tollerato a 5 mg e 25 mg. La coorte da 50 mg aveva mostrato una maggiore frequenza di eventi avversi gastrointestinali (dolore addominale, nausea e diarrea) rispetto alle coorti da 25 mg e 5 mg. La dose massima di 25 mg è stata utilizzata nei 5 studi di fase III. Sono stati completati due studi in doppio cieco controllati con placebo della durata di 12 settimane per confermare la sicurezza e l'efficacia, nonché un'estensione della sicurezza in doppio cieco della durata di 12 settimane, un gruppo parallelo in aperto randomizzato di 52 settimane, uno studio sulla sicurezza a lungo termine e uno studio con placebo- studio controllato, in doppio cieco in pazienti con dolore correlato al cancro. Gli studi di efficacia hanno dimostrato che l'effetto terapeutico di MOVANTIK™ (Naloxegol) era indipendente da età, sesso, razza, indice di massa corporea, regione, uso di anticolinergici, risposta al precedente uso di lassativi, tipo di oppioide o dose di oppioide. Studi di fase III hanno dimostrato che MOVANTIK™ (Naloxegol) è generalmente sicuro e ben tollerato a dosi fino a 25 mg una volta al giorno in pazienti con OIC (stitichezza indotta da oppioidi) fino a 52 settimane di trattamento.

L'uso acuto e cronico di oppioidi è associato a una varietà di effetti avversi sul tratto gastrointestinale. L'effetto degli oppioidi sulla motilità gastrica, dell'intestino tenue e del colon è stato ben caratterizzato. Le principali anomalie esofagee osservate erano un alterato rilassamento del LES (sfintere esofageo inferiore). Recentemente un ampio studio retrospettivo che ha valutato l'effetto degli oppioidi sulla motilità esofagea utilizzando, per la prima volta, l'HREM e la classificazione di Chicago dei disturbi della motilità esofagea v3.0 ha rilevato che la disfunzione motoria esofagea è comune nei consumatori cronici di oppioidi, sia che venga studiata con o senza oppioidi. . (K raichely 2010) Tuttavia, l'uso di oppioidi entro 24 ore dalla manometria era associato a un aumento dell'ostruzione del deflusso dell'EGJ (giunzione esofagogastrica) e ad altre anomalie motorie esofagee spastiche. Inoltre, gli attuali consumatori di oppioidi avevano anche una pressione di rilassamento integrata significativamente più alta e schemi manometrici coerenti con l'acalasia di tipo III.

Beneficio/rischio e valutazione etica Dati preliminari suggeriscono una relazione tra uso di oppioidi e disfunzione esofagea. Il declino della qualità della vita associato ai disturbi esofagei può scoraggiare i pazienti dall'assumere oppioidi, sottoponendoli a dolore ingiustificato. MOVANTIK™ (Naloxegol) è un antagonista degli oppioidi specificamente progettato per agire al di fuori del sistema nervoso centrale. Ciò consente di alleviare gli effetti periferici indesiderati degli oppioidi senza interrompere gli effetti analgesici. L'uso di MOVANTIK™ (Naloxegol) ha il potenziale per mediare la disfunzione esofagea preservando il vitale sollievo dal dolore.

Saranno esclusi i pazienti per i quali MOVANTIK™ (Naloxegol) è controindicato così come quelli che assumono forti inibitori del CYP3A4 o forti induttori del CYP3A4 e altri antagonisti degli oppioidi. Negli studi di fase III, eventi avversi di dolore addominale (21% vs 7%), diarrea (9% vs 5%), nausea (8% vs 5%), flatulenza (6% vs 3%), vomito (5% v 4%), mal di testa (4% v 3%) e iperidrosi (3% v <1%) sono stati osservati con tassi maggiori nella coorte 25 mg rispetto al placebo. L'attuale studio è progettato per esplorare il potenziale beneficio o effetto di Naloxegol sulla motilità del tratto gastrointestinale superiore e sui sintomi clinici nei pazienti che ricevono oppioidi

Disegno dello studio Si tratta di uno studio monocentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco per determinare l'effetto di MOVANTIK™ (Naloxegol) sui disturbi della motilità esofagea correlati agli oppioidi.

Questo studio consiste in un periodo di screening di 2 settimane, un periodo di trattamento di 4 settimane e un periodo di follow-up di 2 settimane. I pazienti idonei verranno inseriti in un gruppo di studio o in un gruppo di controllo, con 15 pazienti in ciascun braccio di studio. I pazienti riceveranno una manometria esofagea ad alta risonanza (HREM) alle visite 2 e 3.

Visita uno (giorno -14) I pazienti saranno visitati e sarà ottenuto il consenso informato. I criteri di inclusione ed esclusione saranno esaminati per determinare l'ammissibilità.

Alla visita 1 verranno eseguite le seguenti procedure:

• Ottenere dati demografici, endoscopici, clinici e manometrici precedenti per determinare l'idoneità
• Rivedi l'anamnesi farmacologica
• Esame fisico
• Ottieni peso e altezza
• Ottenere i segni vitali da seduti (include temperatura orale, polso, pressione arteriosa e frequenza respiratoria)
• Raccogliere il campione di sangue per il test di gravidanza su siero1

• I pazienti completano i seguenti questionari

  o Valutazione dei sintomi gastrointestinali del paziente (PAGI-SYM)

• Ai pazienti verrà consegnato un diario giornaliero da completare nelle prossime due settimane.

Visita due (Giorno 0 ± 3 giorni) I pazienti torneranno in clinica dopo il digiuno2, ad eccezione dei farmaci con acqua al mattino, e saranno sottoposti a HREM. Rivedere il diario giornaliero, manometrico e i criteri di inclusione/esclusione per determinare l'idoneità. Le seguenti procedure si svolgeranno prima che il paziente riceva il farmaco oggetto dello studio. Dopo la procedura, i pazienti inizieranno il farmaco in studio (Movantik 25 mg) o il placebo ogni giorno su base casuale in doppio cieco.

Alla visita 2 verranno eseguite le seguenti procedure:

• Rivedere e registrare gli eventi avversi che si sono verificati dalla firma dell'ICF (modulo di consenso informato) alla Visita 2
• Rivedi i farmaci concomitanti e il diario giornaliero
• Ottieni peso e altezza
• Ottenere i segni vitali da seduti (include temperatura orale, polso, pressione arteriosa e frequenza respiratoria)

• I pazienti completano i seguenti questionari

  • Valutazione dei sintomi gastrointestinali del paziente (PAGI-SYM)
  • Questionario sui sintomi gastrointestinali inferiori
  • Inventario McGill Pain
  • SF-36
  • Questionario sui sintomi del dolore toracico
  • Lista di controllo dei sintomi della GERD (malattia da reflusso gastroesofageo).
• I pazienti saranno sottoposti a un HREM
• Ottenere il numero dello studio, randomizzare i pazienti e dispensare il prodotto sperimentale.

Visita tre (giorno 2 ± 3 giorni) I pazienti riceveranno una telefonata per valutare la loro risposta iniziale al trattamento due giorni dopo l'inizio del farmaco in studio e valutare meglio la sicurezza del farmaco.

Durante la Visita 3 verranno eseguite le seguenti procedure:

• Rivedere e registrare gli eventi avversi che si sono verificati dalla firma dell'ICF alla Visita 3
• Rivedere i farmaci concomitanti

Visita quattro (Giorno 28 ± 3 giorni)

• Rivedere e registrare gli eventi avversi che si sono verificati dalla Visita 3 alla Visita 4
• Rivedi i farmaci concomitanti e il diario giornaliero
• Ottieni peso e altezza
• Ottenere i segni vitali da seduti (include temperatura orale, polso, pressione arteriosa e frequenza respiratoria)

• I pazienti completano i seguenti questionari

  • Valutazione dei sintomi gastrointestinali del paziente (PAGI-SYM)
  • Questionario sui sintomi gastrointestinali inferiori
  • Inventario McGill Pain
  • SF-36
  • Questionario sui sintomi del dolore toracico
  • Lista di controllo dei sintomi di GERD
• I pazienti saranno sottoposti a HREM2 (manometria esofagea ad alta risonanza)
• Eseguire la responsabilità del prodotto sperimentale.

Visita cinque (giorno 42 ± 7 giorni) I pazienti saranno visitati per garantire la raccolta dei diari giornalieri e per una valutazione finale della sicurezza

• Esaminare e registrare gli eventi avversi che si sono verificati dalla Visita 4 alla Visita 5 e dettagliare ulteriormente qualsiasi evento avverso che si è verificato durante lo studio
• Rivedi i farmaci concomitanti e restituisci il diario giornaliero
• Ottieni peso e altezza
• Ottenere i segni vitali da seduti (include temperatura orale, polso, pressione arteriosa e frequenza respiratoria)

Recesso anticipato/Risoluzione anticipata

I pazienti che si ritirano in anticipo saranno incoraggiati a completare i requisiti della Visita 3:

• Esaminare e registrare gli eventi avversi che si sono verificati dalla Visita 2 alla data del ritiro (interruzione).
• Rivedi i farmaci concomitanti e il diario giornaliero
• Ottieni peso e altezza
• Ottenere i segni vitali da seduti (include temperatura orale, polso, pressione arteriosa e frequenza respiratoria)

• I pazienti completano i seguenti questionari

  • Valutazione dei sintomi gastrointestinali del paziente (PAGI-SYM)
  • Questionario sui sintomi gastrointestinali inferiori
  • Inventario McGill Pain
  • SF-36
  • Questionario sui sintomi del dolore toracico
  • Lista di controllo dei sintomi di GERD
• Eseguire la responsabilità del prodotto sperimentale

Razionale per disegno dello studio, dosi e gruppi di controllo Questo studio cerca di determinare l'efficacia di MOVANTIK™ (Naloxegol) nel trattamento di pazienti con disturbi esofagei indotti da oppioidi. MOVANTIK™ (Naloxegol) ha già dimostrato di essere efficace in altri disturbi gastrici indotti da oppioidi. A conoscenza dello sperimentatore, non esiste uno studio di controllo randomizzato in doppio cieco che valuti gli effetti di MOVANTIK™ (Naloxegol) sui disturbi esofagei indotti da oppioidi. Verrà utilizzato lo stesso dosaggio che si è dimostrato efficace in altre popolazioni di pazienti. L'uso di un gruppo di controllo elimina potenziali pregiudizi negli endpoint di esito riportati dal paziente. L'obiettivo di arruolamento è di 50 pazienti per questo studio. Uno studio recente ha mostrato che tutti i 15 pazienti arruolati mostravano segni di anomalie della motilità indotta da oppioidi su HREM. (Kraichely 2010) In questa dimensione del campione ci si possono aspettare effetti relativamente ampi. L'uso della potenza G* 3 assicurerà che una dimensione del campione di 42 pazienti fornisca una probabilità del 95% di rilevare una dimensione dell'effetto di grandi dimensioni (definita come 0,80 ds della popolazione tra i gruppi) tra i due gruppi come significativa al livello del 5% (due tailed) usando t -test tra medie. L'arruolamento di 50 pazienti garantisce che un numero adeguato di pazienti completi il ​​corso del trattamento.