再発多発性骨髄腫に対する通常の化学療法への KRT-232 (AMG 232) の追加のテスト

包含基準:

• -被験者は多発性骨髄腫の組織学的に確認された診断を受けている必要があります

• 被験者は、以下の少なくとも1つによって定義されるように、測定可能な疾患を持っている必要があります。

  • 血清モノクローナルタンパク質 M タンパク質レベル >= 0.5 g/dL
  • 24時間で200mg以上の尿中Mタンパク排泄
  • 関与する遊離軽鎖レベル >= 10 mg/dL、および異常な遊離軽鎖比

• 被験者は、最新の治療後に再発および/または難治性の疾患を持っている必要があり、進行性疾患 (PD) は、以下のいずれか 1 つ以上の最低応答値から 25% の増加として定義されます。

  • 血清 M 成分タンパク質 (絶対増加は >= 0.5 g/dL でなければなりません) および/または
  • 尿中M成分タンパク質（絶対増加は>= 200mg/24時間でなければならない）および/または
  • -測定可能な血清および尿中のMタンパク質レベルのない被験者のみ：関与する遊離軽鎖（FLC）レベルと関与しない遊離軽鎖（FLC）レベルの差（絶対増加）は> 10 mg / dLでなければなりません
  • 新しい骨病変または軟部組織形質細胞腫の明確な発生、または既存の骨病変または軟部組織形質細胞腫のサイズの明確な増加
  • 形質細胞増殖性疾患のみに起因する高カルシウム血症（補正血清カルシウム > 11.5 mg/dL）の発症
• -計画された治療プログラムの1つまたは複数のサイクルとして定義された治療ラインを持つ、疾患に対する1〜3ラインの治療を受ける被験者;この定義を使用すると、多発性骨髄腫がこの期間中のどの時点でも進行の基準を満たさなかったという条件で、寛解導入療法による治療、その後の大量化学療法および自家幹細胞移植、そして最後に維持療法による治療が 1 つのラインを構成します。

• 被験者は、次の期間内に多発性骨髄腫を対象とした最新の薬物療法を完了している必要があります。

  • -抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的療法、レチノイド療法、ホルモン療法、または治験薬） サイクル1の少なくとも21日前 1日目（C1D1） KRT-232（AMG 232）+ KRd
  • KRT-232（AMG 232）+ KRdを開始する少なくとも3週間前のコルチコステロイド、デキサメタゾンと同等の用量= <4 mg /日を除く
  • -KRT-232（AMG 232）+ KRdを開始する少なくとも12週間前の自家幹細胞移植
  • -KRT-232（AMG 232）+ KRdを開始する少なくとも24週間前の同種幹細胞移植、およびこれらの被験者は、中等度から重度のアクティブな急性または慢性移植片対宿主病（GVHD）も持っていてはなりません
• 被験者は18歳以上でなければなりません。 KRd と組み合わせた KRT-232 (AMG 232) の使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、18 歳未満の被験者はこの研究から除外されます。
• -被験者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを持っている必要があります= <2（カルノフスキー> = 60％）
• -絶対好中球数（ANC）> = 1,000 / mcL（成長因子なし） 治療開始から2週間以内
• 血小板 >= 50,000 細胞/mm^3 (骨髄形質細胞増加率 < 50% の場合) または血小板数 >= 30,000 細胞/mm^3 (骨髄形質細胞増加率 >= 50% の場合)
• -治療開始から2週間以内のヘモグロビン> = 8 g / dL
• -総ビリルビン < 1.5 x 施設の正常上限 (ULN) (文書化されたギルバート症候群の被験者の場合は < 2.0 x ULN、または間接ビリルビンレベルが肝臓外の上昇源を示唆する被験者の場合は < 3.0 x ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）=<2.5 x ULN
• -アルカリホスファターゼ < 2.0 x ULN (肝臓または骨の疾患が存在する場合は、< 3.0 x ULN)
• クレアチニンクリアランス (推定糸球体濾過率 [eGFR]) >= 50 mL/分/1.73 m^2
• -プロトロンビン時間 (PT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) < 1.5 x 正常上限 (ULN)、または国際正規化比 (INR) < 1.5
• -骨髄スペースの10％を超える放射線療法を受けた被験者は、KRT-232（AMG 232）+ KRdによる治療を開始する少なくとも2週間前にこれを完了している必要があります
• -被験者は、プロトコルで要求されているように、骨髄生検/吸引物および頬スワブを提供することができ、喜んで提供する必要があります
• -被験者は、スクリーニング時に TP53 変異、挿入、または欠失の骨髄腫遺伝子型検査を受ける意思がある必要があります
• -被験者の平均余命は少なくとも3か月である必要があります
• KRT-232 (AMG 232) が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。この理由と、レナリドマイドは催奇形性があることが知られているため、出産の可能性のある女性は、異性間性交を継続的に控えるか、2 種類の適切な避妊法を使用することに同意するか、インフォームド コンセントの期間中、継続的に控えなければなりません。 KRT-232（AMG 232）、レナリドマイド、またはカルフィルゾミブの最後の投与を受けた後、5週間（女性）までの研究参加。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびKRT-232（AMG 232）投与の完了後3か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。これには、非常に効果的な避妊法が含まれます (例: 子宮内避妊器具 [IUD]、ホルモン [経口避妊薬、注射、ホルモンパッチ、膣リングまたはインプラント] またはパートナーの精管切除術) および 1 つの追加の効果的な避妊法 (例: 男性用ラテックスまたは合成コンドーム、横隔膜、または子宮頸部キャップ)
• -被験者は薬を飲み込むことができなければなりません
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -再発および/または併用時にKRdに難治性の骨髄腫を有する被験者 治療中または治療完了から60日以内の疾患の進行として定義される
• 被験者は、デオキシリボ核酸（DNA）シーケンシングによって評価される体細胞標本で野生型（WT）p53ステータスの証拠を示さなければなりません。再発骨髄腫患者は急速に増殖する疾患であるため、この検査の結果が得られる前に患者を登録して治療を開始できることに注意してください。 TP53 変異を有することが発見された患者は、サイクル 1 の後に研究から除外され、カーフィルゾミブ、レナリドマイド、およびデキサメタゾン (KRd) を続けることができます。登録されたすべての患者は、毒性について追跡されます
• -以前の抗腫瘍療法による毒性から回復していない被験者は、有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン5.0グレード0または1、または適格基準で規定されているレベルに解決していないと定義されています脱毛症を除く（ -グレード2の化学療法誘発性末梢神経障害など、不可逆的と見なされる以前の抗腫瘍療法によるグレード2または3の毒性[存在し、6か月以上安定していると定義される]は、除外基準に特に記載されていない場合は許可される場合があります治験責任医師と治験依頼者の双方による許可の同意がある場合)
• -他の治験薬を受け取っている被験者
• -研究1日目から28日以内に大手術を受けた被験者; KRT-232（AMG 232）+ KRdを開始する少なくとも1週間前に実施されている必要がある椎体形成術および/または後弯術
• 骨髄腫の中枢神経系の関与が知られている被験者は、予後が悪く、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外する必要があります。
• -KRT-232（AMG 232）またはカーフィルゾミブ、レナリドマイド、またはデキサメタゾンと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の既往のある被験者
• KRT-232（AMG 232）の最初の投与を開始する前、および各診療所の訪問時に、漢方薬（セントジョンズワートなど）、ビタミン、サプリメントなどの被験者の投薬リストを確認します。薬物相互作用の可能性がある場合は、主任研究員に持ち込まれ、議論されます。 -KRT-232（AMG 232）の最初の投与を受ける前の14日以内に、狭い治療域を持つ既知のCYP3A4基質（アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、ジヒドロエルゴタミン、ピモジド、キニジン、シロリムス、またはテルファニドなど）の使用はありません許可された;他の薬（フェンタニルやオキシコドンなど）は、研究者の評価/評価ごとに許可される場合があります
• 研究1日目から7日以内にQTc間隔の延長を引き起こすことが知られている薬物による治療は、スポンサーの承認がない限り許可されていません。オンダンセトロンの使用は、吐き気と嘔吐の治療に許可されています
• -ワルファリン、第Xa因子阻害剤、および直接トロンビン阻害剤の現在の使用;注: 低分子量ヘパリンおよび予防用の低用量ワルファリンは許可されています。 PT/PTT は包含基準を満たす必要があります。ワルファリンを服用している被験者は、INRを厳密に追跡する必要があります
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• -研究1日目から6か月以内に心筋梗塞を起こした被験者、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIII以上）、不安定狭心症、または投薬を必要とする心臓不整脈は除外されます
• -経口薬を服用できない原因となる胃腸（GI）管疾患のある被験者、吸収不良症候群、静脈内栄養の必要性、吸収に影響を与える以前の外科的処置、制御されていない炎症性GI疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎）
• -出血素因の病歴のある被験者
• -研究登録の2週間以内にIV抗生物質を必要とする活動性感染症の被験者（1日目）は除外されます
• B型肝炎表面抗原（HepBsAg）陽性（慢性B型肝炎の指標）、HBsAG陰性の肝炎総コア抗体陽性（潜在性B型肝炎を示唆）、またはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）アッセイによる検出可能なC型肝炎ウイルスRNA（指標活動性 C 型肝炎のスクリーニング - 通常、スクリーニングは C 型肝炎抗体 [HepCAb] によって行われ、HepCAb が陽性の場合は PCR によって C 型肝炎ウイルス RNA によって行われます)。 -治療で抑制されたB型肝炎ウイルスを持つ被験者、および以前に治療/根絶されたC型肝炎ウイルスは研究に適格です

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の被験者は、この研究から除外されませんが、HIV陽性の被験者は以下を持っている必要があります。

  • 高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の安定したレジメン
  • 日和見感染症の予防のための抗生物質または抗真菌剤の併用は必要ありません
  • CD4 数が 250 細胞/mcL を超え、標準的な PCR ベースの検査で HIV ウイルス負荷が検出されない
• KRT-232（AMG 232）は催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 KRT-232 (AMG 232) による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が KRT-232 (AMG 232) で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• -授乳中/授乳中の女性、または研究中に授乳する予定の女性 治験薬の最終投与後1週間
• -MDM2阻害剤による前治療を受けた被験者