KRT-232:n (AMG 232) lisäämisen testaus tavanomaiseen kemoterapiaan uusiutuneen multippelin myelooman hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu multippelin myelooman diagnoosi

• Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista:

  • Seerumin monoklonaalisen proteiinin M-proteiinitaso >= 0,5 g/dl
  • Virtsan M-proteiinin erittyminen >= 200 mg 24 tunnin aikana
  • Mukana vapaan kevyen ketjun taso >= 10 mg/dl sekä epänormaali vapaan kevytketjun suhde

• Koehenkilöillä on oltava sairaus, joka on uusiutunut ja/tai kestänyt viimeisimmän hoidon jälkeen, ja progressiivinen sairaus (PD) määritellään 25 %:n nousuksi alimmasta vastearvosta yhdessä tai useammassa seuraavista:

  • Seerumin M-komponenttiproteiini (absoluuttisen lisäyksen tulee olla >= 0,5 g/dl) ja/tai
  • Virtsan M-komponenttiproteiini (absoluuttisen lisäyksen tulee olla >= 200 mg/24 tuntia) ja/tai
  • Vain koehenkilöillä, joilla ei ole mitattavissa olevaa seerumin ja virtsan M-proteiinitasoa: vapaan kevytketjun (FLC) tasojen eron (absoluuttinen nousu) on oltava > 10 mg/dl
  • Uusien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien selvä kehittyminen tai olemassa olevien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien koon selvä kasvu
  • Hyperkalsemian kehittyminen (korjattu seerumin kalsium > 11,5 mg/dl), jonka voidaan katsoa johtuvan yksinomaan plasmasolujen lisääntymishäiriöstä
• Potilaat, joilla on yhdestä kolmeen terapialinjaa sairauteensa ja hoitolinja, joka on määritelty yhdeksi tai useammaksi suunnitellun hoito-ohjelman sykliksi; tätä määritelmää käyttäen hoito induktiohoidolla, jota seuraa suuriannoksinen kemoterapia ja autologinen kantasolusiirto ja lopuksi ylläpitohoito, muodostaisivat yhden rivin, edellyttäen, että multippeli myelooma ei täytä etenemiskriteerejä missään vaiheessa tänä aikana

• Koehenkilöiden on täytynyt saada viimeisin multippelin myeloomaan suunnattu lääkehoitonsa loppuun seuraavina aikaväleinä:

  • Kasvainten vastainen hoito (kemoterapia, vasta-ainehoito, molekyylikohdennettu hoito, retinoidihoito, hormonihoito tai tutkimusaine) vähintään 21 päivää ennen kiertoa 1 päivä 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Kortikosteroidit vähintään 3 viikkoa ennen KRT-232:n (AMG 232) + KRd:n aloittamista, paitsi deksametasonia vastaava annos = < 4 mg/vrk
  • Autologinen kantasolusiirto vähintään 12 viikkoa ennen KRT-232 (AMG 232) + KRd aloittamista
  • Allogeeninen kantasolusiirto vähintään 24 viikkoa ennen KRT-232:n (AMG 232) + KRd:n aloittamista, ja näillä koehenkilöillä EI saa myöskään olla kohtalainen tai vaikea aktiivinen akuutti tai krooninen käänteishyljintäsairaus (GVHD)
• Tutkittavien tulee olla vähintään 18-vuotiaita. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja KRT-232:n (AMG 232) käytöstä yhdessä KRd:n kanssa annostelusta tai haittavaikutuksista, alle 18-vuotiaat henkilöt on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Koehenkilöillä on oltava East Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskyky = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mcL ilman kasvutekijöitä 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta
• Verihiutaleet >= 50 000 solua/mm^3, jos luuytimen plasmasytoosi < 50 % TAI verihiutaleiden määrä >= 30 000 solua/mm^3, jos luuytimen plasmasytoosi >= 50 %
• Hemoglobiini >= 8 g/dl 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (< 2,0 x ULN henkilöillä, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai < 3,0 x ULN henkilöillä, joiden epäsuora bilirubiinitaso viittaa maksan ulkopuoliseen nousuun)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Alkalinen fosfataasi < 2,0 x ULN (jos maksa- tai luusairaus on olemassa, < 3,0 x ULN)
• Kreatiniinipuhdistuma (arvioitu glomerulussuodatusnopeus [eGFR]) >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), TAI kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5
• Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, jonka kohde on > 10 % luuydintilasta, on täytynyt suorittaa tämä vähintään 2 viikkoa ennen KRT-232 (AMG 232) + KRd -hoidon aloittamista.
• Tutkittavien on kyettävä ja haluttava toimittamaan luuydinbiopsiat/aspiraatit ja posken vanupuikko protokollan edellyttämällä tavalla
• Potilaiden on oltava valmiita myelooman genotyypitykseen TP53-mutaation, insertion tai deleetion varalta seulonnassa
• Tutkittavien arvioitu elinajanodote on oltava vähintään 3 kuukautta
• KRT-232:n (AMG 232) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä ja koska lenalidomidin tiedetään olevan teratogeeninen, hedelmällisessä iässä olevien naisten on sitouduttava joko pidättäytymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai suostumaan käyttämään kahta riittävää ehkäisymenetelmää tai pidättymään jatkuvasti tietoisen suostumuksen antamisesta koko hoitojakson ajan. osallistuminen tutkimukseen 5 viikon ajan (naiset) viimeisen KRT-232:n (AMG 232), lenalidomidin tai karfiltsomibin annoksen saamisen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka on otettu tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta KRT-232:n (AMG 232) annon jälkeen; tähän sisältyy yksi erittäin tehokas ehkäisymuoto (esim. kohdunsisäinen laite [IUD], hormonaalinen [esiintymispillerit, injektiot, hormonaaliset laastarit, emättimen renkaat tai implantit] tai kumppanin vasektomia) ja yksi muu tehokas ehkäisymenetelmä (esim. miesten lateksi- tai synteettinen kondomi, kalvo tai kohdunkaulan korkki)
• Tutkittavien on kyettävä nielemään lääkettä
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on myelooma uusiutunut ja/tai KRd-resistentti, kun sitä käytetään yhdistelmänä, mikä määritellään taudin etenemiseksi hoidon aikana tai 60 päivän sisällä hoidon päättymisestä
• Koehenkilöiden on osoitettava todisteita villityypin (WT) p53-statuksesta somaattisissa kudosnäytteissä deoksiribonukleiinihappo (DNA) -sekvensoinnilla arvioituna; Huomaa, että koska uusiutunutta myeloomaa sairastavilla potilailla on nopeasti lisääntyvä sairaus, potilas voidaan ottaa mukaan ja aloittaa hoito ennen tämän testin tulosten saamista; potilaat, joilla havaitaan TP53-mutaatio, poistetaan tutkimuksesta syklin ensimmäisen jälkeen ja voivat jatkaa karfiltsomibin, lenalidomidin ja deksametasonin (KRd) käyttöä; kaikkia mukana olevia potilaita seurataan toksisuuden varalta
• Koehenkilöt, jotka eivät ole toipuneet aiemman kasvaimen vastaisen hoidon toksisuudesta ja jotka eivät ole selvinneet haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 5.0 luokkaan 0 tai 1 tai kelpoisuuskriteerien sanelemiin tasoihin, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ( Aiemmasta kasvaimia estävästä hoidosta johtuvat asteen 2 tai 3 toksisuudet, joita pidetään palautumattomina [määritelty olleen ja stabiileiksi yli 6 kuukautta], kuten asteen 2 kemoterapian aiheuttama perifeerinen neuropatia, voidaan sallia, jos niitä ei ole toisin kuvattu poissulkemiskriteereissä JA sekä tutkija että sponsori ovat sopineet sallivansa)
• Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusagentteja
• Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä tutkimuspäivästä 1; vertebroplastia ja/tai kyfoplastia, joka on täytynyt tehdä vähintään 1 viikko ennen KRT-232 (AMG 232) + KRd aloittamista
• Koehenkilöt, joilla tiedetään olevan myelooman keskushermostohäiriöitä, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin KRT-232 (AMG 232) tai karfiltsomibi, lenalidomidi tai deksametasoni
• Tutkittavien lääkitysluettelo, kuten rohdosvalmisteet (esim. mäkikuisma), vitamiinit ja lisäravinteet, tarkistetaan ennen ensimmäisen KRT-232-annoksen (AMG 232) aloittamista ja jokaisella klinikkakäynnillä. mahdolliset lääkkeiden yhteisvaikutukset tuodaan esille ja niistä keskustellaan päätutkijan kanssa; joidenkin tunnettujen CYP3A4-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (kuten alfentaniili, astemitsoli, sisapridi, dihydroergotamiini, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi tai terfanidi) käyttöä 14 päivän aikana ennen ensimmäistä KRT-232-annosta (AMG 232) ei saa käyttää sallittu; muut lääkkeet (kuten fentanyyli ja oksikodoni) voidaan sallia tutkijan arvioinnin/arvioinnin mukaan
• Hoito lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan QTc-ajan pidentymistä, ei ole sallittua 7 päivän sisällä tutkimuspäivästä 1, ellei sponsori ole hyväksynyt sitä; Ondansetronin käyttö on sallittu pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon
• Varfariinin, tekijä Xa:n estäjien ja suorien trombiinin estäjien nykyinen käyttö; Huomautus: pienimolekyylipainoinen hepariini ja profylaktinen pieniannoksinen varfariini ovat sallittuja; PT/PTT:n on täytettävä sisällyttämiskriteerit; varfariinia käyttävien potilaiden INR-arvoa on seurattava tarkasti
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Koehenkilöt, joilla on sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuspäivästä 1, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai korkeampi), epästabiili angina pectoris tai lääkitystä vaativa sydämen rytmihäiriö.
• Potilaat, joilla on maha-suolikanavan sairaus, joka aiheuttaa kyvyttömyyttä ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, imeytymishäiriö, suonensisäisen ravinnon tarve, aiemmat leikkaukset, jotka vaikuttavat imeytymiseen, hallitsematon tulehduksellinen GI-sairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)
• Potilaat, joilla on ollut verenvuotodiateesi
• Koehenkilöt, joilla on aktiivinen infektio, jotka vaativat IV-antibiootteja 2 viikon sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta (päivä 1), suljetaan pois.
• Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HepBsAg) (osoittaa kroonista hepatiitti B:tä), positiivinen hepatiitti-ydinvasta-aine negatiivisella HBsAG:lla (viitaavat piilevään hepatiitti B:hen) tai havaittavissa oleva hepatiitti C -viruksen RNA polymeraasiketjureaktio (PCR) -määrityksellä (ohjeellinen) aktiivinen hepatiitti C - seulonta tehdään yleensä hepatiitti C -vasta-aineella [HepCAb], jota seuraa hepatiitti C -viruksen RNA PCR:llä, jos HepCAb on positiivinen); koehenkilöt, joilla on hoidon aikana estetty hepatiitti B -virus ja aiemmin hoidettu/hävitetty hepatiitti C -virus, ovat kelvollisia tutkimukseen

• Ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) positiivisia henkilöitä EI suljeta pois tästä tutkimuksesta, mutta HIV-positiivisilla henkilöillä on oltava:

  • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) hoito-ohjelma
  • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä
  • CD4-määrä yli 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuormitus tavallisella PCR-pohjaisella testillä
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska KRT-232 (AMG 232) on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin KRT-232:lla (AMG 232) hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan KRT-232:lla (AMG 232); nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Naiset, jotka imettävät/imettävät tai jotka suunnittelevat imettämistä tutkimuksen aikana 1 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisesta
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu MDM2-estäjillä