Test dell'aggiunta di KRT-232 (AMG 232) alla solita chemioterapia per il mieloma multiplo recidivato

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di mieloma multiplo

• I soggetti devono avere una malattia misurabile, come definita da almeno uno dei seguenti:

  • Livello di proteina M della proteina monoclonale sierica >= 0,5 g/dL
  • Escrezione urinaria di proteina M >= 200 mg in un periodo di 24 ore
  • Livello di catene leggere libere coinvolte >= 10 mg/dL, insieme a un rapporto di catene leggere libere anormale

• I soggetti devono avere una malattia recidivante e/o refrattaria dopo la loro terapia più recente, con malattia progressiva (PD) definita come un aumento del 25% rispetto al valore di risposta più basso in uno o più dei seguenti:

  • Proteina del componente M nel siero (l'aumento assoluto deve essere >= 0,5 g/dL) e/o
  • Proteina della componente M urinaria (l'aumento assoluto deve essere >= 200 mg/24 ore) e/o
  • Solo nei soggetti senza un livello misurabile di proteina M sierica e urinaria: la differenza tra i livelli di catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (FLC) (aumento assoluto) deve essere > 10 mg/dL
  • Sviluppo definito di nuove lesioni ossee o plasmocitomi dei tessuti molli o aumento definito delle dimensioni di lesioni ossee esistenti o plasmocitomi dei tessuti molli
  • Sviluppo di ipercalcemia (calcio sierico corretto > 11,5 mg/dL) che può essere attribuito esclusivamente al disturbo proliferativo delle plasmacellule
• Soggetti con da una a tre linee di terapia per la loro malattia con una linea di terapia definita come uno o più cicli di un programma di trattamento pianificato; utilizzando questa definizione, il trattamento con terapia di induzione, seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe, e infine dalla terapia di mantenimento, costituirebbe una linea, a condizione che il mieloma multiplo non soddisfi i criteri per la progressione in qualsiasi momento durante questo periodo

• I soggetti devono aver completato la terapia farmacologica più recente diretta al mieloma multiplo nei seguenti tempi:

  • Terapia antitumorale (chemioterapia, terapia con anticorpi, terapia a bersaglio molecolare, terapia con retinoidi, terapia ormonale o agente sperimentale) almeno 21 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1) KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Corticosteroidi almeno 3 settimane prima di iniziare KRT-232 (AMG 232) + KRd, ad eccezione di una dose equivalente a desametasone di =< 4 mg/giorno
  • Trapianto autologo di cellule staminali almeno 12 settimane prima di iniziare KRT-232 (AMG 232) + KRd
  • Trapianto di cellule staminali allogeniche almeno 24 settimane prima dell'inizio di KRT-232 (AMG 232) + KRd, e questi soggetti NON devono inoltre avere una malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva acuta o cronica da moderata a grave
• I soggetti devono avere >= 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di KRT-232 (AMG 232) in combinazione con KRd, i soggetti < 18 anni di età sono esclusi da questo studio
• I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mcL senza fattori di crescita entro 2 settimane dall'inizio del trattamento
• Piastrine >= 50.000 cellule/mm^3 se plasmacitosi midollare < 50% O conta piastrinica >= 30.000 cellule/mm^3 se plasmacitosi midollare >= 50%
• Emoglobina >= 8 g/dL entro 2 settimane dall'inizio del trattamento
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (< 2,0 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert documentata o < 3,0 x ULN per soggetti per i quali il livello di bilirubina indiretta suggerisce una fonte extraepatica di elevazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN
• Fosfatasi alcalina < 2,0 x ULN (se sono presenti malattie epatiche o ossee, < 3,0 x ULN)
• Clearance della creatinina (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR]) >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), O rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5
• I soggetti che hanno ricevuto radioterapia mirata a > 10% dello spazio del midollo osseo devono averlo completato almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con KRT-232 (AMG 232) + KRd
• I soggetti devono essere in grado e disposti a fornire biopsie/aspirati di midollo osseo e tampone buccale come richiesto dal protocollo
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a genotipizzazione del mieloma per la mutazione, l'inserimento o la delezione di TP53 allo screening
• I soggetti devono avere un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi
• Gli effetti di KRT-232 (AMG 232) sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo e poiché la lenalidomide è nota per essere teratogena, le donne in età fertile devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione adeguata o astenersi continuamente dal momento del consenso informato per la durata del partecipazione allo studio per 5 settimane (donne) dopo aver ricevuto l'ultima dose di KRT-232 (AMG 232), lenalidomide o carfilzomib; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di KRT-232 (AMG 232); questo include una forma altamente efficace di contraccezione (ad es. dispositivo intrauterino [IUD], ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli o impianti vaginali] o vasectomia del partner) e un ulteriore metodo contraccettivo efficace (ad es. lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma o cappuccio cervicale)
• I soggetti devono essere in grado di ingerire farmaci
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Soggetti con mieloma recidivante e/o refrattario a KRd se usato in associazione definita come progressione della malattia durante la terapia o entro 60 giorni dal completamento della terapia
• I soggetti devono mostrare evidenza di stato p53 wild-type (WT) su campioni di tessuto somatico come valutato mediante sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA); si noti che poiché i pazienti con mieloma recidivato hanno una malattia in rapida proliferazione, il paziente può essere arruolato e iniziare il trattamento prima di ottenere i risultati di questo test; i pazienti a cui viene scoperta una mutazione TP53 verranno rimossi dallo studio dopo il primo ciclo e potranno continuare con carfilzomib, lenalidomide e desametasone (KRd); tutti i pazienti arruolati saranno seguiti per la tossicità
• Soggetti che non si sono ripresi dalle tossicità derivanti da una precedente terapia antitumorale, definiti come non risolti secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 grado 0 o 1, o ai livelli dettati nei criteri di ammissibilità ad eccezione dell'alopecia ( tossicità di grado 2 o 3 da precedente terapia antitumorale che sono considerate irreversibili [definite come presenti e stabili da > 6 mesi], come la neuropatia periferica indotta da chemioterapia di grado 2, possono essere consentite se non sono altrimenti descritte nei criteri di esclusione E c'è un accordo da consentire sia da parte dello sperimentatore che dello sponsor)
• Soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio; vertebroplastica e/o cifoplastica, che deve essere stata eseguita almeno 1 settimana prima di iniziare KRT-232 (AMG 232) + KRd
• I soggetti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale del mieloma dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Soggetti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a KRT-232 (AMG 232) o carfilzomib, lenalidomide o desametasone
• L'elenco dei farmaci dei soggetti come medicinali a base di erbe (ad es. erba di San Giovanni), vitamine e integratori sarà rivisto prima di iniziare la prima dose di KRT-232 (AMG 232) e ad ogni visita clinica; eventuali potenziali interazioni farmacologiche saranno portate e discusse con il ricercatore principale; l'uso di qualsiasi substrato noto del CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta (come alfentanil, astemizolo, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, sirolimus o terfanide) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di KRT-232 (AMG 232) non è permesso; altri farmaci (come fentanil e ossicodone) possono essere consentiti secondo la valutazione/valutazione dello sperimentatore
• Il trattamento con farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QTc entro 7 giorni dal giorno 1 dello studio non è consentito se non approvato dallo sponsor; l'uso di ondansetron è consentito per il trattamento della nausea e del vomito
• Uso corrente di warfarin, inibitori del fattore Xa e inibitori diretti della trombina; Nota: sono consentiti l'eparina a basso peso molecolare e il warfarin profilattico a basso dosaggio; PT/PTT devono soddisfare i criteri di inclusione; i soggetti che assumono warfarin devono seguire attentamente il loro INR
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Sono esclusi i soggetti con infarto del miocardio entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III e superiore della New York Heart Association [NYHA]), angina instabile o aritmia cardiaca che richiedono farmaci
• Soggetti con malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Soggetti con anamnesi di diatesi emorragica
• Sono esclusi i soggetti con infezione attiva che richiedono antibiotici EV entro 2 settimane dall'arruolamento nello studio (giorno 1).
• Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HepBsAg) (indicativo di epatite B cronica), anticorpo totale core dell'epatite positivo con HBsAG negativo (suggestivo di epatite B occulta) o RNA del virus dell'epatite C rilevabile mediante un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) (indicativo dell'epatite C attiva - lo screening viene generalmente eseguito mediante l'anticorpo dell'epatite C [HepCAb], seguito dall'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR se HepCAb è positivo); i soggetti con virus dell'epatite B soppresso durante la terapia e virus dell'epatite C precedentemente trattato/eradicato sono eleggibili per lo studio

• I soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i soggetti positivi all'HIV devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Conta CD4 superiore a 250 cellule/mcL e carica virale HIV non rilevabile al test standard basato su PCR
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché KRT-232 (AMG 232) è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con KRT-232 (AMG 232), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con KRT-232 (AMG 232); questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Donne che allattano/allattano o che pianificano di allattare durante lo studio fino a 1 settimana dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Soggetti con precedente trattamento con un inibitore MDM2